CN107722331A - 超临界二氧化碳两步泄压发泡技术制备具有双孔结构骨组织工程支架的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超临界二氧化碳两步泄压发泡技术制备具有双孔结构骨组织工程支架的方法。聚合物粉末和添加剂经过物理混合后压片;将该模片置于高压釜内,于超临界二氧化碳条件下保压一段时间后,通过一步慢速泄压将体系压力降低至设定的中间压力值,该过程在聚合物基质中形成少量气泡核心并且核心在一定程度上生长成为大孔;接着,在中间压力下平衡一段时间;最后通过一步快速泄压,将体系从中间压力快速降至环境压力,在先前形成的大孔周围形成小孔,最终获得具有双模式孔的多孔支架。本发明具有操作条件温和、操作工艺简单、过程稳定的特点,支架制备过程中不涉及有机溶剂的使用,可应用于多孔骨组织工程支架的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种超临界二氧化碳两步泄压发泡技术制备具有双孔结构骨组织工程支架的方法。
背景技术
组织工程学是一门新兴的交叉学科,其内容为利用工程学和生命科学的基本原理,制备用于修复、改善和再生受损组织或器官的生物替代物。组织工程学的研究领域涉及材料学、医学、生命科学和工程学等,是再生医学的主要组成部分。组织工程学的基本三要素包括种子细胞、支架和生长因子,其中支架作为三要素的核心,其制备方法的开发对于推动组织工程学的发展具有至关重要的作用,关于支架的研究也一直是该领域的重点和热点。
理想的组织工程应具有良好的生物相容性,一定的机械强度,合适的三维空间结构,以及具有一定的生物学活性。为了仿生天然组织的胞外基质结构,近年来许多研究都将关注的重点集中到支架的孔结构和形貌的调控。不同组织的生长对支架的孔径和孔结构具有特定的要求,如表皮细胞生长需要20-100μm的孔结构,骨组织要求支架具有100-400μm结构的泡孔,而一般更小孔径的泡孔则成为营养物质及细胞代谢废物传递的通道。在骨组织工程支架的研究中发现,1-50μm的孔主要用于物质的交换和运输(Biomaterials,2006,27:5909-5917),100-200 μm的孔有利于诱导骨/软骨的形成,100-300μm的孔易于细胞在支架上黏附,而大于300μm 的孔则有助于引导骨形成(Biotechnology andBioengineering.2011,108:963-976;Biomaterials, 2005,26:5474-91)。另有部分研究表明,双模式孔可在某种程度上提高支架的隔热性能和机械性能(Journal of CellularPlastics,2009,45:539-553)。可见,制备具有双模式或多模式孔结构的支架比单一模式孔支架更具有功能性。
现有的双模式孔支架的制备方法多为两种传统的支架制备方法的组合,例如溶剂浇铸/ 颗粒滤沥、气体发泡/颗粒滤沥和气体发泡/相分离等,围绕双模式孔支架的成型、孔径大小和孔隙率的调控等方面开展了大量的研究。然而这些方法多涉及有机溶剂,需要繁琐的致孔剂脱除步骤,有时在高温下操作,因此不利于后续生长因子的负载,限制了其应用和工业化拓展。近年来,利用超临界二氧化碳(SC-CO2)发泡技术制备多孔组织工程支架越来越受到人们的关注。超临界二氧化碳简单发泡技术一般只能得到单一结构的单模式孔支架,而采用两步泄压的操作模式使超临界二氧化碳发泡技术可以制备出具有大孔小孔相嵌结构的双模式孔支架。超临界二氧化碳两步泄压发泡技术制备双模式孔支架的方法具有诸多优势:(1)制备过程可以完全避免有机溶剂的使用,是一种绿色工程技术;(2)整个过程不添加致孔剂,无需致孔剂脱除等的后续处理步骤,该双模式孔支架通过一次发泡过程即可获得,大大缩短了支架制备的时间; (3)SC-CO2具有较低的临界温度(31.06℃)和对聚合物较强的塑化作用,发泡过程可处于较温和的操作温度下完成,避免其中添加的蛋白因子失活;(4)过程设备简单,同传统的高压发泡设备相同,无需复杂改造。因此,采用超临界二氧化碳两步泄压发泡法制备双模式孔支架用于骨组织工程领域的前景是可以预期的。
