CN113908150A - 茶黄素-3,3′-双没食子酸酯或其衍生物在平滑肌表型转化抑制剂中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体公开了茶黄素‑3,3'‑双没食子酸酯或其衍生物在平滑肌表型转化抑制剂中的用途。TF3在制备抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂中的应用。TF3在制备抑制平滑肌表型转换制剂中的应用。TF3在制备防治平滑肌表型转换诱发的疾病中的应用。TF3在制备防治心血管疾病药物中的应用。TF3衍生物在制备抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂中的应用。TF3在制备抑制PDGF‑BB引起的细胞增殖制剂中的应用。PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达抑制剂，含有TF3或其衍生物中至少一种。本发明TF3对PDGFRβ有抑制作用，因此TF3可以抑制平滑肌表型转换，从而预防和/或治疗血管损伤后再狭窄。

Description

茶黄素-3,3′-双没食子酸酯或其衍生物在平滑肌表型转化抑 制剂中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及茶黄素-3,3′-双没食子酸酯或其衍生物在平滑肌表型转化抑制剂中的用途。
背景技术
茶黄素-3,3’-双没食子酸酯，英文名称为Theaflavin-3,3′-digallate。别名3,3’-二没食子酸酯茶黄素；茶黄素-3,3′-双没食子酸；Theaflavine bisgallate；TFDG；TF3。其分子量为868.149，分子式为C43H32O20，CAS号为33377-72-9。结构式为如图1中A中所示。
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯(Theaflavin-3,3′-digallate，TF3)是一种存在于红茶中的多酚类物质。在目前已有的研究中TF3能够有效抑制卵巢癌细胞诱导的血管生成，通过下调HIF-1α和VEGF降低肿瘤血管生成。TF3使Akt/mTOR/p70S6K/4E-BP1通路和Akt/c-Myc通路失活。TF3抑制Notch-1的裂解，进而降低c-Myc、HIF-1α和VEGF的表达，抑制癌细胞诱导的血管生成。同时，TF3可通过活化外凋亡途径和内凋亡途径有效促进卵巢癌细胞凋亡。因此上述药物均被广泛应用于卵巢癌等肿瘤相关的研究中。
血管平滑肌细胞(VSMC)的表型可分为分化程度较高的收缩型和分化程度较低的分泌型，这两种表型代表了共存于血管壁内一系列不同表现型的两个极端类型，且表达不同的基因和蛋白。正常成人动脉血管的VSMC以收缩型为主，其主要功能是维持血管的弹性和收缩血管。收缩型VSMC增殖、迁移能力差或无，胞体呈梭形或带状，含大量肌丝和结构蛋白；而分泌型VSMC主要存在于胚胎中期血管和病理血管中，其主要功能是增殖、迁移入内膜以及合成细胞外基质蛋白。
VSMC从收缩型向分泌型转换的过程称为VSMC的表型转换。研究表明丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、PI-3-K、环一磷酸腺苷(cAMP)这三种信号传导途径参与VSMC的表型转换，通过的受体包括VEGFR、血小板源性生长因子受体(PDGFR)等。VSMC的异常增殖和迁移是高血压、肺动脉高压等血管疾病发生发展的共同病理特征，同时也是引起血管损伤后再狭窄的重要原因，而VSMC表型转化在VSMC增殖和迁移过程中发挥了重要作用。
根据VSMC两种表型表达蛋白的不同可以找到表型转换时相应的标志物。其中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)在分泌型细胞中优势表达，是VSMC分化的早期特征性标志物。
目前应用于科研中的抑制血管损伤后再狭窄的药物有数种，其中最为常见的有：血管紧张素转换酶(简写为ACE)抑制剂螺普利和西拉普利，药物涂层支架(DES)使用的涂层药物[如抗栓剂(如肝素、水蛭素)、抗炎症药物、抗细胞增殖剂(如雷帕霉素、紫杉醇)]等。已有的研究表明TF3可以通过促进细胞凋亡，在肿瘤疾病中发挥治疗作用，同时可能引起高血压。
