CN107714691A - 茶黄素‑3,3’‑双没食子酸酯在制备治疗抗炎药物中的应用 - Google Patents

茶黄素‑3,3’‑双没食子酸酯在制备治疗抗炎药物中的应用 Download PDF

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袁晓
吴燕婷
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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及茶黄素‑3,3’‑双没食子酸酯在制备治疗抗炎药物中的应用。本发明使用两种炎症细胞模型首次证明了小分子单体化合物TF‑3的抗炎活性；本发明构建小鼠急性肺损伤炎症模型首次证明了TF‑3在体内抑制肺损伤炎症的预防和治疗的应用。实验结果证明：TF‑3能够有效抑制炎症因子TNF‑α，IL‑1β和IL‑6基因的表达，并且能够抑制急性肺损伤小鼠血清中炎症细胞因子的产生，能够防止炎症细胞的浸润，治疗肺损伤。本发明中小分子单体化合物茶黄素‑3,3’‑双没食子酸酯体具有低毒性、抗炎效果显著的活性，克服了现有抗炎药物毒性大、易产生耐药性等缺陷和问题。

Description

茶黄素-3,3’-双没食子酸酯在制备治疗抗炎药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及茶黄素-3,3’-双没食子酸酯在制备治疗抗炎药物中的应用。
背景技术
炎症是机体在多种外来病原微生物或者压力应激条件下产生的一种防御反应。过度的炎症反应是许多疾病的发病基础，与多种疾病的发生和发展有着密切联系。全世界每年有数以百万计的炎症患者承受着病痛的折磨，因此，开发低毒、有效的抗炎药物是炎症患者越来越迫切的需求。
茶黄素-3,3’-双没食子酸酯(theaflavin-3,3’-digallate，TF3)是一类具有苯并卓酚酮结构的物质，通过儿茶素苯并环化作用而形成；其分子式为C43H32O20，分子量为868.70，CAS NO.33377-72-9，结构式如下所示：
TF-3具有抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、具有预防心血管疾病，抗糖尿病，调节血脂，除臭等作用。截至目前为止，已有很多有关红茶提取物的药理作用的研究，但大部分研究都集中于茶黄素混合物而非单体，TF-3单体作用机制研究的报道较少。茶黄素-3,3’-双没食子酸酯在制备治疗抗炎药物中的应用，至今尚无报道。
发明内容
本发明提供了茶黄素-3,3’-双没食子酸酯在制备治疗抗炎药物中的应用。
本发明提供了所述茶黄素-3,3’-双没食子酸酯在制备治疗急性肺损伤炎症药物的应用。
进一步地，所述茶黄素-3,3’-双没食子酸酯与药学上可接受的载体混合，用于制备治疗抗炎药物中的应用。
进一步地，所述茶黄素-3,3’-双没食子用药浓度为酸酯5～100μM。
本发明使用两种炎症细胞模型首次证明了小分子单体化合物TF-3的抗炎活性；本发明构建小鼠急性肺损伤炎症模型首次证明了TF-3在体内抑制肺损伤炎症的预防和治疗的应用。实验结果证明：TF-3对RAW 264.7、U937、LO-2三种细胞的IC50均大于200μM，说明TF-3对细胞毒性低；TF-3能够有效抑制炎症细胞内炎症因子TNF-α，IL-1β和IL-6基因的表达；在急性肺损伤小鼠中，TF-3能够抑制急性肺损伤小鼠血清中炎症细胞因子的产生，能够有效抑制急性肺损伤小鼠肺组织中炎症基因TNF-α，IL-1β和IL-6的表达；能够防止炎症细胞的浸润肺组织，从而能够有效治疗肺损伤。本发明中小分子单体化合物茶黄素-3,3’-双没食子酸酯体具有低毒性、抗炎效果显著的活性，克服了现有抗炎药物毒性大、易产生耐药性等缺陷和问题。
附图说明
图1：TF-3对U937、RAW264.7和LO-2细胞存活率的影响；
图2：TF-3对LPS诱导的TNF-α，IL-1β和IL-6mRNA水平的影响；
图3：TF-3对小鼠体重的影响；
图4：TF-3对急性肺损伤小鼠肺水肿的影响；
图5：TF-3对急性肺损伤小鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6因子的影响；
