CN1078153A - 组胺衍生物用作免疫调节剂和用于免疫治疗的方法 - Google Patents

组胺衍生物用作免疫调节剂和用于免疫治疗的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了组胺衍生物作为免疫调节剂和用 于免疫治疗的方法。更具体地说，本发明提供了通过 哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性抗体 应答的方法，该方法包括对所说的哺乳动物施用有效 量的含有至少一种组胺衍生物的组合物，所说组胺衍 生物对至少一种组胺受体具有结合专一性。本发明 也涉及治疗个体对特定抗原过敏的方法，该方法是对 个体施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物的 组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结 合专一性，与此相关，可任意地对个体施用个体可能 对其敏感的抗原或其致免疫部分或其T细胞刺激部 分。

Description

本发明一般涉及调节哺乳动物免疫系统的方法，更具体地说，涉及用含有组胺衍生物的组合物调节所述免疫系统的方法。
随着对哺乳动物中免疫应答过程理解水平的提高，人们进一步认识到一些分子在免疫调节中扮演着重要角色。可惜的是，这些分子对其在细胞混合物中的单细胞型上的作用一般是非特异性的，人们急需有效的或细胞特异性的拮抗剂。
组胺是一种已表明在哺乳动物的免疫应答过程中具有重要作用的小分子。然而，它对具有组胺受体的许多细胞的广泛作用限制了它可能的免疫治疗应用。组织特异性或作用特异性的组胺衍生物会极大地有助于确定组胺在免疫调节中的作用，并产生有价值的免疫治疗。
组胺实际上能调节哺乳动物中免疫应答模型，特别是迟发性超敏反应和T与B细胞功能的模型。组胺是在对抗原应答不同时期内合成的，并能直接或间接影响对抗原的进一步应答。在炎症和免疫应答期间，组织中组胺的浓集会改变许多淋巴样细胞的功能是可能的、尽管这些作用可能是重要的，但是对细胞混合物中单细胞型的直接作用不能测定，除非拮抗剂是有效的或细胞特异性的。拮抗剂对所有具有组胺受体细胞的广泛作用，将限制组胺的任何免疫治疗应用。参见Khan等人，Clin  Immunol.Rev.（1985）4∶1;Melmon等人，Am.J.Med（1981）71∶100和Roclin等人，Cell  Immunol.（1978）37∶162。
组胺是一种自体有效物质，自体有效物质有儿茶酚胺、前列腺素和一些肽，例如缓激肽和可能的淋巴因子。自体有效物质不同于激素之点在于，它们是在其作用的局部位点产生的，并且它们能在各种组织中产生。自体有效物质在调节炎症中扮演重要角色。炎症期间，可能发生的某些情况包括：蛋白质变性、局部PH降低、释放出“新肽”和溶酶体酶等等。这些情况产生一种免疫系统不对新产物过度作用的环境。然而，尽管炎症能产生合适的免疫原，但是发炎过程常常不伴随或伴随在大量异常免疫应答之后。自体有效物质看来多少能调节这种应答。
在不同免疫阶段自体有效物质影响天然的抑制基因细胞、T细胞子集和B细胞。自体有效物质的受体并不是随机地分布（在数量和对拮抗剂的亲合力方面）在实施免疫功能的细胞上。前体B细胞未显示出具有组胺和儿茶酚胺受体，而产生抗体的B细胞却具有该受体。T抑制基因（Ts）细胞调节T辅助（Th）和T溶胞（Tc）细胞对组胺的CAMP应答。分裂素改变这些细胞对组胺的应答性。某些应答组胺的淋巴细胞上有H1和H2两个受体，而其他仅有H2受体。在某些淋巴细胞中，H2受体似乎减轻对H1拮抗作用的应答，在其他细胞中没有这种相互作用。在某些细胞中，生物应答是抑制的（例如：减少从B细胞中释放抗体：抑制淋巴因子释放或靶细胞被T效应细胞溶解和抑制从肥大细胞释放组胺）;在其它细胞中，应答加强免疫功能（例如，增强通过天然抑制基团的抑制和Ts细胞或T辅助（Th）细胞增殖）。自体有效物质看来提高了免疫应答中所选择的早期活动（例如加强抑制基因功能），而抑制免疫的晚期表型表现（如淋巴因子或抗体的释放）。
在新生的或被照射鼠的脾中自然产生的抑制基因细胞的出现可能在诱导免疫耐性上具有关键作用。参见Strober等人，Ann.Rev.Immunol.（1984）2∶219;Hertel-Wulff等人，J.Immunol.（1984）133∶2791;Okada等人，J.Expt.Med.（1982）156∶522和Okada等人，J.Immnuol.（1982）129∶1892。这些细胞从其表型上看与NK细胞相关但功能不同。天然抑制基因细胞在淋巴组织早期成熟期间短暂出现，但能在成熟后通过全淋巴照射诱导。该细胞具有独特的抑制异常反应免疫应答的抗原特异性溶胞臂（arm）的特性，但留下完整的抗原特异性抑制臂。这样，在天然抑制基因（NS）细胞的调节环境中的异常反应产生大量抗原特异性抑制基因细胞，它们依次保持体内耐性。这样，天然抑制基因细胞可以在防止在同种骨髓嵌合体中的宿主对移植物和移植物对宿主病的发展方面以及在新生的或全淋巴照射（TLI）鼠中的免疫耐性上扮演重要角色。
组胺激活人Ts细胞并提高鼠NS细胞的体外抑制能力，参见Khan等人，J.Immunol.（1985）134∶4100和Sansoni等人，J.Clin.Invest.（1985）75∶650。用组胺预处理两种人Ts细胞后，植物血细胞凝集素诱导的Th细胞增殖和美国商陆分裂素诱导的B细胞分化两者都被抑制。该效应通过H2受体间介。天然抑制基因功能的提高借助于H1受体。天然抑制基因细胞可以在长期组织培养物中增殖和克隆，并在混合的白细胞反应的体内和体外两种模型中引起非特异性抑制。
因此，在免疫调节和免疫治疗中，使用具有小的或非系统作用的组胺衍生物的方法将是优越的。
本发明提供了用组胺衍生物作为免疫调节剂和用于免疫治疗的方法。本发明的一个具体方案提供了通过哺乳动物免疫系统至少抑制一部分抗原特异性抗体应答的方法，包括对哺乳动物施用有效量的含至少一种组胺衍生物的组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，与此相关，可任意地施用预定的抗原或其致免疫部分。
本发明还提供了治疗个体对特定抗原过敏的方法，该方法是对个体施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性。在一个变化的具体方案中，将组胺衍生物与个体可能对其敏感的预定抗原或其致免疫部分一同施用。在另一个变化的具体方案中，将组胺衍生物与具有T细胞刺激活性的肽一同施用，所述肽源于个体可能对其敏感的预定抗原（例如蛋白质过敏原或自体抗原）。在又一个变化的具体方案中，将组胺衍生物与个体可能对其敏感的预定抗原或其致免疫部分以及源于相同预定抗原的具有T细胞刺激活性的肽同时施用。
图1是描绘ELISA试验结果的图示，表示在3组6只鼠中的抗FeldIIgG抗体应答，鼠在用FeldI抗原处理前一天（天-1）或FeldI抗原处理后2天（天+2）用盐水（PBS）（上）或50mg/kg化合物1（中）或100mg/kg化合物1（下）处理过。
图2是描绘ELISA试验结果的图示，表示在3组6只鼠中的IgE抗FeldI抗体应答，鼠在用FeldI抗原处理前一天（天-1）和FeldI抗原处理后2天（天+2）用盐水（PBS）（上）或50mg/kg化合物1（中）或100mg/kg化合物1（下）处理过。
图3是描绘ELISA试验结果的图示，表明在2组6只鼠中的IgG抗FeldI抗体应答，鼠在用FeldI抗原处理前一天（天-1）或FeldI抗原处理后2天（天+2）用盐水（PBS）（上）或50mg/kg化合物1（下）处理过。
图4是描绘ELISA试验结果的图示，表明在2组6只鼠中的IgE抗FeldI抗体应答，鼠在用FeldI抗原处理前一天（天-1）或FeldI抗原处理后2天（天+2）用盐水（PBS）（上）或50mg/kg化合物1（下）处理过。
