CN107823714B - 用于制备组织工程骨软骨支架的成形系统及生物3d打印成形方法 - Google Patents

用于制备组织工程骨软骨支架的成形系统及生物3d打印成形方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于组织工程骨软骨支架制备的成形系统及生物3D打印成形方法，成形系统包括：喷头装置、三维运动机构、成形台、压力源以及控制系统及数据处理系统，利用气动挤出成形工艺原理,由控制系统及数据处理系统控制三维运动机构的运动以及喷头装置的供料,采用并列式双针头同时挤出两种材料。本发明提供的组织工程骨软骨支架制备的成形系统及方法，易控制且操作简单，能够实现特殊复合梯度支架的制备。

Description

用于制备组织工程骨软骨支架的成形系统及生物3D打印成形 方法
技术领域
本发明涉及一种骨软骨支架的成型装置及其制备方法，特别是涉及一种骨软骨一体化复合支架的成型装置及其制备方法，应用于生物制造技术领域。
背景技术
骨关节炎是一种在全世界中老年人群中常见的退行性疾病，对人的健康生活有很大影响。据估计，在65岁以上人群中，有40％在较大的关节处呈现出骨关节炎症状，生活质量受到了严重影响。同时，平均寿命的不断上升也增加了患病人口的百分比。在临床上，目前的治疗方法主要还无法使骨软骨组织完全成功再生。所有可用的治疗手段，诸如修复手术、移植、自体移植和自体软骨细胞移植等，除了具有易形成纤维软骨和缺乏供体供应的局限性外，在治疗效果实现之前容易造成进一步的组织损伤。然而，使用这些方法修复组织是否能恢复长期性的功能仍具有不确定性。骨软骨损伤会影响关节软骨和软骨下骨，这些缺损又和关节的机械稳定性有着密切的联系，因此具有产生骨关节炎的退行性病变的风险。另外，由运动导致的骨软骨损伤同样急需一种更有效的治疗方式。
近年来，随着生物材料、制造技术和生命医学等相关学科的迅速发展，组织工程(Tissue engineering)作为一个跨学科领域，在为骨关节炎和退行性关节疾病提供新的治疗方法上显示出巨大的潜力。其原理主要是将经过体外培养、增殖的种子细胞接种在可降解的支架材料上进行体外培养或植入体内缺损部位，最终形成具有正常结构和组织功能的、新的骨软骨，来完成对受损关节组织的修复和再造。利用组织工程技术构建的具有生物活性的骨软骨移植物，不仅可以大量制备以弥补骨软骨移植供体不足的缺陷，而且可以大大减轻重复手术和术后并发症给患者带来的巨大痛苦，是骨软骨修复及重建的理想方法。其中，组织工程对所用的支架提出严格的要求，包括拥有良好的机械性能且具有特殊多孔结构，适合的生物降解性能、生物相容性等，同时，还要求支架能够很好的模拟两个不同的组织，如骨和软骨。为了构建含有不同的细胞类型和机械性能梯度的组织，一个理想的骨软骨支架应当包含两个或更多区域，包括不同组成成分和微观结构，中间区域需要有平滑的过渡，在避免支架脱落的同时促进应力传递。如何构建满足组织工程要求的骨软骨一体化复合支架，已成为国内外学术界在组织工程方面的研究热点之一。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种用于制备组织工程骨软骨支架的成形系统及生物3D打印成形方法，能够制备组织工程梯度骨软骨支架，采用3D打印成形工艺，实现高质量的生物制造，具有装置简单可靠、制作成本低、自动化程度高等优点，能制备具有结构梯度与材料梯度的再生骨软骨支架。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种用于制备组织工程骨软骨支架的成形系统，主要由三维运动机构、喷头装置、压力源、控制及数据处理系统和成形台组成；
喷头装置主要包括料筒和并列式双针头；采用气动挤出成形工艺装置，压力源通过气管与料筒连通，料筒再通过软管与并列式双针头连通，构成浆料的挤出输送管路；
控制及数据处理系统分别通过数据线连接三维运动机构和压力源，三维运动机构牵引成形台进行空间三维运动，协调控制成形台运动与供料启停，三维运动机构的XY轴所在的平面与成形台的承接材料工作面平行，使成形台在XY平面内运动，用于接收成形支架；
按照喷头装置的出料口轴向与三维运动机构的Z轴方向平行的形式，将喷头装置进行安装，使喷头装置能随Z轴进行运动，喷头装置能同时提供两种材料的输出，在成形台上能实现两种材料同时挤出成形。
作为本发明优选的技术方案，喷头装置包括旋转控制电机、料筒安装台、料筒和并列式双针头，两个料筒分别和并列式双针头的不同针头对应连通，料筒固定安装在料筒安装台上，旋转控制电机能控制整个喷头装置在平行于成形台的承接材料工作面的平面上进行旋转。
