CN103656760A - 个性化多孔甲状软骨支架制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种个性化多孔甲状软骨支架的制备方法，使用高精度的医用CT对活体进行数据采集，使用分割算法将甲状软骨区域分割出来，将数据以文本格式导出；在逆向工程软件中，对所获数据进行体外孤点剔除、减少噪音杂点、表面光顺和逆向三维造型；使用工业CAD软件UG-NX进行快速模具设计，并通过快速成型制备快速模具；使用凝胶起泡法制备以羟基磷灰石颗粒为填充基质的泡沫浆料，将浆料注入快速模具中，并引发原位固化反应后完成软骨支架毛坯制备；将支架毛坯脱模后干燥并高温烧结即得个性化多孔甲状软骨支架。该支架植入病患体内后，能够有效吸附周围软骨母细胞及生长因子，为软骨母细胞的生长提供新陈代谢的通道功能，并生长成为个性化的自身骨。
Description
技术领域
本发明属于医用植入物的个体化与数字化设计制造领域，尤其是一种针对喉部甲状软骨缺损修复使用的个性化多孔甲状软骨支架的制备方法。
背景技术
喉部外伤和肿瘤外科手术常带来喉腔气管的大范围的缺损，喉气管软骨的支撑作用丧失，术后常不能拔管。重建和修复喉部软骨缺损，恢复其支撑功能，最大限度地保留呼吸、吞咽、发音功能具有重要的临床意义。
生物陶瓷材料羟基磷灰石（HA）制备的骨支架因其无机成分与天然骨成分相似，且生物相容性高，已经在临床上被广泛应用为骨替代物。与密实羟基磷灰石支架比较，多孔羟基磷灰石支架能提供更大的表面积来供细胞吸附及更多的空间实现细胞新陈代谢，其孔隙内部微观结构控制骨再生的度，影响骨再生的路径，并决定支架的力学性能。
现有技术中主要有如下几种工艺制备人工组织支架：
1、专利授权公告号为CN1561928A所述的方法，其根据CT图像生成控制快速成型机的计算机指令，采用羟基磷灰石浆料，在凝胶叠层快速成型机上进行人工骨的制造。使用这种技术制备多孔骨支架不仅仅受到专用设备的限制，同时受到现有快速成型精度的限制，无法直接制备适合骨组织支架所需要的200微米左右孔隙结构，且制备出来的支架内部孔隙与孔隙之间的间距过大，直接导致支架内部孔隙的均匀性不佳，当支架被植入体内时，不能快速有效的形成活化骨。
2、专利授权公告号为CN101856514A采用珊瑚羟基磷灰石粉末与左旋聚乳酸混合材料，在选择性烧结快速成型机上直接制作人工骨支架。使用这种选择性激光烧结工艺制备的支架，在个性化外形及内部孔隙结构上都能有效的控制，但在烧结过程中支架样件内部层与层之间易产生应力集中，若结构控制不合理，极易造成支架内部出现裂纹，直接影响支架强度。
3、专利授权公告号为CN1618412A，其首先采用快速成型机制作骨头模型，然后翻制石膏阴模，在石膏阴模中浇注生物活性人工骨浆料，固化脱模后得到颅骨修复体。使用这种方式制备的支架，首选是未能充分的利用快速成型设备在个性化制造上的优势，通过翻制石膏模具本身对个性化外形的精度就造成了影响，同时方法中也未提到支架内部孔隙结构的制备过程。
4、专利授权公告号为CN1561931A，其首先采用快速成型机制造壁上带孔的模具，再用涂挂有胶原蛋白的可吸收缝合线在孔间编织成立体交叉网状的结构，然后在内部浇注人工骨浆，固化脱模后得到内部联通的人工骨。这种工艺制备方法流程复杂，所使用的内部挂浆形式虽然能够制备出内部联通的孔隙结构，但受挂浆工艺的影响，填充骨浆料在支架上的保留量较少，导致支架的力学性能大打折扣。