发明内容
本发明的目的是提供一种超临界二氧化碳两步泄压发泡技术制备具有双孔结构骨组织工程支架的方法。
超临界二氧化碳两步泄压发泡技术制备具有双孔结构骨组织工程支架的方法包括如下步骤:
1)将聚合物粉末与添加剂经过物理混合后压制成圆柱形模片;
2)将圆柱形模片置于超临界二氧化碳发泡系统的高压釜内,通入二氧化碳,在温度为35-60℃、压力为10-30MPa以及保压时间大于2h的条件下使二氧化碳达到超临界状态,超临界二氧化碳和圆柱形模片充分接触并使超临界二氧化碳在圆柱形模片中达到溶解平衡;
3)通过一步慢速泄压,将釜内压力泄至压力为6-18MPa的中间压力,控制泄压时间为1min- 6h,在圆柱形模片内形成大孔的气核,气核的生长程度取决于中间压力的大小;
4)将模片在中间压力下于高压釜内平衡一段时间,平衡时间为1h以上;
5)通过一步快速泄压,将釜内压力从中间压力降至环境压力,泄压时间短于2s,在圆柱形模片的大孔周围形成大量小孔,得到大孔孔径在100-470μm,小孔孔径在10-75μm的具有双模式孔的组织工程支架。
所述超临界二氧化碳发泡系统包括CO2钢瓶、冷却器、高压泵、高压釜、恒温水浴锅、压力表、截止阀、精密针阀和高通量球阀;CO2钢瓶与冷却器、高压泵、高压釜、截止阀顺次相连,高压釜和恒温水浴锅相连,高压釜上部与压力表相连,精密针阀和高通量球阀并联后与截止阀出口端相连。
所述的聚合物为聚酯类聚合物,聚酯类聚合物为聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸) 共聚物或聚己内酯中的一种或多种。
所述的添加剂为羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸钾、磷酸钠,其添加量为圆柱型模片质量的1-10%,其目的为增加组织工程支架的机械强度,增强支架的骨传导/骨诱导性,或作为拓孔剂(致孔剂)增加小孔比例和作为成核剂强化泡孔形成。
所述的添加剂为小分子药物、蛋白和微米/亚微米级或纳米级的蛋白复合微球,其添加量为圆柱形模片质量的0.1-5%。其中所述的小分子药物一般指抗炎症药物、抗生素或营养物质,如布洛芬、地塞米松等,用于缓解组织缺损处的炎症、保护组织或提供细胞生长所需的营养因子;蛋白及蛋白微球一般指具有生物活性的生长因子或蛋白药物,用于提供细胞/组织生长分化所必须的生长因子,或对组织病损进行治疗。其中蛋白复合微球可为蛋白微球或蛋白/ 聚合物微球。
本发明采用生物可降解聚合物作为支架材料,利用超临界二氧化碳两步泄压发泡技术获得具有大小孔镶嵌结构的双模式孔支架。其中由快速泄压步骤形成的10-75μm小孔有利于物质传输,由慢速泄压步骤可形成100-470μm的大孔,其中100-200μm的孔有利于诱导骨/ 软骨的形成,100-300μm的孔易于细胞在支架上黏附,而大于300μm的孔则有助于引导骨形成。本发明具有不使用有机溶剂、操作条件温和、操作工艺简单、支架一次成型无需后处理并且通过过程参数的调节能够很好地控制泡孔结构等优点。
附图说明
图1为超临界二氧化碳两步泄压发泡系统示意图;
图2为实施例1中所制得的具有双孔结构骨组织工程支架截面的电子扫描显微镜照片;
图3为实施例2中所制得的具有双孔结构骨组织工程支架截面的电子扫描显微镜照片。
具体实施方式
如图1所示,超临界二氧化碳两步泄压发泡技术制备具有双孔结构骨组织工程支架的方法包括如下步骤:
1)将聚合物粉末与添加剂经过物理混合后压制成圆柱形模片;
2)将圆柱形模片置于超临界二氧化碳发泡系统的高压釜内,通入二氧化碳,在温度为35-60℃、压力为10-30MPa以及保压时间大于2h的条件下使二氧化碳达到超临界状态,超临界二氧化碳和圆柱形模片充分接触并使超临界二氧化碳在圆柱形模片中达到溶解平衡;