图5是描绘ELISA试验结果的图示，表明在4组6只鼠中的IgG抗FeldI抗体应答，鼠在用FeldI抗原处理前一天（天-1）或FeldI抗原处理后2天（天+2）用盐水（PBS）（上左）或50mg/kg化合物1（上右）或5mg/kg化合物1（下左）或0.5mg/kg化合物1（下右）处理过。
图6是描绘ELISA试验结果的图示，表明在4组6只鼠中的IgE抗FeldI抗体应答，鼠在用FeldI抗原处理前一天（天-1）或FeldI抗原处理后2天（天+2）用盐水（PBS）（上左）或50mg/kg化合物1（上右）或5mg/kg化合物1（下左）或0.5mg/kg化合物1（下右）处理过。
图7是描绘ELISA试验结果的图示，表明在2组6只预先已接触抗原鼠中的IgG抗FeldI抗体应答，鼠在用FeldI抗原2°（第二次提高抗原）处理前一天（天-1）或2°FeldI抗原处理后2天（天+2）用盐水（PBS）（上）或50mg/kg化合物1（下）处理过。
图8是描绘ELISA试验结果的图示，表明在2组6只预先已接触抗原鼠中的IgE抗FeldI抗体应答，鼠在用FeldI抗原2°处理前一天（天-1）或2°FeldI抗原处理后2天（天+2）用盐水（PBS）（上）或50mg/kg化合物1（下）处理过。
图9是描绘ELISA试验结果的图示，表明在4组6只预先已接触抗原鼠中的IgG抗FeldI抗体应答，鼠在用FeldI抗原2°处理前一天（天-1）或2°FeldI抗原处理后2天（天+2）用盐水（PBS）（上左）或50mg/kg化合物1（上右）或75mg/kg化合物1（下左）或100mg/kg化合物1（下右）处理过。
图10是描绘ELISA试验结果的图示，表明在4组6只预先已接触抗原鼠中的IgE抗FeldI抗体应答，鼠在用FeldI抗原2°处理前一天（天-1）或2°FeldI抗原处理后2天（天+2）用盐水（PBS）（上左）或50mg/kg化合物1（上右）或75mg/kg化合物1（下左）或100mg/kg化合物1（下右）处理过。
图11是在附图9中讨论过的4组6只鼠中完成的总体IgG分析结果的图示，该分析用以测定接受100mg/kg、75mg/kg或50mg/kg剂量的化合物1的鼠与盐水对照组相比，IgG是否变化。
图12是描绘ELISA试验结果的图示，表明在3组6只鼠中的IgG抗FeldI抗体应答，鼠在用卵白蛋白抗原处理前一天（天-1）和卵白蛋白抗原处理后2天（天+2）用盐水（PBS）（上）或50mg/kg化合物1（中）或100mg/kg化合物1（下）处理过。
图13是描绘ELISA试验结果的图示，表明在全部6组6只鼠中的IgG抗FeldI抗体应答，鼠在第0天用FeldI抗原处理后用10mg/kg化合物1皮下注射（上图）或腹膜内注射（下图）处理过（天-4）-（天+4）天。
图14是描绘ELISA试验结果的图示，表明在与附图13相关的实验中的盐水对照组6只鼠（第7组）中的IgG抗FeldI抗体应答，对照组在第0天用10mg/kg  FeldI抗原处理过。
图15是描绘显示鼠IgG抗h-Mb抗体应答的ELISA试验的图示，鼠在天-1和第2天用35mg/kg化合物1或化合物3或盐水（PBS）对照、在第0天用在弗氏完全佐剂（CFA）中的100μg  h-Mb、在第21天用在弗氏不完全佐剂（IFA）中的100μgh-Mb皮下（SC）注射处理过。将鼠在第33天放血，并对血清进行h-Mb特异性IgG分析。该图表明了5只鼠的平均抗体结合。
图16是描绘显示鼠IgG抗h-Mb抗体应答的ELISA试验的图示，鼠在天-1和第2天用35mg/kg化合物1或化合物3或盐水（PBS）对照、在第0天用在弗氏完全佐剂（CFA）中的100μg h-Mb、在第21天用在弗氏不完全佐剂（IFA）中的100μg h-Mb皮下（SC）注射处理过。将鼠在第33天放血，对血清进行h-Mb特异性IgG2a分析。该图表明了5只鼠的平均抗体结合。
图17是描绘显示鼠IgG抗h-Mb抗体应答的ELISA试验的图示，鼠在天-1和第2天用35mg/kg化合物1或化合物3或盐水（PBS）对照、在第0天用在弗氏完全佐剂（CFA）中的100μg h-Mb、在第21天用在弗氏不完全佐剂（IFA）中的100μg h-Mb皮下（SC）注射处理过。将鼠在第33天放血，对血清进行h-Mb特异性IgG2b分析。该图表明了5只鼠的平均抗体结合。
图18是描绘显示化合物1和化合物3对h-Mb特异性T细胞增殖的作用的ELISA试验的图示，在天-2和天-1给3只鼠静脉内注射35mg/kg化合物1或化合物3或PBS（对照）。将鼠在第0天以皮下注射100μg  h-Mb/CFA引发。汇集淋巴结并在第7天收获，该图表明了淋巴结T细胞增殖。
图19是描绘显示单单化合物1、单单化合物3、或化合物1和化合物3一起对NOD鼠糖尿病发病率的影响的图示，10只鼠在生命的90和91天以皮下注射35mg/kg单单化合物1、单单化合物3、化合物1和化合物3一起、或盐水（PBS）处理过。糖尿病的发病率通过血清葡萄糖含量测定。
图20是描绘显示单单化合物1，单单化合物3、或化合物1与化合物3一起对NOD鼠糖尿病发病率的影响的图示。10只鼠在生命的76天在每个示出的数据点以皮下注射35mg/kg单单化合物1、单单化合物3、化合物1和化合物3一起、或盐水（PBS）处理过。糖尿病的发病率通过血清葡萄糖含量测定。
图21是描绘化合物1和化合物3对鼠IgM应答的作用的图示，鼠在第0天和第2天用35mg/kg化合物1、化合物3或PBS（对照）、在第0天用100μg  h-Mb/CFA皮下注射处理，将鼠在第7天放血，对血清进行h-Mb特异性IgM分析。该图表明了5只鼠的平均抗体结合。
本发明提供了通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性抗体应答的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的含有至少一种组胺衍生物的组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性。这里所使用的组胺衍生物包括在组胺侧链伯胺上通过用脂族基（例如烷基、芳烷基（芳基结合到脂族链上））的衍生作用改性的组胺，其中的脂族链可以是不同长度支链的或直链的，所说组胺衍生物可以含有氧羰基（例如酮基）、非氧羰基（例如羧酰氨基（carboxamide））或杂原子。这些改性的组胺衍生物可以通过连接到载体分子（如氨基酸、多肽、蛋白质或它们的衍生物）上进一步改性。
一般来说，组胺衍生物及其可药用的盐可通过组胺中伯胺的衍生作用形成，以产生带有0-1个含1-3个碳的不同长度的侧链（优选的是甲基、尤其在氨基的α位）、0-2个非氧羰基、0-4个杂原子而不是非氧羰基氧、0-1个芳基或取代芳基（优选的取代基是在组胺连接链对位的甲基或三氟甲基）和0-1个共价健合的氨基酸、多肽、蛋白质或它们的衍生物。
具体来讲，本发明方法中使用的组胺衍生物具有下列结构式：
其中：
His-NH是指带有NH的组胺残基，NH是侧链氨基（2-（4′-咪唑啉基）乙氨基）;
n表示链中亚甲基的数目，一般是0-10，更通常是2-6，优选的是2-5;
X是羰基、亚甲基或亚烷基，即-CHR-（其中R是1-3个碳原子的烷基链，优选甲基）。
Y是末端基团，为甲基或酰胺，即-CONHZ，其中Z是氢或者优选Z是有机基团，从而产生N-取代酰胺，其中的N-取代基是烷基，优选直链烷基（即（CH2）m-CH3，其中m一般是0-10，更通常是2-6，优选2-5）;Y可以是芳基或取代芳基（即phi-D），其中phi是亚苯基，特别是对-亚苯基，D是氢、甲基或杂原子取代的甲基（优选的是卤代甲基、更优选的是三氟甲基，并且D基团在链的对位）;或氨基酸、多肽、蛋白质或它们的衍生物。
A是生理学上可接受的抗衡离子，例如乙酸根、氯离子、硫酸根和磷酸根等，特别是氯离子。b是指附加质子和在盐中发现的抗衡离子的数目（例如，可中含的碱性胺的数目），b一般是0-2，优选的是1-2，不过，当Y是氨基酸、多肽、蛋白质或它们的衍生物时，b可以大于2，以部分或完全中和由Y产生的附加电荷。而且当Y是甲基时，X是羰基或者R是甲基。N不是4。