图6：TF-3对急性肺损伤小鼠肺组织中TNF-αmRNA表达的影响；
图7：TF-3对急性肺损伤小鼠肺组织中IL-1βmRNA表达的影响；
图8：TF-3对急性肺损伤小鼠肺组织中IL-6mRNA表达的影响；
图9：不同急性肺损伤小鼠肺组织炎症评分柱状图。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
人急性早幼粒白血病细胞(U937)，小鼠单核巨噬细胞(RAW 264.7)，人正常肝细胞(LO-2)均购自上海中国科学院细胞库，培养于37℃，5％CO2的二氧化碳恒温培养箱中。其中U937细胞使用含10％南美血清(美国GIBCO公司)和100U双抗(青霉素和链霉素，购自上海华壹生物科技有限公司)的1640培养基(美国GIBCO公司)培养，LO-2细胞使用含10％南美血清加100U双抗(青霉素和链霉素)的DMEM培养基(美国GIBCO公司)培养，RAW264.7细胞使用含10％澳洲胎牛血清(美国GIBCO公司)加100U双抗(青霉素和链霉素)的DMEM培养基培养。
四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyl tetrazolium，MTT，购自美国Sigma-Alarich公司)溶液：使用分析天平称取0.10g MTT粉末，溶于20mL的PBS缓冲液中，使用0.22μm的滤膜滤过除菌，分装于干净的小青瓶中，用锡箔纸包住小青皮外壁，于4℃冰箱中避光保存。
实施例1 MTT法检测TF-3对细胞的毒性
所述利用MTT法检测TF-3对细胞的毒性的具体步骤为：
(1)RAW 264.7、U937、LO-2细胞铺板：将100μL处于对数生长期的RAW264.7、U937、LO-2细胞均匀铺在96孔板中，然后放入37℃、5％CO2恒温培养箱中培养至细胞密度达80～90％，吸弃培养基，用PBS缓冲液清洗一遍细胞，吸弃PBS溶液。
(2)药物梯度稀释：用不含血清的DMEM培养基将药物母液稀释成不同浓度的药物工作液，浓度依次为200、100、50、25、12.5、6.25、3.125μM。
(3)加药处理：每孔加入100μLTF-3稀释液，每个药物浓度均设置3个复孔，同时设置空白对照组、正常细胞对照组和溶剂对照组。将加药后的96孔板放入37℃、5％CO2恒温培养箱中，分别培养24h、48h后检测。
(4)加入MTT：96孔板中每孔加入10μL 5mg/mL的MTT溶液，于37℃、5％CO2恒温培养箱中继续培养。4h后吸弃MTT溶液，每孔加入100μLDMSO溶液，用锡箔纸包住培养板，于水平摇床上避光低速振摇15min，使蓝紫色甲瓒结晶充分溶解。
(5)检测：设定酶标仪的检测波长为570nm，背景参考波长为630nm测定OD值。
(6)计算细胞存活率：细胞存活率＝加药组OD值/正常细胞对照组OD值；以细胞存活率数值为纵坐标，药物浓度为横坐标，作曲线图，线性回归求算出药物的最大无毒浓度与药物的半数毒性浓度(IC50)，结果如图1所示。
由图1可知，TF-3对这三种细胞的IC50均大于200μM，说明TF-3对细胞毒性低。
实施例2建立本发明所述药物的应用模型
(一)RAW 264.7细胞炎症反应模型
(1)将细胞悬液稀释为2×105cells/mL的密度，以每孔1mL加入无菌的12孔板中，轻轻摇匀，确保细胞均匀贴壁。
(2)使用无血清DMEM培养基将1mg/mL LPS母液稀释成终浓度为100ng/mL的工作液。
(3)培养过夜后，观察细胞状态和融合度，状态良好且密度达到80～90％时，吸弃培养基，设置不加LPS的正常细胞对照组，加入无血清培养基，其余孔加入含有100ng/mlLPS和不同浓度药物的无血清DMEM培养基，放入细胞培养箱中继续培养。
(4)6h后提取细胞总RNA，并逆转录成cDNA后利用Real Time PCR方法检测GAPDH、TNF-α、IL-1β和IL-6mRNA的表达情况，以判断RAW 264.7细胞炎症反应模型是否建立成功。
(二)U937细胞炎症反应模型
(1)使用无血清培养基将100μg/mL丙二醇甲醚醋酸酯(phenylmethanesμLfonylfluoride，PMA)母液稀释成终浓度为20ng/mL的工作液。