5、专利授权公告号为CN102614034A，其采用分层式模具制备个性化支架的外形，在模具完成后直接使用凝胶注模法制备密实无空隙的承重骨支架。这种方式制备的骨支架，因内部无联通孔隙结构，且其外形模具制备过程工艺繁琐，导致其支架内部结构不适合体内移植，同时其个性化外形受模具加工制造的影响也难以与病患的差异性缺损完全贴合。
综上所述，现有技术中组织工程的支架制备大多未考虑患者对个性化外形的需求，抑或在制备个性化外形时需要依靠专用的快速成型设备的问题，除此之外，现有技术中制备组织工程支架未能在保证个性化外形的需求下，在支架内部也提供联通孔隙的问题，因此，在这种类型的支架制备过程中亟需提出新的制备方法解决目前存在的问题。
发明内容
基于上述的情况，本发明提供一种工艺流程简单、无需专用快速成型机的前提下制备个性化多孔甲状软骨支架的制备方法，以解决目前的现有制备方法生产的甲状软骨支架无法满足病患对支架外形个性化需求，及对支架内部联通孔隙的要求等问题。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案为：个性化多孔甲状软骨支架制备方法，制备步骤如下：
步骤一：使用高精度的医用CT对活体进行数据采集，并使用分割算法将甲状软骨区域分割出来，并将数据以文本格式导出；
步骤二：在逆向工程软件Geomagic Studio中，对上述步骤一所获得的轮廓点数据进行体外孤点剔除、减少噪音杂点、表面光顺和逆向三维造型；
步骤三：使用工业CAD软件UG-NX对已完成的个性化甲状软骨数字模型进行快速模具设计，并通过快速成型制备个性化甲状软骨快速模具；
步骤四：使用凝胶起泡法制备以羟基磷灰石颗粒为填充基质的泡沫浆料，将浆料注入步骤三所述的个性化甲状软骨快速模具中，并引发原位固化反应后完成软骨支架毛坯制备；
步骤五：将步骤四中制备的支架毛坯脱模后干燥并高温烧结，完成个性化多孔甲状软骨支架的制备。
步骤一具体方法为：
（i）使用256层医学CT设备连续扫描活体，扫描电压为120～125KV，扫描层厚为0.625～0.750mm，分辨率1024*1024，视野窗口边长为140～280mm，获取DICOM格式二维断层灰度图片若干张，将这些图片数据导入MIMICS软件中并沿着螺旋扫描轴方向依次叠放，以矩形CT图片水平轴和垂线轴为X、Y轴，以垂直XY平面为Z轴建立空间直角坐标系；
（ii）使用阀值分割算法，阀值设定为78～86Hu，并配合分割算法在单张CT图片上将单层甲状软骨轮廓像素点分割出来，以此方法将所有的甲状软骨区域轮廓像素点提出来，再将所有的三维轮廓阵列中所有轮廓点的坐标值以（x.y.z）数据文本格式导出。
步骤二具体方法为：
（i）将步骤一中导出的文本数据导入逆向工程软件Geomagic Studio中，并对所获得的轮廓点数据进行体外孤点剔除、减少噪音杂点和表面光顺，其中体外孤点命令的敏感系数设为67.0，减少噪音命令的参数类型选择自由曲面形状，平滑参数水平设为2，迭代次数为10，偏差限制在0.1mm，完成整体数据点的表面光顺处理；
（ii）利用上述步骤（i）中光顺后的点数据进行三维造型，在Geomagic Studio软件中选择精确曲面命令加载曲面重构命令菜单之后，使用曲率探测命令，曲率级别设为0.3，并勾选简化轮廓线复选框，在完成曲率探测命令之后在曲率突变区域辅助生成轮廓线；编辑自动生成的轮廓线使之能够将表面区域分割成近似矩形的四边域，并升级约束边界轮廓线作为分模线以完成轮廓线编辑；