特别有益的组胺衍生物包括下式化合物：
其中：
His-NH是指带有NH的组胺残基，NH是侧链氨基;
X′是CO、CH2或CHCH3;
phi是亚苯基、特别是对亚苯基;
D是甲基或三氟甲基;
E是任何天然产生的（特别是基因编码的）氨基酸残基侧链，即E是H（在这种情况下氨基酸是甘氨酸）或键合到甘氨酸α碳上的一个氨基酸侧链（在这种情况下氨基酸是非甘氨酸的氨基酸）;
G是OH、NH2或NHCH3;
带有氮的Z′（Z′连接在氮上）是多（氨基酸）;
n′是2到5的整数、通常是3到5;
n″是2到3的整数;
p′是1到8的整数;
更具体地说，有益的单个组胺衍生物包括在下列结构式中：
His-NH-Q（HA）b
其中A和b是如上所定义的，Q是：
-CO-（CH2）3-CO-NH-phi-CH3
-CH2-（CH2）4-CH3
-CH2-（CH2）3-CO-NH-phi-CH3
-CO-（CH2）2-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）2-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）1-CO-NH-phi-CF3
-CHCH3-（CH2）2-CO-NH-phi-CF3
-CHCH3-（CH2）3-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）4-CO-NH-phi-CH3
-（CH2）5-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）3-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）4-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）4-CO-NH-（CH2）3-CH3
-CHCH3-（CH2）3-CO（BOC）0-1-N（H）1-0-Phe-Gly-NHCH3
其中BOC是叔丁氧羰基保护基。
组胺衍生物可通过本领域公知的各种方法合成，组胺化合物合成的一般讨论可见于US4，996，221，该专利引入本文作为参考。酰化衍生物可由组胺与合适的羧酸经与酸酐、碳二亚胺或芳基卤混合的方法制备。非支链烷基化衍生物可通过使用卤化物或拟卤化合物（例如，溴、氯、甲苯磺酰基等）的取代反应来合成，或者优选的是通过在氰基硼氢化钠或类似试剂存在下用酐使组胺还原胺化来合成。支链烷基化衍生物可通过用合适的甲基酮衍生物使组胺还原胺化或通过卤化物或拟卤化物取代（使用有利于取代而不利于消除的条件）来制备。尽管这些是可能的合成路线，但本领域公知的其它方法也将用于产生本发明的化合物。
组胺衍生物可通过常规的纯化技术（例如：结晶）、或通过色谱技术（如柱色谱、高效液相色谱、制备薄层色谱）等进行纯化。
应该理解本发明包括组胺衍生物，其中组胺通过一个连接基团连接到多（氨基酸）分子的氨基酸上，从而定义为轭合物。组胺衍生物可以连接到载体例如多肽、蛋白质、糖蛋白或其衍生物（均包括在多（氨基酸）名称里）上。
轭合物可以提供各种功能，改变组胺衍生物的生理特性、用作免疫原、提供细胞特异性结合等。依据轭合物的目的可通过加入另外的定能度、取代基等使组胺衍生物的性质改性至更低或更高的程度。特别是对于从免疫原产生抗体，一种基团可以被另一种基团取代，例如用羰基取代甲基或三氟甲基。就免疫原来说，也可以期望在组胺或介于组胺衍生物末端之间进行取代。
轭合物可通过各种不同的官能度键合形成酰胺、亚甲基胺、硫醚、二硫化物、磺酰胺、偶氮、脒等。特定官能度的选择将取决于轭合物的目的、合成的容易程度、连接官能度的稳定性、连接基对物理、化学等的影响。
对大部分来说，本发明的轭合物具有下式：
其中所有符号已在前面定义，只是氢、甲基或三氟甲基可以被W代替，W是对T的一个键或连接基团，其中T是一个氨基酸衍生物或多（氨基酸），d是每个T中组胺衍生物的数目，一般平均范围是1-50，更通常是1-20，最常见的是1-10;
W是一个键或至少一个非氢原子连接基团。它可以是亚甲基（例如通过高碘酸裂解的糖或其它酐的还原胺化）、非氧羰基、硫、亚烷基非氧羰基亚烷基、亚烷基硫、亚烷基非氧羰基、芳基偶氮等。特别的连接基团并不关键，除非这里指明：
T是氨基酸或含约2-2000、通常约2-1000个氨基酸残基的多（氨基酸），它还可以包括糖或类脂类，并且可以是抗体形成的载体（例如：牛血清清蛋白、钥孔
Figure 931025125_IMG1
血蓝素、β-球蛋白等）。至少约100个氨基酸或对于特异性结合位点的通常的多（氨基酸）可以是激素、淋巴因子或生长因子等。
连接基团可提供键，它在生理条件下能阻止或易于水解。
选择键合到组胺衍生物和载体上的官能度使得彼此互补，从而在两者之间形成合适的化学键。这样，如果载体含有胺功能基（例如赖氨酸或对氨基苯丙氨酸侧链），则组胺衍生物的官能度可以是羧酸、磺酸等。
每一载体上组胺衍生物的数目可以是1个或者是大于1的任何数目，每个载体分子的组胺衍生物的数目取决于载体上合适官能基的数目以及在偶合反应中的化学计量。
合成路线是本领域公知的。一种方法包括制备合适的组胺衍生物，其中延伸的胺侧链或组胺上其它位点具有一合适的官能基。然后将一种或多种官能基化的组胺衍生物依次偶合到载体的合适侧链上。另一种合成方法可以包括通过将含有另外可与组胺反应的官能基的衍生基团部分直接偶合到载体侧链上使载体初步改性。然后将所得载体衍生物直接偶合到组胺上。例如，通过还原胺化反应产生轭合物。
现已发现上述组胺衍生物在通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性抗体应答的方法上是有用的。具体地说，现已发现施用有效量的至少一种组胺衍生物（该组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合特异性）可以抑制IgG和/或IgE抗体产生。它表明IgM抗体的产生没有被抑制。该抑制作用取决于组胺衍生物的剂量，它可以持续几个月，该作用可通过重复施用组胺衍生物被延长，以及，该作用可以使已经建立的抗原应答逆转。施用本发明的至少一种组胺衍生物导致通过哺乳动物免疫系统抑制抗原特异性抗体应答，至少约30%抑制IgE抗体产生和/或至少约60%抑制IgG抗体产生，更优选最多约100%抑制IgG抗体产生。优选的是，IgE抗体的产生和IgG抗体的产生都被基本抑制（例如IgE的产生至少约30%被抑制并且IgG的产生至少约60%被抑制）。
按本领域公知的方法给哺动物施用含有至少一种组胺衍生物的组合物的方式可以有多种变化。优选的是将组合物与生理上适宜的或可药用载体同时给药。载体可以是本领域公知的任何生理上可接受的缓冲液，并且包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水（PBS）。合适的给药方法包括但不限于，口服给药、非肠道给药或通过注射给药等。优选的施用途径是皮下注射。含有至少一种组胺衍生物的组合物的药物有效浓度和剂量是广泛变化的，这取决于目的、宿主和所采用的特定衍生物。浓度可以在低于10-1M，较好是低于或等于10-3M范围内变化。这类组合物合适的单药物有效剂量范围是从约0.5mg/kg体重到约100mg/kg。优选的范围是从约1mg/kg到50mg/kg，优选约1-20mg/kg，更优选约1-10mg/kg。合适的药理学上的有效日总剂量范围从约1mg/kg到100mg/kg。
本发明也提供了通过对预定抗原敏感的哺乳动物（即该哺乳动物已对预定抗原产生抗体）的免疫系统抑制至少一部分对预定抗原（例如，蛋白质过敏原或自体抗原）的抗原特异性抗体应答的方法。按照这一具体方案，给对预定抗原或其致免疫部分（即能引起免疫应答的抗原的一部分）敏感的哺乳动物施用有效量的含至少一种组胺衍生物的组合物。施用至少一种组胺衍生物导致通过哺乳动物免疫系统至少部分抑制对所述预定抗原的抗体的进一步产生。