优选上述料筒可装卸地固定安装于料筒安装台上。
上述的控制及数据处理系统优选包括一个计算机系统联接一个控制系统，优选控制系统用于分别控制喷头装置、三维运动机构的电机以及压力源。
一种利用本发明成形系统进行生物3D打印成形方法，包括如下步骤：
a.配制成形材料水凝胶A、成形材料水凝胶B及牺牲水凝胶，将三种材料分别装入不同的料筒中；
b.采用生物3D打印成形装置，然后将装有成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶的两个料筒分别安装到料筒安装台上，将两个料筒的一端分别通过气管与连接压力源，将两个料筒的另一端分别通过软管与并列式双针头连通，构成浆料的挤出输送管路；
c.再通过控制及数据处理系统分别控制三维运动机构和压力源，设置打印角度θ＝0°为并列式双针头的投影在成形台的承接材料工作面上的初始位置，并控制旋转控制电机调整打印角度θ＝90°，使并列式双针头旋转90°，使成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头挤出并按照设定的收集堆积形式，在成形台上按照加工路径打印成支架材料层，完成骨层支架的打印；优选通过控制牺牲水凝胶的打印路径，控制成形材料水凝胶纤维间距与复合组织工程骨软骨支架的形态；
d.然后停止骨层支架的打印过程，再控制旋转控制电机，调整打印角度θ＝0°，并将装载牺牲水凝胶的料筒更换为装载成形材料水凝胶B的料筒，使在步骤c中使用的牺牲水凝胶替换为成形材料水凝胶B，使成形材料水凝胶A和成形材料水凝胶B分别通过并列式双针头挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成过渡层；
e.然后控制旋转控制电机，调整打印角度θ＝90°，并将装载成形材料水凝胶A的料筒更换为装载牺牲水凝胶的料筒，使在步骤d中使用的成形材料水凝胶A替换为牺牲水凝胶，使成形材料水凝胶B和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成软骨层，得到依次堆叠形成具有支架材料层-过渡层-软骨层复合结构的组织工程骨软骨支架；优选通过控制牺牲水凝胶的打印路径，控制成形材料水凝胶纤维间距与复合组织工程骨软骨支架的形态；
f.最后，使用交联剂交联在步骤e中制备的整个组织工程骨软骨支架，并去除组织工程骨软骨支架中的牺牲水凝胶，制备出具有材料梯度的复合组织工程骨软骨支架。
作为本发明优选的技术方案，在步骤a中，配制质量百分比为12～15％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入海藻酸钠溶液混合均匀，配制成形材料水凝胶B，得到明胶-海藻酸钠混合溶液，作为软骨层材料；或者向明胶水溶液中加入mTG酶预交联，配制成形材料水凝胶B，得到明胶预交联溶液，作为软骨层材料；或者向明胶水溶液中加入海藻酸钠溶液和软骨细胞进行混合均匀，配制成形材料水凝胶B，得到分散软骨细胞的明胶-海藻酸钠混合溶液，作为软骨层材料。
作为本发明优选的技术方案，在步骤a中，配制质量百分比为不高于20％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入壳聚糖溶液混合均匀，配制成形材料水凝胶A，得到明胶-壳聚糖混合溶液，作为骨层材料；或者向明胶水溶液中加入壳聚糖溶液，并加入羟基磷灰石，配制成形材料水凝胶A，得到明胶-壳聚糖-羟基磷灰石混合溶液，作为骨层材料；或者向明胶水溶液中加入壳聚糖溶液，并加入羟基磷灰石和成骨细胞，配制成形材料水凝胶A，得到分散成骨细胞的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石混合溶液，作为骨层材料。
作为本发明优选的技术方案，在步骤a中，配制质量百分比浓度不高于30％的F127水溶液作为牺牲材料；或者配制质量百分比浓度不高于5％海藻酸钠水溶液作为牺牲材料。
本发明原理如下：
本发明采用并列式双针头可同时成形两种材料，同时，通过改变针头与打印方向所成角度，可以改变两根纤维挤出时的相对位置，在不同的层可以成形不同结构的支架。在软骨层与骨层，控制打印角度可使得挤出两根纤维并列，一根为主体支架材料，另一根为辅助牺牲材料，可以控制支架的打印成形效果；在过渡层使用，控制打印角度可使得挤出两种主体材料纤维上下成形，并且上下位置交替，起到良好过渡效果，从而提高支架的各项性能。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1.本发明采用并列式双喷头用于支架成形，在双材料打印时切换简单快捷，且可以同时挤出打印两种材料，具有单一针头所不具备的特点；