（iii）轮廓线编辑完成后，点击构造曲面片命令，勾选自动估计曲面片数和检查路径相交复选框，待曲面片构造完成后检查路径相交提示栏，若出现路径相交情况需编辑清理相交路径，编辑曲面片路径以保证单个曲面片边界都成近似矩形的四边以保证NURBS曲面拟合算法的精确运行；在曲面片构造完成后便确定了模型曲面的大体拓扑结构，接着在软件中设置构造格栅命令，设置格栅命令分辨率为20，编辑和松弛格栅的分布使得曲面更加贴近三角形面片外形；完成格栅构造之后，点击拟合曲面命令完成曲面构造；
（iv）曲面拟合完成后，在拟合曲面命令下方选择拟合参数相近的曲面片，将零碎的曲面片合并成一个整体NURBS曲面。
步骤三具体方法为：
（i）将上述步骤二中重构好的软骨NURBS曲面模型以IGES格式导入CAD软件UG-NX中，并沿着软骨模型的分模曲线分模，同时完成快速模具的浇注系统以及导柱设计；
（ii）将设计好的快速模具数字模型以三角形面片格式STL将模型导入快速成型配套软件CatalystEX系统中完成快速成型轨迹的设计工作，并使用熔融沉积法工作原理的快速成型机将快速模具制备出来，模具材料为工程塑料ABS，最后通过打磨光顺模具型腔表面即可获得个性化的甲状软骨成型快速模具以备用；
步骤四具体方法为：
（i）按质量比，去离子水：单体：交联剂=20：15：1预制溶液，将羟基磷灰石粉末逐步加入至含有5%起泡剂预制溶液中；然后使用球磨机均匀处理6～18小时，并通过去离子水的稀释，获得羟基磷灰石体积分数为20%的初始浆料，其中，单体为丙烯酰胺，交联剂为亚甲基双丙烯酰胺，起泡剂为Triton X-114；
（ii）将配比好的浆料通过机械搅拌而形成气泡，搅拌参数为在800W功率下搅拌3～5分钟后直到气泡数量不再持续增长，同时底部液态浆料层全部消失为止；
（iii）起泡阶段完成后，在泡沫浆料中添加反应剂和催化剂，随后将制备好的浆料注入上述步骤三所得的快速模具中，待原位固化反应完全后完成支架坯体制备，反应剂为过硫酸铵以及催化剂为四甲基乙二胺，添加的浓度为5×10-5～25×10-5mol/g。
步骤五具体方法为：
原位固化反应后，待坯体中冷却至常温打开模具，随后坯体在常温下干燥20小时后，放入烘箱中并以1℃/min的速度升至100℃烘烤至少10小时，接着使用高温炉以1℃/min升温速率至300℃，并保温90分钟，随后以3℃/min升至900℃保温小时，再以10℃/min升温至烧结温度1200℃，最后在1200℃保温两小时后炉冷，获得个性化多孔甲状软骨支架。
本发明提出的个性化多孔羟基磷灰石骨支架的制备方法，结合CT图像重构与快速成型技术制作个性化骨支架的快速模具，并充分利用凝胶起泡法制备个性化多孔甲状软骨支架。所制备的支架，既保证了病患对支架个性化缺损修复的手术需要，同时，支架内部联通的孔隙能够在支架植入病患体内后，有效的吸附周围软骨母细胞及生长因子等，并为软骨母细胞的生长提供新陈代谢的通道功能，使得植入的个性化多孔支架能够生长为活性骨，并随着时间的推移植入人工骨能够生长成为自身骨。
附图说明
图1为本发明方法的工艺流程图。
图2为本发明方法分割后单层甲状软骨轮廓线。
图3为本发明方法数据光顺处理后效果图。
图4为本发明方法制备的支架样品孔隙率测量结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及其附图详细说明本发明中所述的个性化多孔甲状软骨支架制备方法的技术方案，但本发明的技术方案并不局限于下述的实施例。
如图1所示，本发明的具体工艺流程依照箭头方向一一进行。
如图2所示，使用本发明分割参数获得的单层甲状软骨轮廓线。
如图3所示，使用本发明方法数据光顺处理后效果图。