(2)将细胞悬液稀释为1×106cells/mL的密度，以每孔1mL加入无菌的6孔板中，再加入1mL含20ng/mLPMA的培养基，轻轻摇匀后放入培养箱中继续培养。
(3)48h后，吸弃培养基，设置不加LPS的正常细胞对照组，加入无血清培养基，其余孔加入含有100ng/mL LPS和不同浓度药物的无血清1640培养基，放入细胞培养箱中继续培养。
(4)24h后提取细胞总RNA，并逆转录成cDNA后利用Real Time PCR方法检测GAPDH、TNF-α、IL-1β和IL-6mRNA的表达情况，以判断U937细胞炎症反应模型是否建立成功。
实施例3炎症基因表达水平检测
(一)提取细胞的总RNA
(1)前期准备：穿好实验服，戴好口罩和手套；预冷高速冷冻离心机10min，使其温度降为4℃；准备好不含RNA酶的1000μL、200μL、10μL的枪头；准备好氯仿、异丙醇和配好的75％乙醇。
(2)裂解细胞：用PBS溶液清洗3遍药物处理后的细胞，吸弃PBS溶液，立即加入1mLTrizol试剂，室温放置5min后使用1mL移液器反复剧烈吹打，使细胞裂解充分，将细胞裂解液移入不含RNA酶的1.5mL的EP管中。
(3)相分离：加入200μL氯仿，在涡旋振荡仪上振荡或者剧烈颠倒混匀，室温下静置5min。4℃，12000g离心15min。
(4)RNA沉淀：小心吸取300～500μL上清(不要吸到白色沉淀)至另一个干净的无RNA酶的EP管中，加入与上清体积比为1:1的异丙醇，反复颠倒混匀，室温下静置10min。4℃，12000g离心10min。
(5)洗涤：吸弃上清，加入之前配好的冷的75％乙醇，轻轻摇振，12000g，4℃离心5min。
(6)干燥：离心后，吸弃上清，并将EP管倒置在干净的纸巾上，空气干燥5min。
(7)溶解：根据提取得到的RNA量(EP管底小白点的大小)，加入适量的DEPC水溶解RNA，立即测浓度，进行后续的反转录实验，或是保存在-80℃超低温冰箱中备用。
(二)反转录反应
(1)实验前准备：穿好实验服，戴好口罩和手套；准备好无RNase的1000μL、200μL、10μL的枪头和Takara PrimeScriptTM RTMaster Mix(Perfect Real Time)(Cat.#RR036A)试剂盒。
(2)按照说明书中的反应体系和条件进行逆转录反应，反应后的溶液可直接用于下一步的Real Time PCR实验，或在-80℃超低温冰箱中保存。反应体系如下：
反应条件为：37℃15min，85℃5s，12℃
(3)Real Time PCR
利用软件Primer Premier 5.0设计Real time PCR检测引物，引物序列如下：
表1荧光定量PCR引物
Table 1 Primers for Real Time PCR
反应体系如下表2所示：
表2 Real Time PCR反应体系
SsoFastEvaGreenSuperMix 5μL
10μMForwardprimer 0.5μL
10μMReverseprimer 0.5μL
cDNA模板 2μL
DEPC水 2μL
反应条件为：(1)95℃30s；(2)55℃5s；(3)58℃5s；(4)go to(2)40个循环；(5)65℃to 95℃Increment 0.5℃5s(6)结束。
实施例4 TF-3对脂多糖诱导的炎症因子mRNA表达水平的影响
按实施例2方法分别建立RAW 264.7细胞炎症反应模型和U937细胞炎症反应模型，其中TF-3给药浓度分别为6.25μM、12.5μM、25.0μM和50μM；然后按实施例3方法进行炎症因子mRNA表达水平验证，实验结果如图2所示。
由图2可知，不管是共处理还是预处理，TF-3对LPS诱导的U937和RAW264.7炎症细胞模型中TNF-α、IL-1β和IL-6mRNA的表达具有显著的抑制作用。
实施例5 TF-3对LPS诱导小鼠肺水肿的影响
将C57BL/6小鼠随机分为5组，即正常组、模型组、地塞米松+LPS组、20mg/kg TF-3+LPS组，40mg/kgTF-3+LPS组，每组6只。给药组分别按20，40mg/kg体重腹腔注射给药，地塞米松组腹腔注射5mg/kg地塞米松，正常组和模型组分别注射100μL的生理盐水。给药1h后，在乙醚轻度麻醉下(在通风厨中操作)，用LPS滴鼻刺激小鼠，每鼠按100μg/25g体重滴浓度为10mg/mL的LPS，正常组以等体积生理盐水滴鼻。LPS滴鼻6h后，用5％的戊巴比妥钠腹腔注射麻醉小鼠，采血后取出左肺，PBS清洗1次，用滤纸吸干表面水分，称重获得“湿”重。然后放于80℃恒温箱中，48h后称重获得“干”重，计算湿干重(W/D)比率，衡量肺脏水肿情况。