3)通过一步慢速泄压,将釜内压力泄至压力为6-18MPa的中间压力,控制泄压时间为1min- 6h,在圆柱形模片内形成大孔的气核,气核的生长程度取决于中间压力的大小;
4)将模片在中间压力下于高压釜内平衡一段时间,平衡时间为1h以上;
5)通过一步快速泄压,将釜内压力从中间压力降至环境压力,泄压时间短于2s,在圆柱形模片的大孔周围形成大量小孔,得到大孔孔径在100-470μm,小孔孔径在10-75μm的具有双模式孔的组织工程支架。
所述超临界二氧化碳发泡系统包括CO2钢瓶(1)、冷却器(2)、高压泵(3)、高压釜(4)、恒温水浴锅(5)、压力表(6)、截止阀(7)、精密针阀(8)和高通量球阀(9);CO2钢瓶(1)与冷却器(2)、高压泵(3)、高压釜(4)、截止阀(7)顺次相连,高压釜(4)和恒温水浴锅(5)相连,高压釜(4)上部与压力表(6)相连,精密针阀(8)和高通量球阀(9) 并联后与截止阀(7)出口端相连。
所述的聚合物为聚酯类聚合物,聚酯类聚合物为聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸) 共聚物或聚己内酯中的一种或多种。
实施例1:聚己内酯(PCL)双孔结构支架的制备
首先将PCL(分子量80kDa)粉末在压片机压制成圆柱形模片。将PCL模片置于高压釜内,用冷却槽保证CO2从钢瓶到高压泵内均为液态,CO2由高压泵输送至高压釜,高压釜内温度由恒温水浴锅控制在40℃,高压釜内压力设定为20MPa,CO2在高压釜中达到超临界状态,系统保压2h。保压结束后,关闭CO2钢瓶、冷却槽和高压泵,打开精密针阀至预设开度,进行第一步慢速泄压,泄压时间30min至预设的中间压力10MPa,使CO2在聚合物基质内形成大孔气核。之后关闭针阀,保持高压釜内温度不变,在压力10MPa下平衡1h。平衡结束后,打开高通量球阀,在2s内将高压釜内压力快速降至环境压力,在聚合物基质内形成小孔。最终得到具有大孔和小孔相嵌结构的双模式孔PCL支架,经扫描电子显微镜观察大孔孔径为 148.0±31.3μm,小孔孔径为34.0±4.5μm,比重法测得总孔隙率为80.13±0.66%。具备双孔结构PCL支架截面的扫面电子显微镜照片如图2所示。
实施例2:聚己内酯(PCL)双孔结构支架的制备
首先将PCL(分子量80kDa)粉末在压片机压制成圆柱形模片。将PCL模片置于高压釜内,用冷却槽保证CO2从钢瓶到高压泵内均为液态,CO2由高压泵输送至高压釜,高压釜内温度由恒温水浴锅控制在40℃,高压釜内压力设定为20MPa,CO2在高压釜中达到超临界状态,系统保压2h。保压结束后,关闭CO2钢瓶、冷却槽和高压泵,打开精密针阀至预设开度,进行第一步慢速泄压,泄压时间6h至预设的中间压力6MPa,使CO2在聚合物基质内形成大孔气核。之后关闭针阀,保持高压釜内温度不变,在压力6MPa下平衡1h。平衡结束后,打开高通量球阀,在2s内将高压釜内压力快速降至环境压力,在聚合物基质内形成小孔。最终得到具有大孔和小孔相嵌结构的双模式孔PCL支架,经扫描电子显微镜观察大孔孔径为425.7± 24.9μm,小孔孔径为28.0±19.4μm,比重法测得总孔隙率为83.68±3.73%。具备双孔结构 PCL支架截面的扫面电子显微镜照片如图3所示。
实施例3:聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)双孔结构支架的制备