如图4所示，使用GB/T1966-1996标准的多孔陶瓷显气孔率、容重实验方法，抽取个性化多孔HA支架10个进行孔隙率的测量。测量数据如图4所示，孔隙率由公式计算而得，均分布在70%～75%，说明其孔隙内部通孔状态良好。通过扫描电镜图片观察，孔隙直径分布在150～250um。因此，使用本发明制备的个性化多孔甲状软骨支架能够为体内骨细胞的长入提供良好的通道环境，适合进行体内的植入修复。
实施例一
个性化多孔甲状软骨支架制备方法，制备步骤如下：
步骤一：使用高精度的医用CT对活体进行数据采集，并使用分割算法将甲状软骨区域分割出来，并将数据以文本格式导出；具体方法为：
（i）使用Philips/iCT256设备连续扫描活体，扫描电压为120KV，扫描层厚为0.625mm，分辨率1024*1024，视野窗口边长为140mm，获取DICOM格式二维断层灰度图片若干张，将这些图片数据导入MIMICS软件中并沿着螺旋扫描轴方向依次叠放，以矩形CT图片水平轴和垂线轴为X、Y轴，以垂直XY平面为Z轴建立空间直角坐标系；
（ii）使用阀值分割算法，阀值设定为81Hu，并配合区域生长法等分割算法在单张CT图片上将单层甲状软骨轮廓像素点分割出来，以此方法将所有的甲状软骨区域轮廓像素点提出来，再将所有的三维轮廓阵列中所有轮廓点的坐标值以（x.y.z）数据文本格式导出。
步骤二：在逆向工程软件Geomagic Studio中，对上述步骤一所获得的轮廓点数据进行体外孤点剔除、减少噪音杂点、表面光顺和逆向三维造型；具体方法为：
（i）将上述步骤一中导出的文本数据导入逆向工程软件Geomagic Studio中，并对所获得的轮廓点数据进行体外孤点剔除、减少噪音杂点和表面光顺，其中体外孤点命令的敏感系数设为67.0，减少噪音命令的参数类型选择自由曲面形状，平滑参数水平设为2，迭代次数为10，偏差限制在0.1mm，完成整体数据点的表面光顺处理；
（ii）利用上述步骤二中光顺后的点数据进行三维造型，在Geomagic Studio软件中选择精确曲面命令加载曲面重构命令菜单之后，使用曲率探测命令，曲率级别设为0.3，并勾选简化轮廓线复选框，在完成曲率探测命令之后在曲率突变区域辅助生成轮廓线；编辑自动生成的轮廓线使之能够将表面区域分割成近似矩形的四边域，并升级约束边界轮廓线作为分模线以完成轮廓线编辑；
（iii）轮廓线编辑完成后，点击构造曲面片命令，勾选自动估计曲面片数和检查路径相交复选框，待曲面片构造完成后检查路径相交提示栏，若出现路径相交情况需编辑清理相交路径，编辑曲面片路径以保证单个曲面片边界都成近似矩形的四边以保证NURBS曲面拟合算法的精确运行；在曲面片构造完成后便确定了模型曲面的大体拓扑结构，接着在软件中设置构造格栅命令，设置格栅命令分辨率为20，编辑和松弛格栅的分布使得曲面更加贴近三角形面片外形；完成格栅构造之后，点击拟合曲面命令完成曲面构造，
（iv）曲面拟合完成后，在拟合曲面命令下方选择拟合参数相近的曲面片，将零碎的曲面片合并成一个整体NURBS曲面。
步骤三：使用工业CAD软件UG-NX对已完成的个性化甲状软骨数字模型进行快速模具设计，并通过快速成型制备个性化甲状软骨快速模具；具体方法为：
（i）将上述步骤二中将重构好的软骨NURBS曲面模型以IGES格式导入CAD软件UG-NX中，并沿着软骨模型的分模曲线分模，同时完成快速模具的浇注系统以及导柱等设计；
（ii）将上述步骤三中设计好的快速模具数字模型以三角形面片格式STL将模型导入快速成型配套软件CatalystEX系统中完成快速成型轨迹的设计工作，并使用熔融沉积法工作原理的Uprint快速成型机将快速模具制备出来，模具材料为工程塑料ABS，最后通过打磨光顺模具型腔表面即可获得个性化的甲状软骨成型快速模具以备用；
