CN108559236A - 一种具有微纳结构的组织工程支架材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有微纳结构的组织工程支架材料的制备方法，包括如下步骤：(1)将高分子聚合物样品通过成型技术进行成型，然后置于高压容器内；所述高分子聚合物样品为可降解合成高分子材料，其半结晶时间为10‑100 min；(2)使用超临界流体置换所述高压容器内气体；(3)对高压容器进行加热和增压，使高分子聚合物样品在高温高压的超临界流体氛围中发生饱和；(4)快速泄压；所述快速泄压至少包括如下2步：先进行快速泄压，然后进行慢速泄压。本发明通过物理发泡剂超临界流体发泡完成多孔泡沫和泡孔表面结构的同步制备，同时在三维立体结构上构筑了不同的表面结构。

Description

一种具有微纳结构的组织工程支架材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有微纳结构的组织工程支架材料及其制备方法。
背景技术
现有技术中，组织工程支架材料是指能与组织活体细胞结合并能植入生物体的不同组织，并根据具体替代组织具备的功能的材料。为了使种子细胞增殖和分化，需要提供一个由生物材料所构成的细胞支架，支架材料相当于人工细胞外基质。组织工程支架材料包括：骨、软骨、血管、神经、皮肤和人工器官，如肝、脾、肾、膀胱等的组织支架材料。
目前，组织工程支架材料按照来源进行分类为： (1) 天然可降解高分子材料，天然生物可降解高分子材料是指由动植物组织中提取的高分子可降解材料，如胶原（collagen），其本身就是天然骨的组织成分；壳聚糖（chitosan），是甲壳素的衍生物；还有明胶（gelatin）、琼脂、葡聚糖、透明质酸。这类材料的特点是降解产物易被机体吸收，但强度和加工性能较差，降解速度无法调节。(2) 天然可降解无机材料，例如珊瑚是天然动物的骨骼，其中99%是磷酸钙；再如，珊瑚羟基磷灰石（CHA）。它们都具有天然珊瑚的多孔结构，有较好的孔隙率，能和靶细胞很好的黏附，而不影响增殖、分化、成骨，是很好的骨组织工程材料。(3) 可降解合成高分子材料，常用的可降解合成高分子材料有聚乳酸[poly（lacticacid），PLA]、聚乙醇酸[poly(glycolic acid)，PGA]、聚己内酯(polycaprolactam，PCL)、聚醚、聚碳酸酯等。这类材料的降解产物可在体内代谢排除，对机体无害，可塑性较好。其中PLA和PGA在组织工程中应用最广泛。(4) 合成可降解无机材料，常用的主要有磷酸钙水泥(calcium phosphate cement，CPC)，羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)，磷酸三钙(tricalcium phosphate， TCP)，生物活性陶瓷如生物活性玻璃陶瓷( biologicalactivity ceramic glass，BCG)，细胞外基质陶瓷类材料等。(5) 复合材料：通过结合不同材料的特点，结合相互的优势来实现某些特定的功能。如聚乳酸-羟基磷灰石。其中，第3种材料，即可降解合成高分子材料取得了较好的发展。目前，可降解合成高分子材料的制备方法主要是采用熔融纺丝或电纺丝的方式。然而，这种纺丝方式存在如下问题：（1）制备的纤维支架不具备抗压缩性能；（2）熔融纺丝过程中螺杆剪切可能引起材料降解，进而降低成品的机械性能；（3对于粘弹性较低的聚合物，如聚乙交酯等无法制备无机填料改性的纺丝；（4）电纺丝使用有机溶剂制备聚合物溶液，可能会影响细胞活性。
因此，开发新的组织工程支架材料的制备方法，以得到结构可控的组织工程支架材料，显然具有积极的现实意义。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种用于组织工程支架材料的可降解合成高分子材料的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种具有微纳结构的组织工程支架材料的制备方法，包括如下步骤：
(1) 将高分子聚合物样品通过成型技术进行成型，然后置于高压容器内；
所述高分子聚合物样品为可降解合成高分子材料，其半结晶时间为10-100 min；
(2) 使用超临界流体置换所述高压容器内气体；
(3) 对所述高压容器进行加热和增压，使所述高分子聚合物样品在高温高压的超临界流体氛围中发生饱和，并持续至少1分钟；
(4) 快速泄压，即可得到具有微纳结构的组织工程支架材料；所述快速泄压至少包括如下2步：
（a）先进行快速泄压，泄压速率控制在100-500 MPa/s，使所述高分子聚合物样品进行一次晶体成核；然后保压0.2秒至30分钟；
（b）然后进行慢速泄压，泄压速率控制在10-50MPa/s。