首先将PLGA(乳酸:乙醇酸=85:15,分子量50kDa)粉末在压片机压制成圆柱形模片。将PLGA模片置于高压釜内,用冷却槽保证CO2从钢瓶到高压泵内均为液态,CO2由高压泵输送至高压釜,高压釜内温度由恒温水浴锅控制在40℃,高压釜内压力设定为20MPa,CO2在高压釜中达到超临界状态,系统保压2h。保压结束后,关闭CO2钢瓶、冷却槽和高压泵,打开精密针阀至预设开度,进行第一步慢速泄压,泄压时间30min至预设的中间压力10MPa,使 CO2在聚合物基质内形成大孔气核。之后关闭针阀,保持高压釜内温度不变,在压力10MPa 下平衡1h。平衡结束后,打开高通量球阀,在2s内将高压釜内压力快速降至环境压力,在聚合物基质内形成小孔。最终得到具有大孔和小孔相嵌结构的双模式孔PLGA支架,经扫描电子显微镜观察大孔孔径为22.5±7.1μm,小孔孔径为4.9±2.0μm,比重法测得总孔隙率为 72.47±0.34%。
实施例4:聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)双孔结构支架的制备
首先将PLGA(乳酸:乙醇酸=85:15,分子量50kDa)粉末在压片机压制成圆柱形模片。将PLGA模片置于高压釜内,用冷却槽保证CO2从钢瓶到高压泵内均为液态,CO2由高压泵输送至高压釜,高压釜内温度由恒温水浴锅控制在40℃,高压釜内压力设定为15MPa,CO2在高压釜中达到超临界状态,系统保压2h。保压结束后,关闭CO2钢瓶、冷却槽和高压泵,打开精密针阀至预设开度,进行第一步慢速泄压,泄压时间30min至预设的中间压力10MPa,使 CO2在聚合物基质内形成大孔气核。之后关闭针阀,保持高压釜内温度不变,在压力10MPa 下平衡1h。平衡结束后,打开高通量球阀,在2s内将高压釜内压力快速降至环境压力,在聚合物基质内形成小孔。最终得到具有大孔和小孔相嵌结构的双模式孔PLGA支架,经扫描电子显微镜观察大孔孔径为45.8±9.0μm,小孔孔径为5.3±1.9μm,比重法测得总孔隙率为 75.06±0.06%。
实施例5:聚己内酯(PCL)/胰蛋白酶(Trypsin)双孔结构支架的制备
首先将PCL(分子量80kDa)粉末和胰蛋白酶(分子量24kDa)粉末以0.1%(质量分数,Trypsin/ 模片)的比例在震荡器中进行物理混合,在压片机压制成圆柱形模片。将PCL/Trypsin模片置于高压釜内,用冷却槽保证CO2从钢瓶到高压泵内均为液态,CO2由高压泵输送至高压釜,高压釜内温度由恒温水浴锅控制在40℃,高压釜内压力设定为20MPa,CO2在高压釜中达到超临界状态,系统保压2h。保压结束后,关闭CO2钢瓶、冷却槽和高压泵,打开精密针阀至预设开度,进行第一步慢速泄压,泄压时间30min至预设的中间压力10MPa,使CO2在聚合物基质内形成大孔气核。之后关闭针阀,保持高压釜内温度不变,在压力10MPa下平衡1h。平衡结束后,打开高通量球阀,在2s内将高压釜内压力快速降至环境压力,在聚合物基质内形成小孔。最终得到具有大孔和小孔相嵌结构的双模式孔PCL/Trypsin支架,经扫描电子显微镜观察大孔孔径为116.2±3.7μm,小孔孔径为29.4±2.0μm,比重法测得总孔隙率为82.39± 1.46%。
实施例6:聚己内酯(PCL)/胰蛋白酶(Trypsin)复合微球微球双孔结构支架的制备首先将PCL(分子量80kDa)粉末和胰蛋白酶(分子量24kDa)复合微球以1%(质量分数,Trypsin/模片)的比例在震荡器中进行物理混合,在压片机压制成圆柱形模片。将PCL/Trypsin 模片置于高压釜内,用冷却槽保证CO2从钢瓶到高压泵内均为液态,CO2由高压泵输送至高压釜,高压釜内温度由恒温水浴锅控制在40℃,高压釜内压力设定为20MPa,CO2在高压釜中达到超临界状态,系统保压2h。保压结束后,关闭CO2钢瓶、冷却槽和高压泵,打开精密针阀至预设开度,进行第一步慢速泄压,泄压时间30min至预设的中间压力10MPa,使CO2在聚合物基质内形成大孔气核。之后关闭针阀,保持高压釜内温度不变,在压力10MPa下平衡 1h。平衡结束后,打开高通量球阀,在2s内将高压釜内压力快速降至环境压力,在聚合物基质内形成小孔。最终得到具有大孔和小孔相嵌结构的双模式孔PCL/蛋白复合微球支架,经扫描电子显微镜观察大孔孔径为103.7±5.1μm,小孔孔径为21.3±0.9μm,比重法测得总孔隙率为80.44±3.04%。