小鼠的饮食情况和体重的变化关系着实验结果的准确性，在进行正式实验前，我们进行了药物的急性毒性实验，以确定实验中TF-3浓度，实验过程中没有小鼠死亡。由图3可以看出，加药后的0～48h，正常组小鼠体重有轻微上升，LPS组及LPS+20、40mg/kg TF-3组小鼠的体重有轻微下降，20、40mg/kg TF-3组小鼠体重没有特别明显的变化。
结果如图4所示，与正常组比较，LPS组小鼠肺损伤程度明显比正常组小鼠严重(p#<0.05)，而地塞米松组和40mg/kg TF-3组小鼠肺损伤程度明显比LPS组小鼠轻微(p*<0.05)。
实施例6 TF-3对LPS诱导的急性肺损伤小鼠血清中炎症细胞因子影响
(一)血清的收集：戊巴比妥钠麻醉小鼠后，用一次性真空采血管采血，在室温自然凝固10～20min，4000rpm/min离心20min后仔细收集上清。置-80℃超低温冰箱中保存备用。
(二)检测：检测之前取出试剂盒中的试剂，置于室温下回温。检测步骤如下：
(1)准备好所有需要的试剂及工作浓度标准品；
(2)将不需要的板条拆卸下来，放回装有干燥剂的铝箔袋，重新封好封口；
(3)加入300μL 1×洗液静置浸泡30s。弃掉洗液之后，在吸水纸上将微孔板拍干；注意：洗板完成之后，请立即使用微孔板，不要让微孔板干燥；
(4)复孔加入100μL 2倍倍比稀释的标准品。空白孔复孔加入100μL标准品稀释液，样本孔加入80μL 1×检测缓冲液和20μL样本；
(5)每孔加入50μL稀释的检测抗体，加样全过程在15min内完成；
(6)封板膜封板后300rpm/min振荡，室温下孵育1.5h；
(7)弃掉液体，每孔加入300μL洗液洗板，洗涤6次。每次洗板，在吸水纸上拍干，彻底移除残留液体；
(8)每孔加入100μL稀释的辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素；
(9)新的封板膜封板后300rpm/min振荡，室温下孵育30min；
(10)按照步骤(7)洗涤；
(11)每孔加入100μL显色底物TMB，避光，室温孵育5～30min；
(12)每孔加入100μL终止液，充分混匀；
(13)在15min之内，使用酶标仪进行双波长检测，测定450nm最大吸收波长和570nm或630nm参考波长下的OD值。校准后的OD值为450nm的测定值减去570nm或630nm的测定值。仅使用450nm测定会导致OD值偏高，并且准确度降低；
(14)酶标仪读数后导出数据，通过绘制标准曲线图计算相应细胞因子的浓度。计算标准品和样本的平均OD值，然后减去零浓度标准品的OD值。以标准品浓度为横坐标，OD值为纵坐标，用计算机软件进行回归拟合生成标准曲线。回归分析确定最佳拟合曲线。通过对浓度值和OD值取对数拟合，可以对标准曲线进行线性化。
结果如图5显示，LPS组小鼠血清中三种炎症细胞因子与对照组比较均显著上升(p##<0.01)，而地塞米松组和20、40mg/kg TF-3组小鼠血清中炎症细胞因子TNF-α、IL-6的含量显著低于LPS组(p**<0.01或p***<0.001)，但TF-3组小鼠血清中炎症细胞因子IL-1β的含量显著与LPS组比较，没有显著性差异。
实施例7 TF-3对LPS诱导的急性肺损伤小鼠肺组织中炎症基因影响
取小鼠1/4右肺，用手术剪剪碎后加入1mLTrizol试剂置于冰上，用电动组织匀浆器研磨2min，12000g 4℃离心5min，取上清于另一个EP管中，提取组织RNA，操作按照实施例2进行，检测肺组织中炎症基因的表达情况。
实验各组小鼠肺组织中TNF-α、IL-1β和IL-6mRNA表达情况如图6～8所示，LPS组小鼠肺组织中三种炎症基因的表达与对照组比较均显著上调(p###<0.001)，而地塞米松组和40mg/kg TF-3组小鼠肺组织中TNF-α、IL-1β和IL-6的表达显著低于LPS组(p***<0.001)，20mg/kg TF-3组小鼠肺组织中TNF-α和IL-6的表达显著低于LPS组，但IL-1βmRNA的表达与LPS组比较，没有显著性差异(p**<0.01)。由此可知，TF-3能够有效抑制急性肺损伤小鼠肺组织中炎症基因的表达。