步骤四：使用凝胶起泡法制备以羟基磷灰石颗粒为填充基质的泡沫浆料备用，将浆料注入步骤三所述的个性化甲状软骨快速模具中，并引发原位固化反应后完成软骨支架毛坯制备；具体方法为：
（i）按质量比，去离子水：单体：交联剂=20：15：1预制溶液，将羟基磷灰石粉末逐步加入至含有5%起泡剂预制溶液中；然后使用球磨机均匀处理18小时，并通过去离子水的稀释，获得羟基磷灰石体积分数为20%的初始浆料，其中，单体为丙烯酰胺，交联剂为亚甲基双丙烯酰胺，起泡剂为Triton X-114；
（ii）将配比好的浆料通过机械搅拌而形成气泡，搅拌参数为在800W功率下搅拌3分钟后直到气泡数量不再持续增长，同时底部液态浆料层全部消失为止；
（iii）起泡阶段完成后，在泡沫浆料中添加反应剂和催化剂，随后将制备好的浆料注入上述步骤三所述的快速模具中，待原位固化反应完全后完成支架坯体制备，反应剂为过硫酸铵以及催化剂为四甲基乙二胺，添加的浓度分别为5×10-5和10×10-5mol/g。
步骤五：将步骤四中制备的支架毛坯脱模后干燥并高温烧结，完成个性化多孔甲状软骨支架的制备，具体方法为：
原位固化反应后，待坯体中冷却至常温打开模具，随后坯体在常温下干燥20小时后，放入烘箱中并以1℃/min的速度升至100℃烘烤至少10小时，接着使用高温炉以1℃/min升温速率至300℃,并保温90分钟，随后以3℃/min升至900℃保温小时，再以10℃/min升温至烧结温度1200℃，最后在1200℃保温两小时后炉冷，获得个性化多孔甲状软骨支架。
实施例二
个性化多孔甲状软骨支架制备方法，制备步骤如下：
步骤一：使用高精度的医用CT对活体进行数据采集，并使用分割算法将甲状软骨区域分割出来，并将数据以文本格式导出；具体方法为：
（i）使用Philips/iCT256设备连续扫描活体，扫描电压为125KV，扫描层厚为0.675mm，分辨率1024*1024，视野窗口边长为170mm，获取DICOM格式二维断层灰度图片若干张，将这些图片数据导入MIMICS软件中并沿着螺旋扫描轴方向依次叠放，以矩形CT图片水平轴和垂线轴为X、Y轴，以垂直XY平面为Z轴建立空间直角坐标系；
（ii）使用阀值分割算法，阀值设定为78Hu，并配合区域生长法等分割算法在单张CT图片上将单层甲状软骨轮廓像素点分割出来，以此方法将所有的甲状软骨区域轮廓像素点提出来，再将所有的三维轮廓阵列中所有轮廓点的坐标值以（x.y.z）数据文本格式导出。
步骤二：在逆向工程软件Geomagic Studio中，对上述步骤一所获得的轮廓点数据进行体外孤点剔除、减少噪音杂点、表面光顺和逆向三维造型；具体方法为：
（i）将上述步骤一中导出的文本数据导入逆向工程软件Geomagic Studio中，并对所获得的轮廓点数据进行体外孤点剔除、减少噪音杂点和表面光顺，其中体外孤点命令的敏感系数设为67.0，减少噪音命令的参数类型选择自由曲面形状，平滑参数水平设为2，迭代次数为10，偏差限制在0.1mm，完成整体数据点的表面光顺处理；
（ii）利用上述步骤二中光顺后的点数据进行三维造型，在Geomagic Studio软件中选择精确曲面命令加载曲面重构命令菜单之后，使用曲率探测命令，曲率级别设为0.3，并勾选简化轮廓线复选框，在完成曲率探测命令之后在曲率突变区域辅助生成轮廓线；编辑自动生成的轮廓线使之能够将表面区域分割成近似矩形的四边域，并升级约束边界轮廓线作为分模线以完成轮廓线编辑；
