CN107698644A - 制备甲基四烯物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种本发明制备甲基四烯物（5ST）的方法，用于制备地塞米松的重要中间体甲基四烯物，以化合物1(烯酸)为原料，经脱羧得到化合物2，再经消除得到化合物3，最后脱氢得到最终产物甲基四烯物；反应式如下：

Description

制备甲基四烯物的方法
技术领域
本发明涉及一种化学品的制备方法，具体涉及一种制备甲基四烯物的方法。
背景技术
甲基四烯物（5ST）是一种非常重要的医药中间体，市场前景很大，作为起始原料可用于合成地塞米松等多种药物。地塞米松属于肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗休克的作用，临床上主要用于过敏性及自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，支气管哮喘，皮炎等过敏性疾病。
目前，甲基四烯物（5ST）主要是以霉菌脱氢物为原料，经脱水和还原反应制备。中国发明专利文献CN101979399A公开了此类路线，如下所示。但是霉菌脱氢物的价格不低，导致甲基四烯物的价格居高不下。
除此以外，中国发明专利文献CN201510779101.8公开了以二羟黄体酮脱氢物为原料通过两步消除反应得到甲基四烯物（5ST）。
二羟黄体酮脱氢物 消除物 甲基四烯物（5ST）
现有路线中的起始底物，无论是霉菌脱氢物还是二羟黄体酮脱氢物都是需要由最起始的甾体原料双烯或4AD经过多步合成得到，价格昂贵，工艺复杂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备甲基四烯物的方法，它可以简化制备工艺、降低制备成本。
为解决上述技术问题，本发明制备甲基四烯物的方法的技术解决方案为，用于制备地塞米松的中间体甲基四烯物，包括以下步骤：
第一步，脱羧反应：在反应瓶中加入化合物1和氢氧化钠水溶液，加热搅拌，溶清后滴加酸，滴加完毕后，加入氨水调pH至碱性；滴加双氧水溶液，保温，在脱羧反应温度下进行脱羧反应；反应结束后，过滤，于60℃下减压烘干，得化合物2，反应式为：
进一步地，所述氢氧化钠水溶液的浓度为0.1～0.5mol/L；化合物1与氢氧化钠水溶液的配比为1W:30W～1W:6W。
进一步地，所述酸为钼酸催化剂，钼酸催化剂的浓度为0.01～0.1mol/L；化合物1与钼酸催化剂水溶液的配比为1W:30W～1W:2W。
进一步地，所述氨水调pH至碱性的pH值为8～11。
进一步地，所述化合物1与双氧水溶液的配比为1W:22.6W～1W:5.7W。
进一步地，所述脱羧反应温度为15～40℃，脱羧反应时间为2～10小时。
第二步，消除反应：在反应瓶中加入一定量水、浓硫酸和冰醋酸，降温至5～10℃，加入化合物2，保温，在消除反应温度下进行消除反应，TLC检测无原料点时，降至室温，加入水，水析1小时，过滤，于60℃下减压烘干，得到化合物3，反应式为：
进一步地，所述化合物2、水、浓硫酸和冰醋酸的比例为1W:5W:18.4W:2.1W～1W:1W:5.52W:0.21W。
进一步地，所述消除反应温度为20～40℃，消除反应时间为2～10小时。
第三步，脱氢反应：反应瓶中投入化合物3、DDQ、二氧六环、BSTFA，氮气保护，保温30～35℃反应6小时，升温至脱氢反应温度进行脱氢反应，降温至60℃以下，依次加入亚硫酸氢钠水溶液、甲苯，搅拌30分钟后过滤、分液，所得甲苯层用亚硫酸氢钠水溶液洗三次、碳酸钠水溶液洗三次、饱和食盐水洗三次；合并水层，水层用甲苯萃取三次；合并甲苯层投入反应瓶，加活性炭，回流，过滤，滤液减压浓缩至少量；冲入丙酮，继续浓缩至少量；重复操作二次，加入丙酮，冷却，过滤；于60℃下减压烘干，得甲基四烯物，反应式为：