实施例8 TF-3对LPS诱导的急性肺损伤小鼠肺组织病理学变化的影响
(一)肺组织病理学观察
(1)取材：小鼠麻醉后，放血，取小鼠右肺的一半；
(2)固定：将一半右肺固定在4％多聚甲醛中4～8h，流水冲洗4h；
(3)脱水：为了减少组织强度收缩，脱水过程应从低度酒精开始，一般经70％、80％、90％、95％、100％等浓度酒精各6～12h；
(4)透明：经二甲苯使组织块透明为止，便于石蜡的浸入和包埋；
(5)浸蜡：透明后的组织块放入融化的石蜡中(56～60℃)，经过2～3h，使石蜡充分浸入组织块内部；
(6)包埋：为了使组织能切成薄片，将融化的石蜡倒入包埋框中，再将浸蜡后的组织块放入包埋框中，待石蜡冷却后变成固体；
(7)切片与贴片：蜡块经过一定的修理后，固定在载物台上，然后安装在切片机上进行切片，厚度为3μm。将切片贴在涂有蛋白甘油的载玻片上，晾干；
(8)HE染色
①二甲苯浸泡10min，以除去石蜡；
②各级酒精100％、95％、90％、80％、70％梯度洗涤3～5min，以除去二甲苯；
③纯水洗5min，以洗去酒精；
④苏木素染液染色5～10min，洗去玻片上多余的染液；
⑤0.5％～1％盐酸酒精(70％酒精配制)分色片刻。镜检控制，直至细胞核及核内染色质清晰为止；然后用自来水冲洗1min；
⑥0.1％～0.5％伊红染液染色5min(若着色困难，可在每100mL染液中加入1～2滴冰醋酸，使易着色且不易脱色)，然后用纯水洗30s；
⑦依次经70％、85％、95％、100％酒精脱水，各级为2～5min，在95％以下浓度的酒精中伊红易脱色，应适当缩短时间；
⑧加入二甲苯I和二甲苯II透明，各3min；
⑨封片：擦去切片周围多余的二甲苯，迅速滴加适量中性树胶，再加盖玻片封固即可。
(二)组织炎症评分的标准
肺损伤的炎症评分是以肺组织学变化特征进行评估，包括(1)肺泡充血、出血，(2)间质水肿，(3)中性粒细胞浸润，(4)肺泡壁的厚度。炎症评分标准：不出现症状记为0分，出现轻微症状记为1分，出现严重症状记为2分，总分为8分。
结果如图9所示，按照炎症评分标准进行评分比较得出，LPS组小鼠肺组织炎症评分显著高于正常组(p##<0.01)，地塞米松组和20、40mg/kg TF-3组小鼠肺组织炎症评分显著低于LPS组(p*<0.05或p**<0.01)。并且通过细胞组织观察，正常组小鼠肺组织支气管上皮细胞结构正常，肺泡壁及肺泡腔结构正常，未见明显的炎性细胞浸润。与正常组比较，LPS组小鼠肺脏组织破坏较严重，肺泡壁明显增厚，肺泡腔容积减少，出现大量炎性细胞浸润并伴有肺充血等现象。而地塞米松组和20、40mg/kg TF-3组小鼠肺脏组织学变化都有所缓解。由此可知，TF-3能够有效抑制炎性细胞的浸润，从而能够有效治疗肺损伤。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选的实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.茶黄素-3,3’-双没食子酸酯在制备治疗抗炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述茶黄素-3,3’-双没食子酸酯在制备治疗急性肺损伤炎症药物的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述茶黄素-3,3’-双没食子酸酯与药学上可接受的载体混合，用于制备治疗抗炎药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述茶黄素-3,3’-双没食子用药浓度为酸酯5～100μM。
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CN114468293A (zh) * 2022-01-13 2022-05-13 湖南艾嘉生物科技有限公司 增强骨骼肌运动特性的茶黄素营养制剂及其应用

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