上文中，所述步骤(4)的(a)中，步骤(3)中，先进行快速泄压，使压力降低至超临界流体的临界压力，使所述高分子聚合物样品进行一次晶体成核；然后根据聚合物本身的结晶行为保压0.2秒至30分钟。
所述步骤(3)中，对高压容器进行升压使发泡剂处于超临界状态，使初级制品在70-400℃的饱和温度和15-30MPa的饱和压力下持续饱和1-36小时。
优选的，所述步骤(1)中，所述高分子聚合物样品选自以下3种中的一种：
(a)单一组分的高分子聚合物；(b)两种或两种以上的高分子聚合物的共聚物；(c)两种或两种以上的高分子聚合物的共混物；其中，高分子聚合物为：聚乳酸、聚乳酸衍生物、聚乙交酯、聚乙交酯衍生物、聚丙交酯乙交酯、聚丙交酯乙交酯衍生物、聚己内酯、聚己内酯衍生物、聚丁二酸丁二醇酯、甲壳素或壳聚糖。
上述技术方案中，所述具有微纳结构的组织工程支架材料为多孔支架结构，其孔径分布为50-500微米，连通率高于60%。
优选的，所述连通率高于85%；孔径分布优选100-400微米，更优选为200-300微米。
上述技术方案中，所述多孔支架结构的泡孔表面的结构尺寸分布为0.05-100微米，其泡孔表面微纳结构的形式包括下属中的一种或多种：(1)规则的放射状；(2)规则的条纹；(3)规则的棒状。
上述技术方案中，所述步骤(2)中的超临界流体选自CO2、N2、H2O、CH4、CH3Cl、CH2Cl2、CH3OH、C5H10、CH3CH2OH、CFC-11、HCFC-14LB、HCFC-1141B、HCFC-22、HFC-245FA、FC-365MFC、HFC-134A、HFC-152A、HFE中的一种或几种。
优选的，所述步骤(4)中的步骤（a）中：先进行快速泄压，泄压速率控制在100-500MPa/s，使压力降低至超临界流体的临界压力，使所述高分子聚合物样品进行一次晶体成核；然后根据聚合物本身的结晶行为保压0.2秒至30分钟。
若聚合物结晶度较高、结晶速率快，如聚乙交酯则需要较短的保压时间。反之，若聚合物结晶度较低、结晶速率慢，则可以根据需要延长保压时间。因为在第一次泄压的主要作用是诱导晶核的产生，而不是晶体的完全生长。在这个泄压的过程中，二氧化碳相变吸收大量的热，使釜腔温度急剧下降，若聚合物结晶度高且结晶速率快，则第一次泄压很有可能使聚合物结晶生长完全生长。
快速泄压可以采用现有的泄压设备，可以根据设定的压力-时间曲线进行泄压；这种现有的泄压设备主要包括压力传感器，压力-数字信号转换装置，数字信号记录装置。
上述技术方案中，所述步骤(1)中的高压容器为高温高压反应釜。
上述技术方案中，所述步骤(1)中的成型技术选自挤出混合、模压成型、粉碎共融和静电纺丝中的一种或几种。
本发明同时请求保护一种由上述制备方法制得的具有微纳结构的组织工程支架材料。
上述技术方案中，所述具有微纳结构的组织工程支架材料为多孔支架结构，其孔径分布为50-500微米，连通率高于60%；所述多孔支架结构的泡孔表面的结构尺寸分布为0.05-100微米，其泡孔表面微纳结构的形式包括下属中的一种或多种：(1)规则的放射状；(2)规则的条纹；(3)规则的棒状。
本发明的主要工作原理为：以超临界流体作为物理发泡剂，使用高压釜以间歇式发泡；在此基础上，采用至少2步泄压的方式，通过第一步泄压引起超临界流体的相变、吸热、导致聚合物温度下降、引起晶体成核；在第二次泄压过程中改变泄压速率可有效调整发泡过程中的温度变化，利用聚合物本身的结晶行为如结晶速率和结晶度的差别，在泡孔生长的拉伸力场中控制材料的结晶生长，最终获得了具有微纳结构的组织工程支架材料。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1.本发明开发了一种新的组织工程支架材料的制备方法，可控的制备了具有不同泡孔表面结构的组织工程用高分子聚合物泡沫，可以在三维立体泡沫材料的内外表面构筑微纳结构，对不同的细胞有选择地促进黏附、增殖，从而实现对不同部位组织或器官的修复，取得了显著的效果；
2.本发明采用了高压釜并采用间歇式发泡的方式，避免了因螺杆剪切而导致线形分子链发生断裂、并进一步导致发泡材料泡孔坍塌的技术问题；
3.本发明通过控制发泡温度对材料的泡孔成核、生长过程初期的黏弹性进行调节，防止泡孔坍塌，控制压力从而实现了对泡孔成核的数量及泡孔生长的推动力的调控，通过改变泄压速率有效调整发泡过程中的温度变化，从而控制材料的结晶行为，得到了一种新的具有微纳结构的组织工程支架材料，填补了本领域的空白，取得了显著的效果；
4.本发明的制备方法简单易行，且非常环保，适合规模化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1的压降曲线图。
图2是本发明实施例1中发泡后的产品内部截面SEM图。
图3是本发明实施例2的压降曲线图。