进一步地，所述化合物3、DDQ、二氧六环、BSTFA的比例为1W:1W:30W:5W～1W:0.4W:5W:2W。
进一步地，所述脱氢反应温度为80～120℃，脱氢反应时间为5～20小时。
本发明可以达到的技术效果是：
本发明以豆甾醇的直接发酵产物化合物1(烯酸)为原料，此原料易得，无需化学合成制备，工艺简洁。
本发明以化合物1(烯酸)为原料，经脱羧、消除和脱氢三步反应便得到目标产物，甲基四烯物的重量收率为55%，产物纯度98%以上，具有很强的成本竞争力。同时反应温和，绿色环保，成本低廉，易放大，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另外定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
本发明制备甲基四烯物（5ST）的方法，用于制备地塞米松的重要中间体甲基四烯物，以化合物1(烯酸)为原料，经脱羧得到化合物2，再经消除得到化合物3，最后脱氢得到最终产物甲基四烯物；反应式如下：
包括以下步骤：
第一步，脱羧反应：在反应瓶中加入化合物1和氢氧化钠水溶液，加热搅拌，溶清后滴加一定量酸，滴加完毕后，加入氨水调pH至碱性；缓慢滴加双氧水溶液，保温，在脱羧反应温度下进行脱羧反应，反应结束后，过滤，于60℃下减压烘干，得化合物2，反应式为：
其中，氢氧化钠水溶液的浓度为0.1～0.5mol/L，化合物1与氢氧化钠水溶液的配比为1W:30W～1W:6W；
酸为(NH4)6Mo7O24.4H2O或H3PO4·12MoO3等钼酸催化剂中的一种，其浓度为0.01～0.1mol/L；化合物1与钼酸催化剂水溶液的配比为1W:30W～1W:2W；
氨水调pH至碱性的pH值为8～11；
化合物1与双氧水溶液的配比为1W:22.6W～1W:5.7W；
脱羧反应温度为15～40℃，脱羧反应时间为2～10小时；
第二步，消除反应：在反应瓶中加入一定量水、浓硫酸和冰醋酸，降温至5～10℃，加入化合物2，保温，在消除反应温度下进行消除反应，TLC检测无原料点时，降至室温，加入水，水析1小时，过滤，于60℃下减压烘干，得到化合物3，反应式为：
化合物2、水、浓硫酸和冰醋酸的比例为1W:5W:18.4W:2.1W～1W:1W:5.52W:0.21W；
消除反应温度为20～40℃，消除反应时间为2～10小时；
第三步，脱氢反应：反应瓶中投入化合物3、DDQ（二氯二氰基苯醌）、二氧六环、BSTFA（双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺），氮气保护，保温30～35℃反应6小时，升温至脱氢反应温度进行脱氢反应，降温至60℃以下，依次加入亚硫酸氢钠水溶液、甲苯，搅拌30分钟后过滤、分液，所得甲苯层用亚硫酸氢钠水溶液洗三次、碳酸钠水溶液洗三次、饱和食盐水洗三次；合并水层，水层用甲苯萃取三次；合并甲苯层投入反应瓶，加活性炭，回流，过滤，滤液减压浓缩至少量；冲入丙酮，继续浓缩至少量；重复操作二次，加入一定量丙酮，冷却，过滤；于60℃下减压烘干，得甲基四烯物（5ST），反应式为：
化合物3、DDQ、二氧六环、BSTFA的比例为1W:1W:30W:5W～1W:0.4W:5W:2W；
脱氢反应温度为80～120℃，脱氢反应时间为5～20小时；
实施例1