2.本发明采用了旋转电机控制双针头挤出成形时与打印方向的角度，可以控制两种材料的纤维成形方式，简单有效；
3.本发明采用支架制备方法所得到的支架具有三层结构，其中骨层与软骨层打印过程中，采用牺牲材料控制纤维间距与支架形态；过渡层则挤出两种主体材料纤维上下成形，并且上下位置交替，起到良好过渡效果；整个支架模拟人体骨软骨三层结果，具有良好的过渡层，结构稳定，在人体骨软骨一体化修复领域具有很大潜力；
4.本发明系统利用并列式双针头喷头装置、三维运动机构以及控制系统综合实现了双材料同时打印、不同打印形式复合的支架成形；该系统能实现组织工程梯度骨软骨支架制备，具有结构简单可靠，能够构建性能出色、结构复杂的骨软骨组织工程支架。
附图说明
图1是本发明实施例一用于制备组织工程骨软骨支架的成形系统的结构示意图。
图2是本发明实施例一使用的并列式双针头结构示意图。
图3是本发明实施例一的打印角度与并列式双针头的针头连线所成角度示意图。
图4是本发明实施例一组织工程骨软骨支架生物3D打印成形过程示意图。
具体实施方式
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
实施例一：
在本实施例中，参见图1～3，一种用于制备组织工程骨软骨支架的成形系统，主要由三维运动机构1、喷头装置2、压力源3、控制及数据处理系统4和成形台5组成；喷头装置2主要包括料筒8和并列式双针头9；采用气动挤出成形工艺装置，压力源3通过气管与料筒8连通，料筒8再通过软管与并列式双针头9连通，构成浆料的挤出输送管路；控制及数据处理系统4分别通过数据线连接三维运动机构1和压力源3，三维运动机构1牵引成形台5进行空间三维运动，协调控制成形台5运动与供料启停，三维运动机构1的XY轴所在的平面与成形台5的承接材料工作面平行，使成形台5在XY平面内运动，用于接收成形支架；按照喷头装置2的出料口轴向与三维运动机构1的Z轴方向平行的形式，将喷头装置2进行安装，使喷头装置2能随Z轴进行运动，喷头装置2能同时提供两种材料的输出，在成形台5上能实现两种材料同时挤出成形。
在本实施例中，参见图1～3，喷头装置2包括旋转控制电机6、料筒安装台7、料筒8和并列式双针头9，两个料筒8分别和并列式双针头9的不同针头对应连通，料筒8固定安装在料筒安装台7上，旋转控制电机6能控制整个喷头装置2在平行于成形台5的承接材料工作面的平面上进行旋转。
在本实施例中，参见图1，料筒8能可装卸地固定安装于料筒安装台7上。控制及数据处理系统4包括一个计算机系统联接一个控制系统，控制系统用于分别控制喷头装置2、三维运动机构1的电机以及压力源3。
在本实施例中，参见图1～4，一种利用本实施例用于制备组织工程骨软骨支架的成形系统，进行生物3D打印成形方法，包括如下步骤：
a.配制质量百分比为12％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入质量百分比为4％的海藻酸钠溶液，按照明胶水溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:1的比例进行混合均匀，配制成形材料水凝胶B，得到明胶-海藻酸钠混合溶液10ml，作为软骨层材料；配制质量百分比为20％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入质量百分比为5％的壳聚糖溶液，按照明胶水溶液和壳聚糖溶液的体积比为1：2的比例进行混合均匀，配制成形材料水凝胶A，得到明胶-壳聚糖混合溶液10ml，作为骨层材料；配置质量百分比为30％F127水溶液10ml作为牺牲材料；然后将三种材料分别装入不同的料筒8中；
b.然后将装有成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶的两个料筒8分别安装到料筒安装台7上，将两个料筒8的一端分别通过气管与连接压力源3，将两个料筒8的另一端分别通过软管与并列式双针头9连通，构成浆料的挤出输送管路；
c.再通过控制及数据处理系统4分别控制三维运动机构1和压力源3，设置打印角度θ＝0°为并列式双针头9的投影在成形台5的承接材料工作面上的初始位置，并控制旋转控制电机6调整打印角度θ＝90°，使并列式双针头9旋转90°，使成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，在成形台5上按照加工路径打印成支架材料层，完成骨层支架的打印；