（iii）轮廓线编辑完成后，点击构造曲面片命令，勾选自动估计曲面片数和检查路径相交复选框，待曲面片构造完成后检查路径相交提示栏，若出现路径相交情况需编辑清理相交路径，编辑曲面片路径以保证单个曲面片边界都成近似矩形的四边以保证NURBS曲面拟合算法的精确运行；在曲面片构造完成后便确定了模型曲面的大体拓扑结构，接着在软件中设置构造格栅命令，设置格栅命令分辨率为20，编辑和松弛格栅的分布使得曲面更加贴近三角形面片外形；完成格栅构造之后，点击拟合曲面命令完成曲面构造，
（iv）曲面拟合完成后，在拟合曲面命令下方选择拟合参数相近的曲面片，将零碎的曲面片合并成一个整体NURBS曲面。
步骤三：使用工业CAD软件UG-NX对已完成的个性化甲状软骨数字模型进行快速模具设计，并通过快速成型制备个性化甲状软骨快速模具；具体方法为：
（i）将上述步骤二中将重构好的软骨NURBS曲面模型以IGES格式导入CAD软件UG-NX中，并沿着软骨模型的分模曲线分模，同时完成快速模具的浇注系统以及导柱等设计；
（ii）将上述步骤三中设计好的快速模具数字模型以三角形面片格式STL将模型导入快速成型配套软件CatalystEX系统中完成快速成型轨迹的设计工作，并使用熔融沉积法工作原理的Uprint快速成型机将快速模具制备出来，模具材料为工程塑料ABS，最后通过打磨光顺模具型腔表面即可获得个性化的甲状软骨成型快速模具以备用；
步骤四：使用凝胶起泡法制备以羟基磷灰石颗粒为填充基质的泡沫浆料备用，将浆料注入步骤三所述的个性化甲状软骨快速模具中，并引发原位固化反应后完成软骨支架毛坯制备；具体方法为：
（i）按质量比，去离子水：单体：交联剂=20：15：1预制溶液，将羟基磷灰石粉末逐步加入至含有5%起泡剂预制溶液中；然后使用球磨机均匀处理12小时，并通过去离子水的稀释，获得羟基磷灰石体积分数为20%的初始浆料，其中，单体为丙烯酰胺，交联剂为亚甲基双丙烯酰胺，起泡剂为Triton X-114；
（ii）将配比好的浆料通过机械搅拌而形成气泡，搅拌参数为在800W功率下搅拌3分钟后直到气泡数量不再持续增长，同时底部液态浆料层全部消失为止；
（iii）起泡阶段完成后，在泡沫浆料中添加反应剂和催化剂，随后将制备好的浆料注入上述步骤三所述的快速模具中，待原位固化反应完全后完成支架坯体制备，反应剂为过硫酸铵以及催化剂为四甲基乙二胺，添加的浓度分别为8×10-5和15×10-5mol/g。
步骤五：将步骤四中制备的支架毛坯脱模后干燥并高温烧结，完成个性化多孔甲状软骨支架的制备，具体方法为：原位固化反应后，待坯体中冷却至常温打开模具，随后坯体在常温下干燥20小时后，放入烘箱中并以1℃/min的速度升至100℃烘烤至少10小时，接着使用高温炉以1℃/min升温速率至300℃,并保温90分钟，随后以3℃/min升至900℃保温小时，再以10℃/min升温至烧结温度1200℃，最后在1200℃保温两小时后炉冷，获得个性化多孔甲状软骨支架。
为进一步说明本发明制备的个性化多孔甲状软骨支架的使用性能，在配合骨生长因子rhBMP-2的作用下选取兔子作为体内植入的实验对象。选取36只新西兰大白兔（雌雄各半，雌兔月龄6-10个月，雄兔月龄8-10个月，体重2.5-3kg），均分为3组，每组12只，以正中矢状面为界，切除一侧甲状软骨，A组为缺损区植入的实施例一方法制备的个性化rhBMP-2/HA多孔支架；B组为缺损区植入个性化rhBMP-2/HA密实支架，个性化rhBMP-2/HA密实支架的制备方法除了不经过起泡过程外，其余制备方法同实施例一所述的制备方法；C组植入非个性化rhBMP-2/HA支架，支架为三维数据来源为A组，并按照大致尺寸选配甲状软骨支架。分别于术后1、3、7周在各组中随机抽取4只兔做大体观察后，执行安乐死并取出手术区域组织制成组织切片观察。术后7周，对剩余实验对象进行气道的电子喉镜检查后，再对实验部位进行大体标本观察及组织学检查。