发明内容
针对上述问题，本发明提供茶黄素-3,3′-双没食子酸酯或其衍生物在平滑肌表型转化抑制剂中的用途。主要解决了茶黄素-3,3’-双没食子酸酯现有用途的一些研究缺失，同时也弥补了平滑肌表型转化相关调节试剂种类上较少的不足。
为了解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂中的应用。
部分方式中，所述抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂作用浓度为1μM-10mg/Kg。
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备抑制平滑肌表型转换制剂中的应用。
部分方式中，所述平滑肌表型转换包括由收缩型向分泌型转换。
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备防治平滑肌表型转换诱发的疾病中的应用。
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备防治心血管疾病药物中的应用；其中一些应用为茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备防治血管损伤后再狭窄药物中的应用。
部分方式中，所述血管损伤后再狭窄包括PCI再狭窄、支架内再狭窄、旁路移植后再狭窄。
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯衍生物在制备抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂中的应用。
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备抑制PDGF-BB引起的细胞增殖制剂中的应用；优选的，茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备PDGF-BB诱导MMP2和/或MMP9表达水平增高作用的抑制剂中的应用。
PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达抑制剂，含有茶黄素-3,3′-双没食子酸酯或其衍生物中至少一种。
本发明的有益效果是：
TF3对PDGFRβ有抑制作用，因此TF3可以抑制平滑肌表型转换，从而预防和/或治疗血管损伤后再狭窄；为新药的制备提供了设计思路，此外，TF3并无通常心血管药物或其他平滑肌表型转换抑制剂的细胞毒作用，因此可以预期其安全性。其可以作为治疗平滑肌参与的相关疾病如血管再狭窄、肿瘤等疾病的药物而广泛应用。
附图说明
图1中A为茶黄素-3,3’-双没食子酸酯化学结构式，B为不同浓度的TF3和载体(DMSO)利用MTT实验检测大鼠原代VSMC细胞存活率；
图2中A为不同浓度的TF3和载体(DMSO)利用油红-苏木精(HE)染色实验和马松(Masson)染色实验检测小鼠颈动脉结扎后的血管形态。第一列为假手术+载体处理组(Sham+Vehicle)，第二列为假手术+茶黄素-3,3’-双没食子酸酯处理组(Sham+TF3 10mg/kg)，第三列为结扎+载体处理组(Ligation+Vehicle)，第四列为结扎+茶黄素-3,3’-双没食子酸酯处理组(Ligation+TF3 10mg/kg)；第一行为HE染色检测血管形态，第二行为Masson染色检测血管形态。图2中B为A中对应的新生内膜与中膜厚度比值的统计图；
图3中A为VSMC细胞给予PDGF-BB处理后，分别给予TF3(1,10,20μM)和载体(DMSO)刺激。图中为不同浓度的TF3利用Edu实验检测VSMC细胞增殖情况。其中第一列为载体处理组，第二列为PDGF-BB+载体处理组，第三列为PDGF-BB+1μM的TF3处理组，第四列为PDGF-BB+10μM的TF3处理组，第五列为PDGF-BB+20μM的TF3处理组。图3中B为A中对应不同处理细胞增殖情况统计图；