d.完成骨层支架的打印后，再控制旋转控制电机2，调整打印角度θ＝0°，并将装载牺牲水凝胶的料筒8更换为装载成形材料水凝胶B的料筒8，使在步骤c中使用的牺牲水凝胶替换为成形材料水凝胶B，使成形材料水凝胶A和成形材料水凝胶B分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成过渡层；
e.然后控制旋转控制电机2，调整打印角度θ＝90°，并将装载成形材料水凝胶A的料筒8更换为装载牺牲水凝胶的料筒8，使在步骤d中使用的成形材料水凝胶A替换为牺牲水凝胶，使成形材料水凝胶B和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成软骨层，得到依次堆叠形成具有支架材料层-过渡层-软骨层复合结构的组织工程骨软骨支架；
f.最后，使用交联剂交联在步骤e中制备的整个组织工程骨软骨支架，并去除组织工程骨软骨支架中的牺牲水凝胶F127，制备出具有材料梯度的复合组织工程骨软骨支架。
本实施例采用支架制备方法所得到的支架具有三层结构，其中骨层与软骨层打印过程中，采用牺牲材料控制纤维间距与支架形态；过渡层则挤出两种主体材料纤维上下成形，并且上下位置交替，起到良好过渡效果；整个支架模拟人体骨软骨三层结果，具有良好的过渡层，结构稳定，在人体骨软骨一体化修复领域具有很大潜力。本实施例组织工程骨软骨支架制备的成形系统及方法易控制，且操作简单，能够实现特殊复合梯度支架的制备。
实施例二：
本实施例与实施例一基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种生物3D打印成形方法，包括如下步骤：
a.配制质量百分比为12％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入质量百分比为4％的海藻酸钠溶液，按照明胶水溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:1的比例进行混合均匀，配制成形材料水凝胶B，得到明胶-海藻酸钠混合溶液10ml，作为软骨层材料；配制质量百分比为20％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入质量百分比为5％的壳聚糖溶液，按照明胶水溶液和壳聚糖溶液的体积比为1：2的比例进行混合均匀，并加入羟基磷灰石以增强所制备支架的机械强度，配制成形材料水凝胶A，得到明胶-壳聚糖-羟基磷灰石混合溶液10ml，作为骨层材料；配置质量百分比为30％F127水溶液10ml作为牺牲材料；然后将三种材料分别装入不同的料筒8中；
b.然后将装有成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶的两个料筒8分别安装到料筒安装台7上，将两个料筒8的一端分别通过气管与连接压力源3，将两个料筒8的另一端分别通过软管与并列式双针头9连通，构成浆料的挤出输送管路；
c.再通过控制及数据处理系统4分别控制三维运动机构1和压力源3，设置打印角度θ＝0°为并列式双针头9的投影在成形台5的承接材料工作面上的初始位置，并控制旋转控制电机6调整打印角度θ＝90°，使并列式双针头9旋转90°，使成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，在成形台5上按照加工路径打印成支架材料层，完成骨层支架的打印；
d.完成骨层支架的打印后，再控制旋转控制电机2，调整打印角度θ＝0°，并将装载牺牲水凝胶的料筒8更换为装载成形材料水凝胶B的料筒8，使在步骤c中使用的牺牲水凝胶替换为成形材料水凝胶B，使成形材料水凝胶A和成形材料水凝胶B分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成过渡层；
e.然后控制旋转控制电机2，调整打印角度θ＝90°，并将装载成形材料水凝胶A的料筒8更换为装载牺牲水凝胶的料筒8，使在步骤d中使用的成形材料水凝胶A替换为牺牲水凝胶，使成形材料水凝胶B和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成软骨层，得到依次堆叠形成具有支架材料层-过渡层-软骨层复合结构的组织工程骨软骨支架；
f.最后，使用交联剂交联在步骤e中制备的整个组织工程骨软骨支架，并去除组织工程骨软骨支架中的牺牲水凝胶F127，制备出具有材料梯度的复合组织工程骨软骨支架。