第一步，脱羧反应：在1000ml反应瓶中加入化合物1（20g，1W）和0.3mol/L氢氧化钠水溶液(200ml，10V)，30℃加热搅拌，滴加0.047mol/L钼酸铵（(NH4)6Mo7O24.4H2O）水溶液(60ml，3V)，加入氨水调pH至9；缓慢滴加30%双氧水（200ml，10V），保温25℃反应4小时；反应结束后，过滤，于60℃下减压烘干，得化合物2（14.1g），重量收率70.5%，HPLC含量96%；
第二步，消除反应：在250ml反应瓶中加入水(42ml，3V)，浓硫酸(84ml，6V)和冰醋酸(14ml，1V)，降温至5℃，加入化合物2(14g，1W)，保温35℃温度反应6小时，降温，反应液倒入饮用水(420ml，30V)水析，过滤，于60℃下减压烘干，得化合物3（12.88g），重量收率92%，HPLC含量96.8%；
第三步，脱氢反应：在1000ml反应瓶中投入化合物3(12.7g，1W)、DDQ(6.5g，0.51W)、二氧六环(127ml，10V)、BSTFA(37ml，2.9V)，氮气保护，保温35℃反应6小时，升温至105℃反应10小时，降温至60℃以下，依次加入10%亚硫酸氢钠（127ml，10V）、甲苯（381ml，30V），搅拌30分钟后过滤、分液，所得甲苯层用10%亚硫酸氢钠3×（63.5ml，5V）洗三次、10%碳酸钠3×（63.5ml，5V）洗三次、饱和食盐水3×（63.5ml，5V）洗三次；合并水层，用甲苯3×（63.5ml，5V）萃取三次；合并甲苯层投入原反应瓶，加活性炭(5.1g，0.4W)，回流60分钟；抽滤，滤液减压浓缩至少量；冲入丙酮(12.7ml，1V)，继续浓缩至少量；重复操作二次，加入丙酮(25.4ml，2V)；0～5℃冷却2小时，过滤；于60℃下减压烘干，得甲基四烯物（5ST）粗品（10.8g），重量收率85%，HPLC含量98.3%。
实施例2
第一步，脱羧反应：在2000ml反应瓶中加入化合物1（20g，1W）和0.1mol/L氢氧化钠水溶液(600ml，30V)，30℃加热搅拌，滴加0.01mol/L磷钼酸（H3PO4·12MoO3）水溶液(600ml,30V)，加入氨水调pH至8；缓慢滴加30%双氧水（400ml，20V ），保温15℃反应10小时；反应结束后，过滤，于60℃下减压烘干，得化合物2（10.3g），重量收率51.5%，HPLC含量90%。
实施例3
第一步，脱羧反应：在1000ml反应瓶中加入化合物1（20g，1W）和0.5mol/L氢氧化钠水溶液(120ml，6V)，30℃加热搅拌，滴加0.1mol/L钼酸铵（(NH4)6Mo7O24.4H2O）水溶液(40ml，2V)，加入氨水调pH至11；缓慢滴加30%双氧水（100ml，5V），保温40℃反应2小时，反应结束后，过滤，于60℃下减压烘干，得化合物2（11.2g），重量收率56%，HPLC含量88%。
实施例4
第二步，消除反应：在100ml反应瓶中加入水(10ml，1V)，浓硫酸(30ml，3V)和冰醋酸(2ml，0.2V)，降温至5℃，加入化合物2(10g，1W)，保温20℃温度反应10小时，降温，反应液倒入饮用水(200ml，20V)水析，过滤，于60℃下减压烘干，得化合物3（8.7g），重量收率87%，HPLC含量94.2%。
实施例5
第二步，消除反应：在1000ml反应瓶中加入水(50ml，5V)，浓硫酸(100ml，10V)和冰醋酸(20ml，2V)，降温至5℃，加入化合物2(10g, 1W)，保温40℃温度反应2小时，降温，饮用水(600ml，60V)水析，过滤，于60℃下减压烘干，得化合物3（9.3g），重量收率93%，HPLC含量89.7%。
实施例6