图4是本发明实施例2中发泡后的产品内部截面SEM图。
图5是本发明实施例3的压降曲线图。
图6是本发明实施例3中发泡后的产品内部截面SEM图。
图7是本发明实施例4的压降曲线图。
图8是本发明实施例4中发泡后的产品内部截面SEM图。
图9是对比例1中发泡后的产品内部截面SEM图。
图10是对比例2的压降曲线图。
图11是对比例2中发泡后的产品内部截面SEM图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
一种具有微纳结构的组织工程支架材料的制备方法，由如下步骤组成：
(1) 将聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA，其GA/LA摩尔比为7:3)通过热压法制得制聚丙交酯乙交酯片料，然后置于高压容器内；
(2) 使用超临界流体（二氧化碳）置换所述高压容器内气体；
(3) 对所述高压容器进行加热和增压，使所述高分子聚合物样品在高温80 oC高压30MPa的超临界流体氛围中发生饱和，并持续至少1分钟；
(4) 快速泄压，即可得到具有微纳结构的组织工程支架材料；所述快速泄压至少包括如下2步：
（a）先进行快速泄压，泄压速率控制在200 MPa/s，使所述高分子聚合物样品进行一次晶体成核；然后保压0.7秒；
（b）然后进行慢速泄压，泄压速率控制在20MPa/s。
按设定压降曲线泄压。泄压的压降曲线如图1，发泡后的产品内部截面SEM图如图2所示。
实施例2：
一种具有微纳结构的组织工程支架材料的制备方法，由如下步骤组成：
(1) 将聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA，其GA/LA摩尔比为50:50)通过热压法制得制聚丙交酯乙交酯片料，然后置于高压容器内；
(2) 使用超临界流体（二氧化碳）置换所述高压容器内气体；
(3) 对所述高压容器进行加热和增压，使所述高分子聚合物样品在高温90 oC高压30MPa的超临界流体氛围中发生饱和，并持续至少1分钟；
(4) 快速泄压，即可得到具有微纳结构的组织工程支架材料；所述快速泄压至少包括如下2步：
（a）先进行快速泄压，泄压速率控制在300 MPa/s，使所述高分子聚合物样品进行一次晶体成核；然后保压10分钟；
（b）然后进行慢速泄压，泄压速率控制在30MPa/s。
按设定压降曲线泄压。泄压的压降曲线如图3，发泡后的产品内部截面SEM图如图4所示。
实施例3：
一种具有微纳结构的组织工程支架材料的制备方法，由如下步骤组成：
(1) 将聚乙交酯共聚物(PGA)通过热压法制得制聚丙交酯乙交酯片料，然后置于高压容器内；
(2) 使用超临界流体（二氧化碳）置换所述高压容器内气体；
(3) 对所述高压容器进行加热和增压，使所述高分子聚合物样品在高温250 oC高压30MPa的超临界流体氛围中发生饱和，并持续至少1分钟；
(4) 快速泄压，即可得到具有微纳结构的组织工程支架材料；所述快速泄压至少包括如下2步：
（a）先进行快速泄压，泄压速率控制在400 MPa/s，使所述高分子聚合物样品进行一次晶体成核；然后保压0.4秒；
（b）然后进行慢速泄压，泄压速率控制在4MPa/s。
按设定压降曲线泄压。泄压的压降曲线如图5，发泡后的产品内部截面SEM图如图6所示。
实施例4：
一种具有微纳结构的组织工程支架材料的制备方法，由如下步骤组成：
(1) 将聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA，其GA/LA摩尔比为50:50)通过热压法制得制聚丙交酯乙交酯片料，然后置于高压容器内；
(2) 使用超临界流体（二氧化碳）置换所述高压容器内气体；
(3) 对所述高压容器进行加热和增压，使所述高分子聚合物样品在高温250 oC高压25MPa的超临界流体氛围中发生饱和，并持续至少1分钟；
(4) 快速泄压，即可得到具有微纳结构的组织工程支架材料；所述快速泄压至少包括如下2步：
（a）先进行快速泄压，泄压速率控制在500 MPa/s，使所述高分子聚合物样品进行一次晶体成核；然后保压30分钟；
（b）然后进行慢速泄压，泄压速率控制在6MPa/s。
按设定压降曲线泄压。泄压的压降曲线如图7，发泡后的产品内部截面SEM图如图8所示。
对比例1
采用熔融纺丝的方法制备可降解合成高分子材料，其方法大致如下：（1）制备聚乙交酯纺丝熔体（将成纤高聚物切片熔融）与1%三聚磷酸钠的复合材料；（2）熔体通过螺杆剪切混合；（3）喷丝孔挤出形成熔体细流;（3）熔体细流冷却固化形成初生纤维;（4）初生纤维上油和卷绕。
所制备纤维如图9所示，可见其表面无微纳米尺度的图案。
对比例2
采用常规一步泄压间歇发泡的方法制备可降解合成高分子材料，由如下步骤组成：