图4中A为VSMC细胞给予PDGF-BB处理后，分别给予TF3(1,10,20μM)和载体(DMSO)刺激。图中为不同浓度的TF3利用划痕实验检测VSMC细胞迁移情况。其中第一列为载体处理组，第二列为PDGF-BB+载体处理组，第三列为PDGF-BB+1μM的TF3处理组，第四列为PDGF-BB+10μM的TF3处理组，第三列为PDGF-BB+20μM的TF3处理组。图4中B为A中对应不同处理细胞迁移情况统计图；
图5中A为VSMC细胞给予PDGF-BB处理后，分别给予TF3(1,10,20μM)和载体(DMSO)刺激。图中为不同浓度的TF3及载体后利用蛋白印迹实验检测增殖蛋白的表达，VSMC细胞给予PDGF-BB处理后，增殖蛋白表达上升；给予TF3刺激后，增殖蛋白表达下降。图5中B为A中不同处理组增殖蛋白用内参蛋白GAPDH归一化后量化统计图；
图6为VSMC细胞给予PDGF-BB处理后，分别给予TF3(1,10,20μM)和载体(DMSO)刺激。图中为不同浓度的TF3及载体后利用蛋白印迹实验检测增殖蛋白PDGFRβ磷酸化水平情况，VSMC细胞给予PDGF-BB处理后，PDGFRβ磷酸化水平上升；给予TF3刺激后，PDGFRβ磷酸化水平下降。
具体实施方式
下面对本发明做进一步说明：
术语“茶黄素-3,3′-双没食子酸酯衍生物”为与茶黄素-3,3′-双没食子酸酯区别在于部分位置结构、官能团变化，但这些位置的结构、官能团变化保持茶黄素-3,3′-双没食子酸酯衍生物依然与茶黄素-3,3′-双没食子酸酯具有针对本发明涉及病症起到相同相近防治调节作用的衍生物。比如，如图1中，茶黄素-3,3′-双没食子酸酯最外围一些官能团-OH变化后形成的衍生物，只要针对本发明涉及病症具有调节作用，就应当在本发明范围内。在下述介绍的一些方面中，茶黄素-3,3′-双没食子酸酯衍生物只要起到与茶黄素-3,3′-双没食子酸酯针对相同病症治疗起到基本相同效果的均应等同在本发明范围内，当然，其中涉及的治疗机理也基本相同时直接落入相应权利要求范围内。
术语“防治”是指对患者进行的意图治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或障碍的医疗管理。该术语包括积极治疗，即治疗特别指向疾病、病理状况或障碍的改善，并且还包括病因治疗，即治疗指向去除相关疾病、病理状况或障碍的病因。此外，该术语还包括姑息治疗，即为减轻症状而不是治愈疾病、病理状况或障碍而设计的治疗；预防性治疗，即旨在尽量最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理状况或障碍发展的治疗；和支持治疗，即用于补充指向相关疾病、病理状况或障碍的改善的另一种特定疗法的治疗。
本部分第一方面公开：
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂中的应用。
抑制PDGFRβ磷酸化的目的主要是为了使其保持正常水平，防止其异常变化导致病变。抑制PDGFRβ下游通路表达的目的也是为了使其保持正常水平，防止其异常变化导致病变。其中，本段所述正常水平在医学上表现为医学参考值，当表达超高时将其进行抑制降低。但是，如果是将其用于做某些极端用途时，也应当落入本发明范围内。比如在一些环境中需要控制PDGFRβ磷酸化极大降低、最大程度控制PDGFRβ下游通路表达时；又如，防止PDGFRβ磷酸化增高使其保持一定水平、PDGFRβ下游通路表达维持一定水平时。
部分方式中，所述抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂作用浓度为1μM-10mg/Kg。其中，作用浓度为以治疗为目的的使用，具体的浓度参数(含量指标)参考合规的药物中有效成分浓度，其可制成制剂或药物颗粒等，使用方式为口服或注射。
当其用于其他途径中时，也可直接添加于待调节物质中，比如在商业性研究实验中，将其作为PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达调节试剂使用时，可直接添加于相关细胞液中起到于本发明基础目的相同的，都应当在本发明范围内。
本部分第二方面公开：