在上述具体方案的一种变化情况中，将预定抗原或其致免疫部分与本发明的组胺衍生物同时施用于对预定抗原或其致免疫部分敏感的哺乳动物，以专门抑制对预定抗原或其致免疫部分的特异性抗体应答（即至少部分抑制了对预定抗原或其致免疫部分有特异反应活性的抗体的进一步产生）。预定抗原或致免疫部分可与含有至少一种组胺衍生物的组合物同时或相继施用于哺乳动物。这里所使用的抗原包括但不限于蛋白质过敏原、自体抗原或至少一种能引起免疫应答的两种抗原中任一抗原的致免疫部分。
本发明的另一个具体方案提供了治疗对抗原（例如蛋白质过敏原或自体抗原）过敏的方法。按照该方法，将具有T细胞刺激活性和源于蛋白质过敏原或其他抗原的肽与本发明的组胺衍生物同时或相继施用于对蛋白质过敏原或自体抗原（肽源于这些抗原）过敏的个体。T细胞刺激活性在这里被定义为诱导T细胞增殖、淋巴因子分泌和/或T细胞无反应性/耐受性（tolerization）。这种T细胞刺激活性可以通过用一种源于蛋白质过敏原或其他抗原的肽对源于对蛋白质过敏原或其他抗原过敏的个体的T细胞进行培养，并测定在对肽的应答中T细胞增殖的存在。
在治疗对蛋白质过敏原或其他抗原过敏的方法中有用的肽具有T细胞刺激活性，特别是具有人T细胞刺激活性，因此它包括至少一种蛋白质过敏原或其他蛋白质抗原的T细胞表位。优选的肽含有至少两种T细胞表位（例如该肽含有至少约8个氨基酸残基，优选至少15个氨基酸残基）。源于蛋白质过敏原的肽尤其不结合免疫球蛋白E（IgE）或者结合IgE的程度明显低于蛋白质过敏原（肽源于它）结合IgE的程度。
T细胞表位被相信涉及起动和延长对蛋白质过敏原或其它蛋白质抗原（它们分别引起无反应性临床症状和其他疾病）的免疫应答。这些T细胞表位被认为通过结合到一种代表细胞的抗原表面的合适HLA分子上，在T辅助细胞水平触发早期活动并刺激相关的T细胞亚群。这些活动引起T细胞增殖、淋巴因子分泌、局部炎症反应，补充额外的免疫细胞至该部位以及活化引起抗体产生的B细胞链锁。这些抗体的一种同型，即IgE对无反应性症状的发展是至关重要的，并且在T辅助细胞水平上，在活动的链锁早期它的产生受到淋巴因子性质的影响。一种T细胞表位是能被T细胞受体识别的基本元素或最小单位，该表位包括对受体识别所必需的氨基酸，并且在蛋白质的氨基酸序列中可以是邻近的和/或非邻近的。模拟T细胞表位和改变对蛋白质过敏原无反应性应答的氨基酸序列包括在本发明的范围内。
这些肽的使用可能tolerize或anergize适宜的T细胞亚群，这样它们变成对蛋白质过敏原或其它抗原无应答性而且不参与刺激对这种暴露的免疫应答。此外，与暴露于天然产生的蛋白质过敏原或其部分相比，使用含有至少一种蛋白质过敏原的T细胞表位的肽可以改变淋巴因子分泌情况（例如，导致IL-4减少和/或IL-2增加）。而且，暴露于肽中可以影响T细胞亚群（T细胞亚群通常参与对过敏原的应答），以使这些T细胞从通常对过敏原暴露的位点（例如鼻粘膜、皮肤和肺）移向肽的治疗给药位点。这种T细胞亚群的再分配可以改善或降低个体免疫系统的能力，以刺激在通常对过敏原暴露的位点正常的免疫应答，引起过敏性症状的减轻。延长因施用组胺衍生物所产生的免疫调节作用所引起的效果。
当肽源于蛋白原过敏原时，它们可以含有至少一种（优选至少两种）蛋白质过敏原的T细胞表位，例如选自下列一组的蛋白质过敏原：Dermatophagoides蛋白质过敏原、Felis蛋白质过敏原、豕草属（Ambrosia）蛋白质过敏原、Lolium蛋白质过敏原、Crypotomeria蛋白质过敏原、链格孢属（Alternaria）蛋白质过敏原、Alder蛋白质过敏原、Betula蛋白质过敏原、Ouercus蛋白质过敏原、齐墩果属（Olea）蛋白质过敏原、Artemisia蛋白质过敏原、车前属（Plantago）蛋白质过敏原、Parietaria蛋白质过敏原、Canine蛋白质过敏原、蠊属（Blattella）蛋白质过敏原、Apis蛋白质过敏原、大蠊属（Periplaneta）蛋白质过敏原。优选的肽源于下列蛋白质过敏原：
Der  pⅠ、Der  pⅡ、Der  fⅠ、Der  fⅡ、Amb  aⅠ.1、Amb  aⅠ.2、Amb  aⅠ.3、Amb  aⅠ.4、Amb  aⅡ、Lol  pⅠ、Lol  pⅨ、Cry  jⅠ、Cry  jⅡ、和Fel  dⅠ。
本发明的方法中有用的肽可以从蛋白质抗原（而不是蛋白质过敏原）产生，而提高或降低抗原特异性免疫应答是合乎需要的。例如，具有已知自体抗原（该抗原涉及自体免疫病的发病机理）的人T细胞刺激活性的肽或含有至少一种已知自体抗原的T细胞表位的肽能被用于减少对自体抗原的抗体应答，以干扰效能和/或降低与副作用相关的免疫复合。
为了保留自体抗原的T细胞反应性，源于自体抗原的具有人T细胞刺激活性的肽可以用标准T细胞生物学技术确定，或者如果需要，准确的T细胞表位可通过精细定位图技术和所产生的含有至少一个T细胞表位的肽确定。选择刺激T细胞并且不具备自体抗原不期望性质（例如：在对自体抗原敏感的绝大多数个体中不结合自体抗体）的肽用于免疫治疗方法中。本发明方法中有用的自体抗原包括：糖尿病中的胰岛素、谷氨酸脱羧酶（64K）、PM-1和羧肽酶;多发性硬化中的myclin基本蛋白;胎儿成红细胞增多病中的rh因子;重症肌无力中的乙酰胆碱受体;格雷夫斯病中的甲状腺剂受体;古德帕斯彻综合征中的基本膜蛋白;甲状腺炎中的甲状腺蛋白。
本发明也提供了一种治疗个体对抗原（例如蛋白质过敏原或自体抗原）过敏的方法，该方法是通过给对抗原过敏的个体施用治疗有效量的含有一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的治疗组合物完成的。按照本发明，对个体施用这种治疗组合物导致在用药后多达150天抑制至少一部分抗原特异性抗体应答。这种组合物一年至少给个体施用一次，优选的是一年施用多达四次。
可任意地将抗原或其致免疫部分相继或同时对个体施用，以专门抑制个体对抗原或其致免疫部分的抗原特异性免疫应答。另外，可以将具有T细胞刺激活性和源于抗原的肽对个体施用，以使该个体对该抗原脱敏，较好的是肽包括至少一种该抗原的T细胞表位。将这样的肽以有效降低个体对过敏原或其他抗原过敏的剂量和时间长度施用于对过敏原或其他蛋白质抗原（该肽源于它们）敏感的个体。
具有T细胞刺激活性的肽可以以治疗组合物的形式施用，该组合物包括生理学可接受的赋形剂。例如，所说肽可与适宜的稀释剂、载体和/或合适的佐剂一起使用。可药用的稀释剂包括盐水和含水缓冲液。可药用的载体包括聚乙二醇（Wei等人，International  Archives  of  Allergy  and  Applied  Immunology  64∶84-99（1981））和脂质体（Strejan等人，Journal  of  Neuroimmunology  7∶27（1984））。可药用的佐剂包括明矾。这种组合物一般通过注射给药、口服给药（如以胶囊形式）、吸入法给药、透皮施用或直肠给药。
本发明由下列非限制性实施例进一步说明：
实施例1
Fel  d  I的单克隆亲合纯化
从几个多猫家庭收集房间灰尘样品，用来分离和纯化Fel  d  I。将单克隆抗体1G9或6F9按现有方案（Chapman，M.D.，等人，J.Immunology，140（3）∶812-818（1988））偶合到琼脂糖4B上用来纯化。通过将纯化的Fel  d  I蛋白质装到含4N  NaCl的，Phenyl-Sepharose柱（Pharmacia）上并用2M和1M  NaCl洗脱的方法脱色。通过将2N和1M盐洗脱液在蒸馏水中透析并冻干的方法回收已脱色的Fel  d  I蛋白质。另一种脱色方法是在亲合纯化之前将房屋灰尘提取物过Sephacryl  200柱（Pharmacia）。
亲合纯化的Fel  d  I的明矾沉淀