从组织学切片及电子喉镜检查结果来看，使用个性化多孔HA支架复合骨形态发生蛋白BMP-2修复的A组，7周后支架边沿及内部贯通区域均有软骨细胞出现，并在支架内部区域形成软骨骨质，且电子喉镜气道检查显示，兔子喉腔通畅，声带闭合较完整，实验结果满意；而使用个性化密实HA支架复合骨形态发生蛋白BMP-2修复的B组，7周后仅限支架与组织的边沿区域出现成软骨细胞，较A组而言，虽在同等量剂的BMP-2条件下，已出现软骨细胞的初始形态，但细胞分化程度较缓慢未能在组织切片中找到成熟软骨细胞及软骨骨质；最后，使用非个性化多孔HA支架复合骨形态发生蛋白BMP-2修复的C组，软骨细胞初始形态的成软骨细胞出现，未能观察到成熟软骨细胞及软骨骨质，其电子喉镜显示的气道状态较A组和B组使用个性化支架修复的效果，气道通畅度较满意，只是声带闭合效果不满意。因此使用本文所述的个性化多孔HA支架复合骨形态发生蛋白BMP-2修复软骨区域是一个行之有效的方法。
Claims (6)
1.个性化多孔甲状软骨支架制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：使用高精度的医用CT对活体进行数据采集，并使用分割算法将甲状软骨区域分割出来，并将数据以文本格式导出；
步骤二：在逆向工程软件Geomagic Studio中，对上述步骤一所获得的轮廓点数据进行体外孤点剔除、减少噪音杂点、表面光顺和逆向三维造型；
步骤三：使用工业CAD软件UG-NX对已完成的个性化甲状软骨数字模型进行快速模具设计，并通过快速成型制备个性化甲状软骨快速模具；
步骤四：使用凝胶起泡法制备以羟基磷灰石颗粒为填充基质的泡沫浆料，将浆料注入步骤三所述的个性化甲状软骨快速模具中，并引发原位固化反应后完成软骨支架毛坯制备；
步骤五：将步骤四中制备的支架毛坯脱模后干燥并高温烧结，完成个性化多孔甲状软骨支架的制备。
2.根据权利要求1所述的个性化多孔甲状软骨支架制备方法，其特征在于，步骤一具体方法为：
（i）使用256层医学CT设备连续扫描活体，扫描电压为120～125KV，扫描层厚为0.625～0.750mm，分辨率1024*1024，视野窗口边长为140～280mm，获取DICOM格式二维断层灰度图片若干张，将这些图片数据导入MIMICS软件中并沿着螺旋扫描轴方向依次叠放，以矩形CT图片水平轴和垂线轴为X、Y轴，以垂直XY平面为Z轴建立空间直角坐标系；
（ii）使用阀值分割算法，阀值设定为78～86Hu，并配合分割算法在单张CT图片上将单层甲状软骨轮廓像素点分割出来，以此方法将所有的甲状软骨区域轮廓像素点提出来，再将所有的三维轮廓阵列中所有轮廓点的坐标值以（x.y.z）数据文本格式导出。
3.根据权利要求1所述的个性化多孔甲状软骨支架制备方法，其特征在于，步骤二具体方法为：
（i）将步骤一中导出的文本数据导入逆向工程软件Geomagic Studio中，并对所获得的轮廓点数据进行体外孤点剔除、减少噪音杂点和表面光顺，其中体外孤点命令的敏感系数设为67.0，减少噪音命令的参数类型选择自由曲面形状，平滑参数水平设为2，迭代次数为10，偏差限制在0.1mm，完成整体数据点的表面光顺处理；