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备抑制平滑肌表型转换制剂中的应用。
血管平滑肌细胞能否维持收缩表型是决定血管稳态和重构的关键环节。抑制平滑肌向其他表型不合理转换会引起一些病变。
部分方式中，所述平滑肌表型转换包括由收缩型向分泌型转换。通过茶黄素-3,3′-双没食子酸酯抑制收缩型向分泌型转换转换。
本部分第三方面公开：
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备防治平滑肌表型转换诱发的疾病中的应用。
血管平滑肌异常增殖和迁移造成的表型转化在心脑血管疾病中起着关键作用是动脉粥样硬化、高血压、心衰、脑梗等疾病的重要病理过程之一。由此，针对平滑肌表型转换诱发的疾病，茶黄素-3,3′-双没食子酸酯也能起到防治作用。其中，防治表示预防、治疗，预防和治疗在一些情况中可采用不同的作用浓度，也可采用相同或不同的用药方式。
本部分第四方面公开：
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备防治心血管疾病药物中的应用；心血管疾病包括血管损伤后再狭窄、心血管狭窄等。
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备防治血管损伤后再狭窄药物中的应用。
部分方式中，所述血管损伤后再狭窄包括PCI再狭窄、支架内再狭窄、旁路移植后再狭窄等，以及其他具有相似致病机理的病症。
通过茶黄素-3,3′-双没食子酸酯可以实现预防、治疗血管损伤后再狭窄疾病。如针对一些做了冠脉支架手术等患者，茶黄素-3,3′-双没食子酸酯也能起到后续辅助治疗的作用，进一步起到防止血管再狭窄；类似于这类的辅助治疗制剂也应当在本发明的范围内。
当其作为防治心血管狭窄时，其表现为缓解甚至治疗心血管狭窄情况，一种方式中，通过调节平滑肌表型转换逐步使得狭窄心血管恢复正常状态。
更进一步，心血管疾病还包括高血压、动脉粥样硬化等。其中有多种心血管疾病具有相近的诱因，在治疗心血管疾病时，针对其他相近致病机理导致的心血管病症也应当在本发明范围内。
本部分第五方面公开：
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯衍生物在制备抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂中的应用。
其中，茶黄素-3,3′-双没食子酸酯衍生物表示与茶黄素-3,3′-双没食子酸酯相比仅在部分官能团、碳链长度变化的化合物。抑制剂也可用于治疗PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达诱发的疾病，凡是含有相关抑制剂成分或含有相应组分且用途相同相近均属应用。
本部分第六方面公开：
茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备抑制PDGF-BB引起的细胞增殖制剂中的应用；优选的，茶黄素-3,3′-双没食子酸酯在制备PDGF-BB诱导MMP2和/或MMP9表达水平增高作用的抑制剂中的应用。
前述六个方面中，茶黄素-3,3′-双没食子酸酯相应的衍生物具有相同的功能，都应当等同落入相应权利要求范围内。
本部分第七方面公开：
PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达抑制剂，含有茶黄素-3,3′-双没食子酸酯或其衍生物中至少一种。
其中之一，抑制剂含有有效成分茶黄素-3,3′-双没食子酸酯以及其他辅助药物，由此形成一种新的针对PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达具有抑制作用的药剂组合物。
其中之二，抑制剂含有有效成分茶黄素-3,3′-双没食子酸酯衍生物以及其他辅助药物，由此形成一种新的针对PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达具有抑制作用的药剂组合物。
由此，使得茶黄素-3,3′-双没食子酸酯或其衍生物与其他组分混合形成一种新的用于防治相关疾病的制剂、药物。
本部分第八方面结合具体的实验项目公开：