在50ml锥形管中加入10ml  10%硫酸铝钾（Banco，FortWorth，TX）。边搅拌边滴加22.8ml 0.25N NaOH。室温培养10分钟。在1000g离心10分钟。移出并弃去上清液。加50ml蒸馏水至沉淀物上并重新悬浮Al（OH）3。在1000g离心10分钟。1mgAl（OH）3将结合约50-200μg Fel d I蛋白质。将200μg/ml Fel d I蛋白质与1ml Al（OH）3结合。因此，稀释于5ml磷酸盐缓冲盐水（PBS）中的1mg Fel d I蛋白质与5ml Al（OH）3结合。室温培养30分钟。样品分装到eppendorf管中并在eppifuge（15，000rpm）中旋转10分钟。将上清液倒入管中，以检验抗原的出现，从而确证它被结合。将沉物在所需体积的PBS中重新悬浮以便给鼠注射（参见Antibodies：A Laboratory Manual（1988），Ed Harlow和Dave Lane著，P99）。
抗-Fel  d  I  IgG  Elisa
用在PBS中的1μg/ml Fel d I以50μl/孔涂覆Costar EIA板（＃3590），在4℃过夜，用1x PBS洗涤板（重复3次）。室温下用在PBS-Tween（PBS-T）中的1% BSA（基本上无球蛋白）以100μl/孔阻滞1小时。在室温以100μl/孔加入稀释于（PBS-T）中的试验血清1小时。用1x PBS洗板3次。在室温以100μl/孔加入在PBS-T中稀释1/5000的山羊抗鼠IgG 1小时。用1x PBS洗板3次。在室温以100μl/孔加入在PBS-T中稀释1/10，000的抗生蛋白链菌素-HRP 30分钟。用1x PBS-T洗板3次。用KPL的TMB底物展开。用1M磷酸中止反应。用Elisa阅读器在OD 450nm阅读。
抗-Fel  d  I  IgE  Elisa
用在PBS中的10mg/ml  Fel  d  I以50μl/孔涂覆Cornig  Elisa板，在4℃过夜。用1x  PBS洗板3次，在37℃用在PBS中的0.05%明胶以100μl/孔阻滞板1小时。用PBS-T洗板3次。加入100μl用PBS-T稀释的试验血清，在37℃培养1小时。用PBS-T洗涤3次。向每孔中加入100μl用PBS-T稀释1/2000的Biotin标记的Em95，在室温培养1小时，用PBS-T洗涤3次。向每孔中加入100μl用PBS-T稀释1/5000的生物素（Biotin）标记的山羊抗鼠IgE（H&L），在室温培养1小时，用PBS-T洗涤3次。向每孔中加入100μl用PBS-T稀释1/10，000的抗生蛋白链菌素-HRP，在室温培养半小时，用PBS-T洗涤3次。用KLP的TMP过氧化物酶底物展开。用1M磷酸中止反应。用Elisa阅读器在OD  450nm阅读。
引发试验＃34
本实验分析了两种不同剂量的具有下式的组胺衍生物在对Fel  d  I体内免疫应答上的作用：
我们选择Balb/c鼠（平均重25g）进行这一实验是由于该鼠对Fel  d  I具有良好的IgG应答。在用抗原处理前一天（天-1）和抗原处理后2天（天+2）给各组鼠腹膜内注射化合物1治疗两次。化合物1的剂量为100mg/kg或50mg/kg，或者是在100μl  PBS中的盐水对照。在第0天，给三组鼠腹膜内注射10μg  Fel  d  I明矾（如上所述获得的）。
这三组鼠的引发和放血时间表如下：
在如上所述的第1次免疫后21天将鼠放血用于1°应答。鼠被强化，14天后将鼠放血用于2°应答，再过14天后再放血（不介入抗原注射）用于2°B应答。这种强化方案（即，2°，2°B，3°，3°B）重复下去直到将鼠放血用于5°B。每一次将鼠强化，它们接受天-1和天+2剂量的化合物1，并且在第0天给其注射10μg  Fel  d  I明矾。所有血清如在Elisa中所述用于试验对Fel  d  I的IgG和IgE抗体应答。
在天-1和天+2接受100mg/kg化合物1的鼠可见某些毒性。那个组中的6只鼠有2只死亡。
如图1和2所示，用100mg/kg化合物1免疫的鼠与盐水对照组鼠（有明显的对Fel  d的IgG应答和中等的IgE应答）相比没有对Fel  d  I的IgG或IgE应答。接受50mg/kg化合物1的鼠与盐水对照鼠相比具有较低的IgG和IgE应答。
表1
第1组  6只鼠  第0天,  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  50mg/kg 化合物 1
第2组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  100mg/kg 化合物 1
第3组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  PBS对照
实施例2
引发＃37
引发＃34的结果表明鼠中Fel d I特异性抗体的减少是由于在每一次用抗原强化中使用化合物1处理造成的。本实验中，在用抗原开始注射时施用单剂量化合物1。鼠组仅在第一次引发中在抗原免疫前一天和抗原免疫后两天给各组鼠施用在100μl PBS中的50mg/kg化合物1或盐水。免疫和放血时间表与引发＃34相同，然而在后续强化中不给药物，仅在第0天施用10μg Fel d I明矾。
如图3所示，在1°用50mg/kg化合物1免疫的鼠与盐水对照组相比具有良好的对Fel  d  I的IgG应答。在化合物1处理组中显示出对Fel  d  I应答的延迟作用。IgE特异性Fel  d  I应答在两个组之间未表现出明显的不同（图4）
表2
第1组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  PBS 对照,仅在1°
第2组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
仅天-1和天+2  50 mg/kg 化合物1,在1°
实施例3
引发＃38
本实施例中给3组鼠施用较小剂量的化合物1。在用抗原处理前一天（天-1）和抗原处理后两天（天+2）对各组鼠腹膜内注射化合物1治疗两次。化合物1的剂量为50mg/kg、5mg/kg、0.5mg/kg（在100μl  PBS中）或者一种盐水对照。在第0天，给四组鼠腹膜内注射10μg  Fel  d  I明矾，免疫和放血时间表如引发34中所述。
图5表明，对鼠施用50mg/kg化合物1与盐水对照相比降低了IgG特异性Fel  d  I应答。接受5mg/kg或0.5mg/kg化合物1的各组与盐水对照相比IgG特异性Fel  d  I应答没有明显不同。如图6所示，在所有组中均呈现对Fel  d  I的低IgE应答。
表3
第1组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  PBS 对照
第2组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  50 mg/kg 化合物 1
第3组  6只鼠  第0天  10μg 明矾
天-1和天+2  5 mg/kg 化合物 1
第4组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  0.5 mg/kg 化合物 1
实施例4
引发＃40
为抑制各组已接触抗原鼠的Fel  d  I应答，两组鼠用10μg  Fel  d  I明矾预引发，并在免疫后21天放血。在下一次强化（2°）中，在抗原免疫前一天（天-1）和抗原免疫后两天（天+2）给两组鼠腹膜内注射50mg/kg化合物1或盐水。在第0天腹膜内注射10μg  Fel  d  I明矾进行抗原免疫。两周后将鼠放血，两周后（没有强化）再放一次血。将两组鼠如引发＃34中所述在每一预定免疫中仅以10μg  Fel  d  I明矾强化。
图7和8说明仅在2°强化中接受药物的鼠较在2°中仅接受盐水的鼠具有低得多的IgG和IgE特异性Fel d I应答。这说明在给鼠施用一剂量化合物1之前，鼠并没有高的对Fel d I的应答。这样，就不清楚Fel d I特异性应答是否减小或者IgG Fel d I应答是否减少和延迟，正如引发＃37所示。
表4