(1) 将聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA，其GA/LA摩尔比为50:50)通过热压法制得制聚丙交酯乙交酯片料，然后置于高压容器内；
(2) 使用超临界流体（二氧化碳）置换所述高压容器内气体；
(3) 对所述高压容器进行加热和增压，使所述高分子聚合物样品在高温90 oC高压30MPa的超临界流体氛围中发生饱和，并持续至少10分钟；
(4) 快速泄压。
按设定压降曲线泄压。泄压的压降曲线如图10，发泡后的产品内部截面SEM图如图11所示。
将上述实施例和对比例制得的组织工程支架材料进行性能测试，结果如下表：
从上表可以看出：以组织工程用高分子聚合物为原料，可以通过物理发泡剂超临界流体发泡完成多孔泡沫和泡孔表面结构的同步制备，同时在三维立体结构上构筑了不同的表面结构。产品中发泡材料的泡孔表面结构可控、均匀。本发明的微纳米尺度结构的存在能够提高材料的细胞相容性。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种具有微纳结构的组织工程支架材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1) 将高分子聚合物样品通过成型技术进行成型，然后置于高压容器内；
所述高分子聚合物样品为可降解合成高分子材料，其半结晶时间为10-100 min；
(2) 使用超临界流体置换所述高压容器内气体；
(3) 对所述高压容器进行加热和增压，使所述高分子聚合物样品在高温高压的超临界流体氛围中发生饱和，并持续至少1分钟；
(4) 快速泄压，即可得到具有微纳结构的组织工程支架材料；所述快速泄压至少包括如下2步：
（a）先进行快速泄压，泄压速率控制在100-500 MPa/s，使所述高分子聚合物样品进行一次晶体成核；然后保压0.2秒至30分钟；
（b）然后进行慢速泄压，泄压速率控制在10-50 MPa/s。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述高分子聚合物样品选自以下3种中的一种：
(a)单一组分的高分子聚合物；(b)两种或两种以上的高分子聚合物的共聚物；(c)两种或两种以上的高分子聚合物的共混物；其中，高分子聚合物为：聚乳酸、聚乳酸衍生物、聚乙交酯、聚乙交酯衍生物、聚丙交酯乙交酯、聚丙交酯乙交酯衍生物、聚己内酯、聚己内酯衍生物、聚丁二酸丁二醇酯、甲壳素或壳聚糖。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述具有微纳结构的组织工程支架材料为多孔支架结构，其孔径分布为50-500微米，连通率高于60%。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述多孔支架结构的泡孔表面的结构尺寸分布为0.05-100微米，其泡孔表面微纳结构的形式包括下属中的一种或多种：(1)规则的放射状；(2)规则的条纹；(3)规则的棒状。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的超临界流体选自CO2、N2、H2O、CH4、CH3Cl、CH2Cl2、CH3OH、C5H10、CH3CH2OH、CFC-11、HCFC-14LB、HCFC-1141B、HCFC-22、HFC-245FA、FC-365MFC、HFC-134A、HFC-152A、HFE中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的步骤（a）中：先进行快速泄压，泄压速率控制在100-500 MPa/s，使压力降低至超临界流体的临界压力，使所述高分子聚合物样品进行一次晶体成核；然后根据聚合物本身的结晶行为保压0.2秒至30分钟。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的高压容器为高温高压反应釜。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的成型技术选自挤出混合、模压成型、粉碎共融和静电纺丝中的一种或几种。
9.根据权利要求1至8中任一所述的制备方法制得的具有微纳结构的组织工程支架材料。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述具有微纳结构的组织工程支架材料为多孔支架结构，其孔径分布为50-500微米，连通率高于60%；所述多孔支架结构的泡孔表面的结构尺寸分布为0.05-100微米，其泡孔表面微纳结构的形式包括下属中的一种或多种：(1)规则的放射状；(2)规则的条纹；(3)规则的棒状。
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