本实施例采用支架制备方法所得到的支架具有三层结构，其中骨层与软骨层打印过程中，采用牺牲材料控制纤维间距与支架形态；过渡层则挤出两种主体材料纤维上下成形，并且上下位置交替，起到良好过渡效果；整个支架模拟人体骨软骨三层结果，具有良好的过渡层，结构稳定，在人体骨软骨一体化修复领域具有很大潜力。本实施例组织工程骨软骨支架制备的成形系统及方法易控制，且操作简单，能够实现特殊复合梯度支架的制备。
实施例三：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种生物3D打印成形方法，包括如下步骤：
a.配制质量百分比为15％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入mTG酶预交联，明胶与mTG酶的混合质量比为30:1，按照明配制成形材料水凝胶B，得到明胶预交联溶液10ml，作为软骨层材料；
配制质量百分比为20％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入质量百分比为5％的壳聚糖溶液，按照明胶水溶液和壳聚糖溶液的体积比为1：2的比例进行混合均匀，并加入羟基磷灰石以增强所制备支架的机械强度，配制成形材料水凝胶A，得到明胶-壳聚糖-羟基磷灰石混合溶液10ml，作为骨层材料；配置质量百分比为5％海藻酸钠水溶液10ml作为牺牲材料；然后将三种材料分别装入不同的料筒8中；
b.然后将装有成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶的两个料筒8分别安装到料筒安装台7上，将两个料筒8的一端分别通过气管与连接压力源3，将两个料筒8的另一端分别通过软管与并列式双针头9连通，构成浆料的挤出输送管路；
c.再通过控制及数据处理系统4分别控制三维运动机构1和压力源3，设置打印角度θ＝0°为并列式双针头9的投影在成形台5的承接材料工作面上的初始位置，并控制旋转控制电机6调整打印角度θ＝90°，使并列式双针头9旋转90°，使成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，在成形台5上按照加工路径打印成支架材料层，完成骨层支架的打印；
d.完成骨层支架的打印后，再控制旋转控制电机2，调整打印角度θ＝0°，并将装载牺牲水凝胶的料筒8更换为装载成形材料水凝胶B的料筒8，使在步骤c中使用的牺牲水凝胶替换为成形材料水凝胶B，使成形材料水凝胶A和成形材料水凝胶B分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成过渡层；
e.然后控制旋转控制电机2，调整打印角度θ＝90°，并将装载成形材料水凝胶A的料筒8更换为装载牺牲水凝胶的料筒8，使在步骤d中使用的成形材料水凝胶A替换为牺牲水凝胶，使成形材料水凝胶B和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成软骨层，得到依次堆叠形成具有支架材料层-过渡层-软骨层复合结构的组织工程骨软骨支架；
f.最后，使用交联剂交联在步骤e中制备的整个组织工程骨软骨支架，并采用柠檬酸钠溶液，去除组织工程骨软骨支架中的牺牲水凝胶海藻酸钠，制备出具有材料梯度的复合组织工程骨软骨支架。
本实施例采用支架制备方法所得到的支架具有三层结构，其中骨层与软骨层打印过程中，采用牺牲材料控制纤维间距与支架形态；过渡层则挤出两种主体材料纤维上下成形，并且上下位置交替，起到良好过渡效果；整个支架模拟人体骨软骨三层结果，具有良好的过渡层，结构稳定，在人体骨软骨一体化修复领域具有很大潜力。本实施例组织工程骨软骨支架制备的成形系统及方法易控制，且操作简单，能够实现特殊复合梯度支架的制备。
实施例四：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种生物3D打印成形方法，包括如下步骤：
a.配制质量百分比为12％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入质量百分比为4％的海藻酸钠溶液，按照明胶水溶液和海藻酸钠溶液的体积比为1:1的比例进行混合均匀，并加入软骨细胞，配制成形材料水凝胶B，得到分散软骨细胞的明胶-海藻酸钠混合溶液10ml，作为软骨层材料；