第1组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  PBS 对照,仅在2°
第2组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
仅天-1和天+2  50mg/kg化合物1,在2°中
实施例5
引发＃41
用另一组接受75mg/kg的鼠重复引发＃34。这样，鼠组在抗原处理前一天（天-1）和抗原处理后2天（天+2）给各组鼠腹膜内注射化合物1处理两次。化合物1的剂量为100mg/kg、75mg/kg、50mg/kg（在100μl PBS中）或盐水对照。在第0天，给四组鼠腹膜内注射10μg Fel d I明矾。这四组鼠的引发和放血时间表按引发＃34中所述。
如图9和10所示，用100mg/kg化合物1免疫的鼠与盐水对照鼠（具有良好的对Fel  d  I  IgG应答和中等的IgE应答）相比没有对Fel  d  I的IgG或IgE应答。接受75mg/kg和50mg/kg化合物1的鼠与盐水对照鼠相比具有对Fel  d  I的低IgG应答。
进行总体IgG试验（图11）以确定是否药物治疗组与盐水对照组相比具有不同量的IgG。在早期放血中接受100mg/kg、75mg/kg和50mg/kg的鼠与盐水对照组相比总体IgG无变化。Fel  d  I具有能引起免疫球蛋白含量增加的促有丝分裂污染物。促有丝分裂作用表明被该组胺类似物降低。
表6
第1组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  100 mg/kg 化合物 1
第2组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  75 mg/kg 化合物 1
第3组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  50 mg/kg 化合物 1
第4组  6只鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾
天-1和天+2  PBS 对照
实施例7
引发＃42
除卵白蛋白用作抗原外，引发和放血程序如引发＃34中所述进行。在抗原处理前一天（天-1）和抗原处理后2天（天+2）给各组鼠腹膜内注射化合物1处理两次。化合物1的剂量为100mg/kg、50mg/kg（在100μl  PBS中）或盐水对照。在第0天，给三组鼠腹膜内注射50μg卵白蛋白。
如图12所示，用100mg/kg化合物1免疫的鼠与盐水对照鼠（具有良好的对卵白蛋白的IgG应答）相比具有对卵白蛋白低的IgG应答。接受50mg/kg化合物1的鼠表现出具有与盐水对照组相似的对卵白蛋白的IgG应答，说明未减少抗体应答。在所有三组中显示出相似的对卵白蛋白的IgE应答（图12）。
表7
第1组  6只鼠  第0天  50μg 卵白蛋白 明矾
天-1和天+2  100 mg/kg 化合物 1
第2组  6只鼠  第0天  50μg 卵白蛋白 明矾
天-1和天+2  50 mg/kg 化合物 1
第3组  6只鼠  第0天  50μg 卵白蛋白 明矾
天-1和天+2  PBS 对照
实施例8
引发＃45
下列实验比较了化合物1腹膜内（i.p.）和皮下（S.C.）施用在应答方面是否不同。在3-9天（而不是仅仅2天）也施用几个小剂量的化合物1。下列是各组鼠和它们的免疫时间表。
表8
第1组  6只Balb/c鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾 i.p.
天-1,0,+1  30mg/kg组胺类似物i.p.
(共90mg/kg)
第2组  6只Balb/c鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾 i.p.
天-4,-3,-2,-1  10mg/kg化合物1 i.p.
0,+1,+2,+3,+4  (共90mg/kg)
第3组  6只Balb/c鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾 i.p.
天-2,-1,0,+1,+2  10mg/kg化合物1 S.C.
(共50mg/kg)
第4组  6只Balb/c鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾 i.p.
天-1,0,+1  10mg/kg化合物1 S.C.
(共90mg/kg)
第5组  6只Balb/c鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾 i.p.
天-4,-3,-2,-1  10mg/kg化合物1 S.C.
0,+1,+2,+3,+4  (共90mg/kg)
第6组  6只Balb/c鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾 i.p.
天-2,-1,0,+1,+2  10mg/kg化合物1 S.C.
(共50mg/kg)
第7组  6只Balb/c鼠  第0天  10μg Fel d I 明矾 i.p.
图13和14表明皮下（S.C.）施用10mg/kg化合物1九天（共90mg/kg）与盐水对照和腹膜（i.p.）施用10mg/kg化合物1九天相比表现出对Fel  d  I抗体应答降低。
实施例9
使用不同剂量的化合物1和采用不同的途径施用化合物1进行多种不同的引发。在研究中我们发现化合物1在高剂量时有一些毒性。在接受200mg/kg（i.p.）总剂量的6/18鼠（33%）中观察到毒性。在接受90mg/kg（i.p.）总剂量（0mg/kg  i.p.，连续9天）的2/6鼠（33%）中也观察到毒性。在更低的水平上显示出，腹膜内（i.p.）施用100mg/kg的总剂量仍有2/36（5.5%）鼠死亡。接受总剂量50mg/kg（10mg/kg，连续5天）（i.p.）的1/6（16.7%）鼠也死亡。皮下（S.C.）施用化合物1的鼠未见死亡。因此，尽管任何其他降低毒性的给药途径也是优选的，但是皮下施用组胺衍生物和可药用载体显然是优选的施用途径。
表9
化合物1  时间  总剂量  给药途径  毒性
的剂量鼠#死亡鼠/总数
100mg/kg  天-1和天+2  200mg/kg  i.p.  6/18
100mg/kg  第0天  100mg/kg  i.p.  0/6
75mg/kg  天-1和天+2  150mg/kg  i.p.  0/18
50mg/kg  天-1和天+2  100mg/kg  i.p.  2/36
50mg/kg  第0天  50mg/kg  i.p.  0/6
30mg/kg  天-1,0,+1  90mg/kg  S.C.  0/6
30mg/kg  天-1,0,+1  90mg/kg  i.p.  0/6
10mg/kg  天-4--1,0,  90mg/kg  S.C.  0/6
+1-+4
10mg/kg  天-4--1,0,  90mg/kg  i.p.  2/6
+1-+4
10mg/kg  天-2,-1,0,  50mg/kg  S.C.  0/6
+1,+2
10mg/kg  天-2,-1,0,  50mg/kg  i.p.  1/6
+1,+2
5mg/kg  天-1和天+2  10mg/kg  i.p.  0/6
0.5mg/kg  天-1和天+2  1mg/kg  i.p.  0/6
实施例10
Fel  d  I的单克隆亲合纯化
按Chapman等人所述从房屋灰尘提取物中纯化天然Fel  d  I蛋白质。简言之，将房屋灰尘（得自多猫家中所用的真空容器）用PBS提取，然后冷冻干燥，重新溶于水中。将该提取物加到与抗Fel  d  I单克隆抗体（杂交瘤6F  9和1G  4均由M，Chapman提供）偶合的柱上。用100mM甘氧酸（PH2.5）从柱子上洗脱Fel  d  I并进行中和。
特异性结合ELISA.