本部分实验测试使用的TF3购自MCE公司，型号HY-N1992。分别采用下述步骤中的方法检测如下实验中VSMC的表型转换情况。
应用EdU细胞增殖实验检测VSMC细胞增殖情况，应用细胞划痕实验检测VSMC细胞迁移情况，应用MTT实验检测VSMC细胞存活情况。检测方法参见Huang D,WangY,Wang L,Zhang F,Deng S,Wang R,Zhang Y,Huang K.Poly(ADP-ribose)polymerase 1isindispensable for transforming growth factor-βInduced Smad3 activation invascular smooth muscle cell.PLoS One.2011；6(10):e27123.具体过程如下：
EdU细胞增殖实验：将大鼠来源的原代细胞(VSMC)接种于96孔板中，分别使用不同浓度(1μM,10μM,20μM)的TF3和载体DMSO处理细胞1h。1h后，以上四组处理用PDGF-BB(20ng/ml)刺激48h(对照组为等体积的DSMO)，EdU的掺入分析按照制造商的说明进行，结果用Olympus cellSens Entry拍摄。
细胞划痕实验：将VSMC接种于6孔板中，培养至80％密度。细胞单层用1ml的移液管尖端划伤。细胞与不同浓度的TF3预孵育1h后，用PDGF-BB(20ng/ml)刺激48h(对照组为等体积的DSMO)，然后在含有体积浓度比为10％的胎牛血清的DMEM中培养。使用OlympuscellSens entry观察细胞，使用Image J程序测量伤口闭合率。
MTT细胞存活实验：将VSMC接种于6孔板中，培养至80％密度。细胞单层用1ml的移液管尖端划伤。细胞与不同浓度的TF3预孵育1h后，细胞存活检测，以上处理用MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(碧云天，中国)按照制造商的说明进行处理，使用酶标仪(Multiscan FC,ThermoFisher Scientific,Rockford,IL,USA)检测570nm处的吸光度。
实验例1
VSMC细胞分别给予不同浓度的TF3(5μM,10μM,20μM，40μM，80μM)和载体DMSO刺激。图1中B为不同浓度的TF3利用MTT实验检测VSMC细胞存活情况。由图1B可知，与载体组(DMSO)相比，不同浓度TF3(5μM,10μM,20μM，40μM，80μM)处理VSMC细胞后，VSMC存活率无明显变化，TF3对VSMC细胞无明显毒性。
实验例2
对C57BL/6小鼠行颈动脉结扎损伤诱导内膜增生或假手术后，分别腹腔注射TF3(10mg/kg·d)和载体(DMSO)。14天后，老鼠被安乐死，对受伤的血管进行血管切除手术。用质量浓度为4％的甲醛固定石蜡包埋后，将血管切段。图2中A从左到右分别为假手术+载体处理组(Sham+Vehicle)、假手术+茶黄素-3,3’-双没食子酸酯处理组(Sham+TF3 10mg/kg)、结扎+载体处理组(Ligation+Vehicle)和结扎+茶黄素-3,3’-双没食子酸酯处理组(Ligation+TF3 10mg/kg)，利用HE染色和Masson染色实验检测小鼠颈动脉结扎后的血管形态。结果如图2所示。其中图2中A从左到右分别为第一行为HE染色检测血管形态，第二行为Masson染色检测血管形态。图2中B为A中对应的以上四组小鼠新生内膜与中膜厚度比值的统计图。
由图2可知，与假手术+载体处理组相比，假手术+茶黄素-3,3’-双没食子酸酯处理组小鼠颈动脉厚度无明显增生；小鼠行颈动脉结扎后，颈动脉厚度增长，即血管损伤导致血管平滑肌细胞过度增殖；而茶黄素-3,3’-双没食子酸酯可抑制血管损伤导致的血管平滑肌细胞过度增殖。
实验例3