（ii）利用上述步骤（i）中光顺后的点数据进行三维造型，在Geomagic Studio软件中选择精确曲面命令加载曲面重构命令菜单之后，使用曲率探测命令，曲率级别设为0.3，并勾选简化轮廓线复选框，在完成曲率探测命令之后在曲率突变区域辅助生成轮廓线；编辑自动生成的轮廓线使之能够将表面区域分割成近似矩形的四边域，并升级约束边界轮廓线作为分模线以完成轮廓线编辑；
（iii）轮廓线编辑完成后，点击构造曲面片命令，勾选自动估计曲面片数和检查路径相交复选框，待曲面片构造完成后检查路径相交提示栏，若出现路径相交情况需编辑清理相交路径，编辑曲面片路径以保证单个曲面片边界都成近似矩形的四边以保证NURBS曲面拟合算法的精确运行；在曲面片构造完成后便确定了模型曲面的大体拓扑结构，接着在软件中设置构造格栅命令，设置格栅命令分辨率为20，编辑和松弛格栅的分布使得曲面更加贴近三角形面片外形；完成格栅构造之后，点击拟合曲面命令完成曲面构造；
（iv）曲面拟合完成后，在拟合曲面命令下方选择拟合参数相近的曲面片，将零碎的曲面片合并成一个整体NURBS曲面。
4.根据权利要求1所述的个性化多孔甲状软骨支架制备方法，其特征在于，步骤三具体方法为：
（i）将上述步骤二中重构好的软骨NURBS曲面模型以IGES格式导入CAD软件UG-NX中，并沿着软骨模型的分模曲线分模，同时完成快速模具的浇注系统以及导柱设计；
（ii）将设计好的快速模具数字模型以三角形面片格式STL将模型导入快速成型配套软件CatalystEX系统中完成快速成型轨迹的设计工作，并使用熔融沉积法工作原理的快速成型机将快速模具制备出来，模具材料为工程塑料ABS，最后通过打磨光顺模具型腔表面即可获得个性化的甲状软骨成型快速模具以备用。
5.根据权利要求1所述的个性化多孔甲状软骨支架制备方法，其特征在于，步骤四具体方法为：
（i）按质量比，去离子水：单体：交联剂=20：15：1预制溶液，将羟基磷灰石粉末逐步加入至含有5%起泡剂预制溶液中；然后使用球磨机均匀处理6～18小时，并通过去离子水的稀释，获得羟基磷灰石体积分数为20%的初始浆料，其中，单体为丙烯酰胺，交联剂为亚甲基双丙烯酰胺，起泡剂为Triton X-114；
（ii）将配比好的浆料通过机械搅拌而形成气泡，搅拌参数为在800W功率下搅拌3～5分钟后直到气泡数量不再持续增长，同时底部液态浆料层全部消失为止；
（iii）起泡阶段完成后，在泡沫浆料中添加反应剂和催化剂，随后将制备好的浆料注入上述步骤三所得的快速模具中，待原位固化反应完全后完成支架坯体制备，反应剂为过硫酸铵以及催化剂为四甲基乙二胺，添加的浓度为5×10-5～25×10-5mol/g。
6.根据权利要求1所述的个性化多孔甲状软骨支架制备方法，其特征在于，步骤五具体方法为：
原位固化反应后，待坯体中冷却至常温打开模具，随后坯体在常温下干燥20小时后，放入烘箱中并以1℃/min的速度升至100℃烘烤至少10小时，接着使用高温炉以1℃/min升温速率至300℃，并保温90分钟，随后以3℃/min升至900℃保温小时，再以10℃/min升温至烧结温度1200℃，最后在1200℃保温两小时后炉冷，获得个性化多孔甲状软骨支架。
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Granted publication date: 20150624 |
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