为了进行IgG试验，通过将50μl/孔的在PBS中的2μg/ml  Fel  dI在4℃培养过夜，将Fel  dI涂覆在Immulon  2（Dynatech，Chantilly，VA）96孔板上。将孔用在PBS中的0.5%明胶培养一小时。用PBS-T（1x  PBS+0.05%吐温20）将板洗涤三次。血清用PBS-T稀释。在室温培养1小时并用PBS-T洗涤后，通过用生物素化的（biotinylated）山羊抗鼠IgG（Southern  Biotechnology  Associates，Birmingham，AL）培养检测结合的鼠抗体。将结合到辣根过氧化酶（Southern  Biotechnology  Associates）上的抗生蛋白链菌素加入，以检测结合生物素化的抗体-络合物的抗原。TMB过氧化酶底物（Dirkegaard  and  Perry，Gaithersburg，MD）是按照所提供的说明使用的，而所得O.D.（450nm）值是使用ELISA阅读机（Bio-Tek  model  ＃310，Winooski，VT）测定的。血清滴度是通过25%阳性对照进行测定的。
H-Mb  ELISA是使用同型特异性多克隆试剂同样实施。同样检测结合IgE的抗原，但使用生物素化的EM  95-1，一种对小鼠IgE具有特异性的鼠单克隆抗体。在IgE  ELISA中使用生物素化的山羊抗鼠IgG（Dirkegaard  and  Perry）作为增加的信号放大步骤。
增殖测定的培养条件
抗原激发后7天从动物中取出腹股沟的、主动脉旁的和腘的淋巴结，这些器官的细胞通过用玻璃杵（pestal）使其强行通过一不锈钢筛悬浮。细胞在培养前用1% FCS在RPMI 1640中洗涤两次。全部细胞在37℃ 5% CO2中在含有10% FCS（＃F4884，Sigma St.louis，MO）、100U/ml青霉素G、10μg/ml链霉素、10mM谷氨酰胺和5x10-5M2-ME的RPMI-1640中，进行培养。在96孔板的一式三份0.2ml孔中，以4x106细胞/ml浓度对细胞进行培养。增殖是在第7天通过加入用氚标记的胸苷进行测量。
组胺类似物对抗体同型的作用
近来的工作表明辅助T细胞子集能够增大不同抗体的同型。鼠TH1细胞表现出刺激IgG2的产生，而TH2细胞刺激IgG1和IgE的产生。进行实验来验明是否组胺类似物能特异地影响不同种群的辅助T细胞功能。比较了两种不同组胺类似物（化合物1和化合物3）影响对马肌红蛋白（H-Mb）的抗体应答的能力。化合物3的结构式如下：
His-NH-（CH2）5-CONH-phi-CF3
IgM对H-Mb的特异性应答是在第0天和第2天用药物引发抗原后的第7天进行测试（图21）。未检测到35mg/kg组胺类似物对抗原特异性IgM的影响，而IgM是在应答H-Mb引发中产生的。
另一组鼠在天（-1）和第2天用35mg/kg组胺类似物处理。这些鼠在第0天和第21天接受H-Mb。对这些鼠的血清（第33天）进行H-Mb特异性IgG分析。图15表明化合物1和化合物3能够抑制H-Mb特异性IgG的产生。对同样的血清进行H-Mb特异性IgG2a（图15）和IgG2b（图16）分析。化合物3显示降低了H-MB特异性IgG2a和IgG2b（图17）。这意味着化合物3活性靶可能是部分TH1通道。相反，化合物1不影响H-Mb特异性IgG2a或IgG2b。在化合物1处理（图15）后发现IgG的降低反映出对IgG1的作用。化合物1能降低IgG和IgE对Fel d I的应答（如实施例1-6中所讨论的）说明它的靶可能是TH2通道。
组胺类似物对T细胞增殖的效应
组胺类似物的受体在大多数涉及免疫应答的细胞上都存在。进行实验以确定化合物1和化合物3的作用靶。鼠用Mb引发在天（-2）和天（-1）用药物（ⅳ）处理。收集流出的淋巴结并测量抗原特异性增殖（图18）。通过用化合物3处理鼠，抗原特异性T细胞增殖降低。数据表明，特异性T细胞活化的刺激受化合物3影响。这表明与化合物3的抗体同型影响是一致的。TH1活性与大多数T细胞体外增殖有关。
实施例11
组胺自体有效物质对自身免疫疾病模型的影响
胰岛素依赖性糖尿病（IDDM或Ⅰ型糖尿病）是一种自身免疫疾病，并涉及在朗格尔汉斯胰岛中产生胰岛素的β细胞的淋巴细胞依赖性炎性损伤。T淋巴细胞与胰细胞损伤有关，而自身抗体产生与胰岛炎（即IDDM的炎性损伤）的发展有关。一种鼠（非肥胖性糖尿病的鼠-NOD鼠）的菌株造成一种类型的胰损伤，它十分相似于人的Ⅰ型糖尿病。使用在NOD鼠中有效的免疫抑制药物的许多实验预示了在对Ⅰ型糖尿病敏感的人中免疫抑制的价值。不幸的是，可用于治疗敏感病人Ⅰ型糖尿病的免疫抑制剂仅在它们应用期间有效。这些抑制剂，可能除了抗CD4单克隆抗体外，在长期连续施用时毒性太大。
下列实验集中在化合物1和3对高血糖过程和胰岛炎发展的作用。实验集中在以下问题：1.短程（两剂）用药或结合用药是否改变高血糖症发作和死亡发生;2.以任何比短程更明确的方式以一周间隔长期用药是否改变IDDM的发作;3.中断两剂给药是否延迟或改变胰炎性损伤的发作或严重程度。可以认为自体有效物质（组胺类似物）的免疫抑制效应会影响病程，因为化合物3能抑制对抗原的T细胞增殖。因此可以限制T细胞介导的溶胞作用。
在10只一组雌性NOD鼠中对用化合物1、3或1加3短期治疗的效果进行试验。连续两天给药（35mg/kg，皮下注射给药），化合物1或3的累积剂量为70mg/kg，而化合物1和3相结合的累积剂量为140mg/kg。在第90和91天给药（图19）。在用化合物3或化合物1+3处理组中抑制高血糖的出现最明显。很可能，化合物1+3的明显作用是由该两种药的附加H2作用引起的。
在每组10只鼠的组中试验了用组胺类似物长期治疗对NOD鼠中高血糖发展的影响。将化合物1、3或1+3按上述所用的同样剂量皮下注射给药。药物或对照治疗是在第76天开始并在以后14天以同一剂量/kg重复，然后以一周间隔重复。图20表明，在用化合物1+3治疗达140天的组中没有任何疾病。
总之，实施例1-11表明，组胺类似物是有效的免疫抑制剂而且每一个具有不同的免疫调节的潜能机理。化合物1抑制T细胞依赖性IgE、IgG1（但不是IgM、IgG2a或IgG2b）抗体应答。在各种抗原应答中，化合物3抑制IgG1、IgG2a和IgG2b（但不是IgM）应答。化合物3对IgE的作用将进行试验。在所测试的剂量中仅化合物3呈现出直接抑制对特异性抗原的T细胞增殖。抗体产生的抑制是可转移的而且在对抗原的应答建立后也可以看到。
组胺类似物在人IDDM的鼠模型中具有同样的免疫抑制效应。类似物治疗延迟了在NOD鼠中高血糖和胰岛炎的发作。因为用化合物1和3（而不是用化合物1单独）治疗得到至今所测定的最大作用，这些结果表明：H1和H2受体效应可能是必要的而且对NOD鼠的作用是协同的，或者明显的协同作用可能是单纯地由两种药物分别提供的附加H2效应;将对剂量依赖性和H1和H2阻断剂的阻断效应进行研究，以确定进行实验所依据的药物机理;自体有效物质作用所依据的细胞机理不是通过对同型作用的选择性建立的，并且T细胞增殖作用表明化合物3的靶可能是TH1细胞。
虽然本发明参考其优选具体方案进行了描述，其他的具体方案也能达到同样结果。对本发明的变更和修改对本领域的技术人员是显而易见的，并且按照本发明的精神和范围所有这些修改和等同物都包括在所附权利要求内。

Claims (38)

1、一种通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性抗体应答的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的含有至少一种组胺衍生物的组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，所说组胺衍生物的特征在于在组胺分子的侧链胺上被具有一个有2-10个碳原子的脂族链的取代基单取代，其中该链的α碳是亚甲基或者被氧或1-3个碳原子的烷基取代，所说链末端为氢或羧酰氨基，其中碳-酰胺基氮被1-6个碳原子的烷基、甲苯基或三氟甲苯基取代，当所说链末端为氢时，链长为5或6个碳原子。
2、一种通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性抗体应答的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的含有至少一种组胺衍生物的组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，所说组胺衍生物具有下式：
其中：
X是CO或CHR，其中R是1-3个碳原子的烷基;
n是2-6的整数;
Y是CH3或CONHZ（其中Z是H）;（CH2）mCH3;（其中m是1-4）、取代苯基（其中取代基是甲基或三氟甲基）;
A是生理学上可接受的抗衡离子;
b是0-2的整数。
3、一种通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性抗体应答的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的含有至少一种组胺衍生物的组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，所说组胺衍生物具有下式：