VSMC细胞给予PDGF-BB(20ng/ml)处理后，分别给予不同浓度的TF3(1μM,10μM,20μM)和载体DMSO刺激。图3为不同浓度的TF3利用EdU实验检测VSMC细胞增殖情况。图3中A中第一列为载体处理组，第二列为PDGF-BB+载体处理组，第三列为PDGF-BB+1μM的TF3处理组，第四列为PDGF-BB+10μM的TF3处理组，第五列为PDGF-BB+20μM的TF3处理组。图3中B为A中对应细胞增殖统计图。由图3可知，PDGF-BB处理VSMC细胞后，EdU阳性的细胞增多，进一步用TF3处理后，EdU阳性的细胞减少，且随着TF3浓度增大，EdU阳性的细胞量减少。综上，PDGF-BB处理VSMC细胞后，可促进VSMC细胞的增殖，而TF3可抑制PDGF-BB引起的细胞增殖，且随着TF3的浓度增大，抑制作用增强。
实验例4
VSMC细胞给予PDGF-BB(20ng/ml)处理后，分别给予不同浓度的TF3(1μM,10μM,20μM)和载体DMSO刺激，利用细胞划痕实验检测细胞迁移能力，结果如图4所示。图4中A中第一列为载体处理组，第二列为PDGF-BB+载体处理组，第三列为PDGF-BB+1μM的TF3处理组，第四列为PDGF-BB+10μM的TF3处理组，第五列为PDGF-BB+20μM的TF3处理组。图4中B为A中对应处理组细胞迁移统计图。由图4可知，PDGF-BB促进细胞划痕的闭合率，而TF3抑制了该促进作用，且随着TF3浓度的增加，对细胞划痕的闭合的抑制作用增强。
实验例5
VSMC细胞给予PDGF-BB(20ng/ml)处理后，分别给予不同浓度的TF3(1μM,10μM,20μM)和载体DMSO进行刺激，收集细胞，提取蛋白后，利用蛋白印迹实验检测细胞增殖蛋白的表达(MMP2、MMP9)，结果如图5所示。由图5可知，TF3抑制PDGF-BB诱导的增殖蛋白MMP2、MMP9的表达水平，且随着浓度增加，该抑制作用增强。
实验例6
VSMC细胞给予PDGF-BB(20ng/ml)处理后，分别给予不同浓度的TF3(1μM,10μM,20μM)和载体DMSO进行刺激，收集细胞，提取蛋白后，利用蛋白印迹实验检测PDGFRβ磷酸化水平情况后，结果如图6所示。由图6可知，VSMC细胞给予PDGF-BB处理后，PDGFRβ磷酸化水平上升；进一步使用TF3处理后，PDGFRβ磷酸化水平下降，且随着TF3浓度的增加，PDGFRβ磷酸化水平下降。因此，PDGF-BB促进了PDGFRβ的磷酸化，而TF3抑制了PDGFRβ的磷酸化，且随着TF3浓度的增加，该抑制作用加强。
综上实验结果可知，TF3能够直接抑制VSMC的表型转换。
本领域的技术人员可以明确，在不脱离本发明的总体精神以及构思的情形下，可以做出对于以上实施例的各种变型。其均落入本发明的保护范围之内。本发明的保护方案以本发明所附的权利要求书为准。

Claims (10)

1.茶黄素-3,3'-双没食子酸酯在制备抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂作用浓度为1μM-10mg/Kg。
3.茶黄素-3,3'-双没食子酸酯在制备抑制平滑肌表型转换制剂中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述平滑肌表型转换包括由收缩型向分泌型转换。
5.茶黄素-3,3'-双没食子酸酯在制备防治平滑肌表型转换诱发的疾病中的应用。
6.茶黄素-3,3'-双没食子酸酯在制备防治心血管疾病药物中的应用；优选地，茶黄素-3,3'-双没食子酸酯在制备防治血管损伤后再狭窄药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述血管损伤后再狭窄包括PCI再狭窄、支架内再狭窄、旁路移植后再狭窄。
8.茶黄素-3,3'-双没食子酸酯衍生物在制备抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达制剂中的应用。
9.茶黄素-3,3'-双没食子酸酯在制备抑制PDGF-BB引起的细胞增殖制剂中的应用；优选的，茶黄素-3,3'-双没食子酸酯在制备PDGF-BB诱导MMP2和/或MMP9表达水平增高作用的抑制剂中的应用。
10.PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表达抑制剂，其特征在于，含有茶黄素-3,3'-双没食子酸酯或其衍生物中至少一种。
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