配制质量百分比为20％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入质量百分比为5％的壳聚糖溶液，按照明胶水溶液和壳聚糖溶液的体积比为1：2的比例进行混合均匀，并加入羟基磷灰石以增强所制备支架的机械强度，并加入成骨细胞，配制成形材料水凝胶A，得到分散成骨细胞的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石混合溶液10ml，作为骨层材料；配置质量百分比为30％F127水溶液10ml作为牺牲材料；然后将三种材料分别装入不同的料筒8中；
b.然后将装有成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶的两个料筒8分别安装到料筒安装台7上，将两个料筒8的一端分别通过气管与连接压力源3，将两个料筒8的另一端分别通过软管与并列式双针头9连通，构成浆料的挤出输送管路；
c.再通过控制及数据处理系统4分别控制三维运动机构1和压力源3，设置打印角度θ＝0°为并列式双针头9的投影在成形台5的承接材料工作面上的初始位置，并控制旋转控制电机6调整打印角度θ＝90°，使并列式双针头9旋转90°，使成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，在成形台5上按照加工路径打印成支架材料层，完成骨层支架的打印；
d.完成骨层支架的打印后，再控制旋转控制电机2，调整打印角度θ＝0°，并将装载牺牲水凝胶的料筒8更换为装载成形材料水凝胶B的料筒8，使在步骤c中使用的牺牲水凝胶替换为成形材料水凝胶B，使成形材料水凝胶A和成形材料水凝胶B分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成过渡层；
e.然后控制旋转控制电机2，调整打印角度θ＝90°，并将装载成形材料水凝胶A的料筒8更换为装载牺牲水凝胶的料筒8，使在步骤d中使用的成形材料水凝胶A替换为牺牲水凝胶，使成形材料水凝胶B和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头9挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成软骨层，得到依次堆叠形成具有支架材料层-过渡层-软骨层复合结构的组织工程骨软骨支架；
f.最后，使用交联剂交联在步骤e中制备的整个组织工程骨软骨支架，并去除组织工程骨软骨支架中的牺牲水凝胶F127，制备出具有材料梯度的复合组织工程骨软骨支架。
本实施例采用支架制备方法所得到的支架具有三层结构，其中骨层与软骨层打印过程中，采用牺牲材料控制纤维间距与支架形态；过渡层则挤出两种主体材料纤维上下成形，并且上下位置交替，起到良好过渡效果；整个支架模拟人体骨软骨三层结果，具有良好的过渡层，结构稳定，在人体骨软骨一体化修复领域具有很大潜力。本实施例组织工程骨软骨支架制备的成形系统及方法易控制，且操作简单，能够实现特殊复合梯度支架的制备。
上面结合附图对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明用于制备组织工程骨软骨支架的成形系统及生物3D打印成形方法的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种生物3D打印成形方法，采用用于制备组织工程骨软骨支架的成形系统，其特征在于：所述成形系统包括三维运动机构(1)、喷头装置(2)、压力源(3)、控制及数据处理系统(4)和成形台(5)；
所述喷头装置(2)包括料筒(8)和并列式双针头(9)；采用气动挤出成形工艺装置，所述压力源(3)通过气管与料筒(8)连通，所述料筒(8)再通过软管与并列式双针头(9)连通，构成浆料的挤出输送管路；
所述控制及数据处理系统(4)分别通过数据线连接三维运动机构(1)和压力源(3)，所述三维运动机构(1)牵引成形台(5)进行空间三维运动，协调控制成形台(5)运动与供料启停，所述三维运动机构(1)的XY轴所在的平面与成形台(5)的承接材料工作面平行，使成形台(5)在XY平面内运动，用于接收成形支架；
按照所述喷头装置(2)的出料口轴向与所述三维运动机构(1)的Z轴方向平行的形式，将喷头装置(2)进行安装，使喷头装置(2)能随Z轴进行运动，所述喷头装置(2)能同时提供两种材料的输出，在成形台(5)上能实现两种材料同时挤出成形；
所述喷头装置(2)包括旋转控制电机(6)、料筒安装台(7)、料筒(8)和所述并列式双针头(9)，两个料筒(8)分别和所述并列式双针头(9)的不同针头对应连通，所述料筒(8)固定安装在料筒安装台(7)上，旋转控制电机(6)能控制整个喷头装置(2)在平行于成形台(5)的承接材料工作面的平面上进行旋转；