其中：
n′是2-5
X′是CO，CH2或CHCH3;
D是甲基或三氟甲基;
phi是亚苯基;
A是生理学上可接受的抗衡离子;
b′是1-2的整数。
4、如权利要求1的方法，其中所述组胺衍生物选自由下列结构式组成的组胺衍生物：
其中A是生理学上可接受的抗衡离子，例如乙酸根、氯离子、硫酸根、磷酸根等，优选氯离子;
其中b表示附加质子和在盐中发现的抗衡离子数目（例如，可中和碱性胺的数目），一般是0-2，优选的是1-2;
其中Q被定义为：
-CO-（CH2）3-CO-NH-phi-CH3
-CH2-（CH2）4-CH3
-CH2-（CH2）3-CO-NH-phi-CH3
-CO-（CH2）2-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）2-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）1-CO-NH-phi-CF3
-CHCH3-（CH2）2-CO-NH-phi-CF3
-CHCH3-（CH2）3-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）4-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）3-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）4-CO-NH-phi-CH3
-CHCH3-（CH2）4-CO-NH-（CH2）3-CH3
-CHCH3-（CH2）3-CO（BOC）0-1NH1-0-Phe-Gly-NHCH3
其中BOC是叔丁氧羰基保护基。
5、如权利要求1的方法，其中所说的组胺衍生物包括：
-CH（CH3）-（CH2）4-CONH-phi-CF3或
-CH（CH3）-（CH2）3-CONH-phi-CF3。
6、如权利要求1的方法，其中通过哺乳动物免疫系统至少抑制约30%IgE抗体的产生。
7、如权利要求1的方法，其中通过哺乳动物免疫系统至少抑制约60%IgG抗体的产生。
8、如权利要求1的方法，其中通过哺乳动物免疫系统基本上抑制IgG和IgE抗体的产生。
9、如权利要求1的方法，还包括对哺乳动物施用抗原或其致免疫部分的步骤，以专门抑制对所说抗原或所说其致免疫部分的抗原特异性抗体应答。
10、如权利要求1的方法，其中的组合物包括至少一种浓度小于或等于10-3M的所说组胺衍生物。
11、如权利要求9的方法，其中的组合物包括至少一种浓度小于或等于10-3M的所说组胺衍生物。
12、如权利要求1的方法，其中的组合物包括至少一种以小于或等于10mg/kg的剂量施用的所说组胺衍生物。
13、如权利要求1的方法，其中的组合物经皮下给药。
14、如权利要求9的方法，其中的组合物经皮下给药。
15、一种通过对预定抗原敏感并且已经对所说预定抗原产生抗体的免疫系统抑制至少一部分对所说预定抗原的抗原特异性抗体应答的方法，包括对所说哺乳动物施用有效量的含有至少一种组胺衍生物的组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，所说组胺衍生物的特征在于在组胺分子的侧链上被具有一个有2-10个碳原子的脂族链的取代基单取代，其中该链的α碳是亚甲基或者被氧或1-3个碳原子的烷基取代，所说链末端为氢或羧酰氨基，其中羧酰氨基氮被1-6个碳原子的烷基，甲苯基或三氟甲苯基取代，当所说链末端为氢时，链长为5或6个碳原子，其中对所说预定抗原的抗体的进一步产生至少部分被抑制。
16、如权利要求15的方法，其中所说的含有至少一种组胺衍生物的组合物以有效量施用以基本抑制对所述预定抗原的抗体的产生。
17、如权利要求15的方法，还包括对所说哺乳动物施用所说预定抗原或其致免疫部分的步骤，以专门抑制对所说预定抗原或所说其致免疫部分抗原特异性抗体应答。
18、如权利要求15的方法，其中的预定抗原是蛋白质过敏原。
19、如权利要求17的方法，其中的预定抗原是蛋白质过敏原。
20、如权利要求19的方法，还包括对所说哺乳动物施用源于所说预定抗原的肽的步骤，所说肽含有至少一种所说蛋白质过敏原的T细胞表位。
21、如权利要求15的方法，其中预定抗原是蛋白质过敏原，并且该方法进一步包括对所说哺乳动物施用源于所说蛋白质过敏原的肽的步骤，所说肽含有至少一种所说蛋白质过敏原的T细胞表位。
22、一种治疗个体对抗原过敏的方法，包括对所说个体施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的治疗组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，所说组胺衍生物的特征在于在组胺分子的侧链胺上被具有一个有2-10个碳原子的脂族链的取代基单取代，其中该链的α碳是亚甲基或者被氧或1-3个碳原子的烷基取代，所说链末端为氢或羧酰氨基，其中羧酰氨基氮被1-6个碳原子的烷基，甲苯基或三氟甲苯基取代，当所说链末端为氢时，链长为5或6个碳原子。
23、如权利要求22的方法，其中的治疗组合物一年至少施用一次。
24、如权利要求23的方法，其中的治疗组合物一年施用多达4次。
25、如权利要求22的方法，还包括对所说个体施用所说抗原或其致免疫部分的步骤，以专门抑制对所说抗原或所说其致免疫部分的抗原特异性抗体应答。
26、如权利要求22的方法，其中的抗原是自体抗原。
27、如权利要求25的方法，其中的抗原是自体抗原。
28、一种治疗个体对蛋白质过敏原过敏的方法，包括对所说个体施用治疗有效量的含有至少一种组胺衍生物和可药用载体或稀释剂的治疗组合物，所说组胺衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，所说组胺衍生物的特征在于在组胺分子的侧链胺上被具有一个有2-10个碳原子的脂族链的取代基单取代，其中该链的α碳是亚甲基或者被氧或1-3个碳原子的烷基取代，所说链末端为氢或羧酰氨基，其中羧酰氨基氮被1-6个碳原子的烷基，甲苯基或三氟甲苯基取代，当所说链末端为氢时，链长为5或6个碳原子。
29、如权利要求28的方法，还包括对所说个体施用蛋白质过敏原或其致免疫部分的步骤，以专门抑制对所说过敏原或所说其致免疫部分的过敏原特异性抗体应答。
30、如权利要求28的方法，还包括对所说个体施用源于所说蛋白质过敏原的肽的步骤，所说肽含有至少一种所说蛋白质过敏原的T细胞表位。
31、如权利要求29的方法，还包括对所说个体施用源于所说蛋白质过敏原的肽的步骤，所说肽含有至少一种所说蛋白质过敏原的T细胞表位。
32、如权利要求30的方法，还包括对所说个体施用源于所说蛋白质过敏原的肽的步骤，所说肽含有至少两种所说蛋白质过敏原的T细胞表位。
33、如权利要求31的方法，还包括对所说个体施用源于所说蛋白质过敏原的肽的步骤，所说肽含有至少两种所说蛋白质过敏原的T细胞表位。
34、如权利要求30的方法，其中的蛋白质过敏原选自：Dermatophagoides蛋白质过敏原、Felis蛋白质过敏原、豕草属（Ambrosia）蛋白质过敏原、Lolium蛋白质过敏原、Cryptomeria蛋白质过敏原、链格孢属（Alternaria）蛋白质过敏原、Alder蛋白质过敏原、Betula蛋白质过敏原、Quercus蛋白质过敏原、齐墩果属（Olea）蛋白质过敏原、Artemisia蛋白质过敏原、车前属（Plantago）蛋白质过敏原、Parietaria蛋白质过敏原、Canine蛋白质过敏原、蠊属（Blatlella）蛋白质过敏原、Apis蛋白质过敏原、大蠊属（Periplaneta）蛋白质过敏原。
35、如权利要求30的方法，其中的蛋白质过敏原选自Der  p  Ⅰ、Der  p  Ⅱ、Der  f  Ⅰ、Der  f  Ⅱ、Amb  a  Ⅰ.1、Amb  a  Ⅰ.2、Amb  a  Ⅰ.3、Amb  a  Ⅰ.4、Amb  a  Ⅱ、Lol  p  Ⅰ、Lol  p  Ⅸ、Cry  j  Ⅰ、Cry  j  Ⅱ和Fel  d  Ⅰ。
36、一种通过哺乳动物免疫系统抑制至少一部分抗原特异性抗体应答的方法，包括下列步骤：
1）对所说哺乳动物施用含有至少一种组胺衍生物的组合物，所说衍生物对至少一种组胺受体具有结合专一性，所说组胺衍生物的特征在于在组胺分子的侧链胺上被具有一个有2-10个碳原子的脂族链的取代基单取代，其中该链的α碳是亚甲基或者被氧或1-3个碳原子的烷基取代，所说链末端为氢或羧酰氨基，其中羧酰氨基氮被1-6个碳原子的烷基，甲苯基或三氟甲苯基取代，当所说链末端为氢时，链长为5或6个碳原子。
2）对所述哺乳动物施用抗原或其致免疫部分以专门抑制对所说抗原或所说其致免疫部分的抗原特异性抗体应答。
37、如权利要求26的方法，还包括对所说个体施用源于所说自体抗原的肽的步骤，所说肽含有至少一种所说自体抗原的T细胞表位。
38、如权利要求22的方法，其中的预定抗原是自体抗原并且还包括至少一种所说自体抗原的T细胞表位。
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