实施例7:聚己内酯(PCL)/羟基磷灰石(HA)双孔结构支架的制备
首先将PCL(分子量80kDa)和羟基磷灰石以5%(质量分数,HA/模片)的比例用相分离法制成混合粉末,压片机压制成圆柱形模片。将PCL/HA模片置于高压釜内,用冷却槽保证CO2从钢瓶到高压泵内均为液态,CO2由高压泵输送至高压釜,高压釜内温度由恒温水浴锅控制在 40℃,高压釜内压力设定为20MPa,CO2在高压釜中达到超临界状态,系统保压2h。保压结束后,关闭CO2钢瓶、冷却槽和高压泵,打开精密针阀至预设开度,进行第一步慢速泄压,泄压时间30min至预设的中间压力10MPa,使CO2在聚合物基质内形成大孔气核。之后关闭针阀,保持高压釜内温度不变,在压力10MPa下平衡1h。平衡结束后,打开高通量球阀,在2s内将高压釜内压力快速降至环境压力,在聚合物基质内形成小孔。最终得到具有大孔和小孔相嵌结构的双模式孔PCL/HA支架,经扫描电子显微镜观察大孔孔径为98.1±26.1μm,小孔孔径为25.4±7.7μm,比重法测得总孔隙率为81.51±3.64%。
Claims (5)
1.一种超临界二氧化碳两步泄压发泡技术制备具有双孔结构骨组织工程支架的方法,其特征在于包括如下步骤:
1)将聚合物粉末与添加剂经过物理混合后压制成圆柱形模片;
2)将圆柱形模片置于超临界二氧化碳发泡系统的高压釜内,通入二氧化碳,在温度为35-60℃、压力为10-30MPa以及保压时间大于2h的条件下使二氧化碳达到超临界状态,超临界二氧化碳和圆柱形模片充分接触并使超临界二氧化碳在圆柱形模片中达到溶解平衡;
3)通过一步慢速泄压,将釜内压力泄至压力为6-18MPa的中间压力,控制泄压时间为1min-6h,在圆柱形模片内形成大孔的气核,气核的生长程度取决于中间压力的大小;
4)将模片在中间压力下于高压釜内平衡一段时间,平衡时间为1h以上;
5)通过一步快速泄压,将釜内压力从中间压力降至环境压力,泄压时间短于2s,在圆柱形模片的大孔周围形成大量小孔,得到大孔孔径在100-470μm,小孔孔径在10-75μm的具有双模式孔的组织工程支架。
2.根据权利要求1所述的一种结合超临界二氧化碳发泡技术制备具有双孔结构骨组织工程支架的方法,其特征在于所述的所述超临界二氧化碳发泡系统包括CO2钢瓶(1)、冷却器(2)、高压泵(3)、高压釜(4)、恒温水浴锅(5)、压力表(6)、截止阀(7)、精密针阀(8)和高通量球阀(9);CO2钢瓶(1)与冷却器(2)、高压泵(3)、高压釜(4)、截止阀(7)顺次相连,高压釜(4)和恒温水浴锅(5)相连,高压釜(4)上部与压力表(6)相连,精密针阀(8)和高通量球阀(9)并联后与截止阀(7)出口端相连。
3.根据权利要求1所述的一种结合超临界二氧化碳发泡技术制备具有双孔结构骨组织工程支架的方法,其特征在于所述的聚合物为聚酯类聚合物,所述的聚酯类聚合物为聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物或聚己内酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的添加剂为羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸钾、磷酸钠,其添加量为圆柱型模片质量的1-10%。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的添加剂为小分子药物、蛋白和微米/亚微米级或纳米级的蛋白复合微球,其添加量为圆柱形模片质量的0.1-5%。
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