利用该成形系统进行生物3D打印成形，包括如下步骤：
a.配制成形材料水凝胶A、成形材料水凝胶B及牺牲水凝胶，将三种材料分别装入不同的料筒(8)中；
b.然后将装有成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶的两个料筒(8)分别安装到料筒安装台(7)上，将两个料筒(8)的一端分别通过气管与连接压力源(3)，将两个料筒(8)的另一端分别通过软管与并列式双针头(9)连通，构成浆料的挤出输送管路；
c.再通过控制及数据处理系统(4)分别控制三维运动机构(1)和压力源(3)，设置打印角度θ＝0°为并列式双针头(9)的投影在成形台(5)的承接材料工作面上的初始位置，并控制旋转控制电机(6)调整打印角度θ＝90°，使并列式双针头(9)旋转90°，使成形材料水凝胶A和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头(9)挤出并按照设定的收集堆积形式，在成形台(5)上按照加工路径打印成支架材料层，完成骨层支架的打印；
d.然后停止骨层支架的打印过程，再控制旋转控制电机(2)，调整打印角度θ＝0°，并将装载牺牲水凝胶的料筒(8)更换为装载成形材料水凝胶B的料筒(8)，使在所述步骤c中使用的牺牲水凝胶替换为成形材料水凝胶B，使成形材料水凝胶A和成形材料水凝胶B分别通过并列式双针头(9)挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成过渡层；
e.然后控制旋转控制电机(2)，调整打印角度θ＝90°，并将装载成形材料水凝胶A的料筒(8)更换为装载牺牲水凝胶的料筒(8)，使在所述步骤d中使用的成形材料水凝胶A替换为牺牲水凝胶，使成形材料水凝胶B和牺牲水凝胶分别通过并列式双针头(9)挤出，并按照设定的收集堆积形式，按加工路径打印完成软骨层，得到依次堆叠形成具有支架材料层-过渡层-软骨层复合结构的组织工程骨软骨支架；
f.最后，使用交联剂交联在所述步骤e中制备的整个组织工程骨软骨支架，并去除组织工程骨软骨支架中的牺牲水凝胶，制备出具有材料梯度的复合组织工程骨软骨支架。
2.根据权利要求1所述生物3D打印成形方法，其特征在于：所述料筒(8)能可装卸地固定安装于料筒安装台(7)上。
3.根据权利要求1～2中任意一项所述生物3D打印成形方法，其特征在于：所述控制及数据处理系统(4)包括一个计算机系统联接一个控制系统，控制系统用于分别控制喷头装置(2)、三维运动机构(1)的电机以及压力源(3)。
4.根据权利要求1所述生物3D打印成形方法，其特征在于：在所述步骤c和步骤e中，通过控制牺牲水凝胶的打印路径，控制成形材料水凝胶纤维间距与复合组织工程骨软骨支架的形态。
5.根据权利要求1所述生物3D打印成形方法，其特征在于：在所述步骤a中，配制质量百分比为12～15％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入海藻酸钠溶液混合均匀，配制成形材料水凝胶B，得到明胶-海藻酸钠混合溶液，作为软骨层材料；或者向明胶水溶液中加入mTG酶预交联，配制成形材料水凝胶B，得到明胶预交联溶液，作为软骨层材料；或者向明胶水溶液中加入海藻酸钠溶液和软骨细胞进行混合均匀，配制成形材料水凝胶B，得到分散软骨细胞的明胶-海藻酸钠混合溶液，作为软骨层材料。
6.根据权利要求1所述生物3D打印成形方法，其特征在于：在所述步骤a中，配制质量百分比为不高于20％的明胶水溶液，向明胶水溶液中加入壳聚糖溶液混合均匀，配制成形材料水凝胶A，得到明胶-壳聚糖混合溶液，作为骨层材料；或者向明胶水溶液中加入壳聚糖溶液，并加入羟基磷灰石，配制成形材料水凝胶A，得到明胶-壳聚糖-羟基磷灰石混合溶液，作为骨层材料；或者向明胶水溶液中加入壳聚糖溶液，并加入羟基磷灰石和成骨细胞，配制成形材料水凝胶A，得到分散成骨细胞的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石混合溶液，作为骨层材料。
7.根据权利要求1所述生物3D打印成形方法，其特征在于：在所述步骤a中，配制质量百分比浓度不高于30％的F127水溶液作为牺牲材料；或者配制质量百分比浓度不高于5％海藻酸钠水溶液作为牺牲材料。
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