第三步，脱氢反应：在1000ml反应瓶中投入化合物3(10g，1W)、DDQ(4g，0.4W)、二氧六环(50ml，5V)、BSTFA(20ml, 2V)，氮气保护，保温35℃反应6小时，升温至120℃反应5小时，降温至60℃以下，依次加入10%亚硫酸氢钠（100ml，10V）、甲苯（300ml，30V），搅拌30分钟后过滤、分液，所得甲苯层用10%亚硫酸氢钠3×（50ml，5V）洗三次、10%碳酸钠3×（50ml，5V）洗三次、饱和食盐水3×（50ml，5V）洗三次；合并水层，用甲苯3×（50ml，5V）萃取三次；合并甲苯层投入原反应瓶，加活性炭(4g，0.4W)，回流60分钟；抽滤，滤液减压浓缩至少量；冲入丙酮(10ml，1V)，继续浓缩至少量；重复操作二次，加入丙酮(5ml，0.5V)；0～5℃冷却2小时，过滤；于60℃下减压烘干，得甲基四烯物（5ST）粗品（8.1g），重量收率81%，HPLC含量85.4%。
实施例7
第三步，脱氢反应：在1000ml反应瓶中投入化合物3(10g，1W)、DDQ(10g，1W)、二氧六环(300ml，30V)、BSTFA(50ml，5V)，氮气保护，保温35℃反应6小时，升温至80℃反应20小时，降温至60℃以下，依次加入10%亚硫酸氢钠（100ml，10V）、甲苯（300ml，30V），搅拌30分钟后过滤、分液，所得甲苯层用10%亚硫酸氢钠3×（50ml，5V）洗三次、10%碳酸钠3×（50ml，5V）洗三次、饱和食盐水3×（50ml，5V）洗三次；合并水层，用甲苯3×（50ml，5V）萃取三次；合并甲苯层投入原反应瓶，加活性炭(4g，0.4W)，回流60分钟；抽滤，滤液减压浓缩至少量；冲入丙酮(10ml，1V)，继续浓缩至少量；重复操作二次，加入丙酮(30ml，3V)；0～5℃冷却2小时，过滤；于60℃下减压烘干，得甲基四烯物（5ST）粗品（6.8g），重量收率68%，HPLC含量92.4%。
对以上各实施例中制得的甲基四烯物（5ST）进行检测，质谱：m/z 309 (M+H+)，熔点：206～208oC，与甲基四烯物（5ST）标准物进行对照，完全符合甲基四烯物（5ST）的特性。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种制备甲基四烯物的方法，用于制备地塞米松的中间体甲基四烯物，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，脱羧反应：在反应瓶中加入化合物1和氢氧化钠水溶液，加热搅拌，溶清后滴加酸，滴加完毕后，加入氨水调pH至碱性；滴加双氧水溶液，保温，在脱羧反应温度下进行脱羧反应；反应结束后，过滤，于60℃下减压烘干，得化合物2，反应式为：
；
第二步，消除反应：在反应瓶中加入水、浓硫酸和冰醋酸，降温至5～10℃，加入化合物2，保温，在消除反应温度下进行消除反应，TLC检测无原料点时，降至室温，加入水，水析1小时，过滤，于60℃下减压烘干，得到化合物3，反应式为：
；
第三步，脱氢反应：反应瓶中投入化合物3、DDQ、二氧六环、BSTFA，氮气保护，保温30～35℃反应6小时，升温至脱氢反应温度进行脱氢反应，降温至60℃以下，依次加入亚硫酸氢钠水溶液、甲苯，搅拌30分钟后过滤、分液，所得甲苯层用亚硫酸氢钠水溶液洗三次、碳酸钠水溶液洗三次、饱和食盐水洗三次；合并水层，水层用甲苯萃取三次；合并甲苯层投入反应瓶，加活性炭，回流，过滤，滤液减压浓缩至少量；冲入丙酮，继续浓缩至少量；重复操作二次，加入丙酮，冷却，过滤；于60℃下减压烘干，得甲基四烯物，反应式为：
。
2.根据权利要求1所述的制备甲基四烯物的方法，其特征在于：所述第一步中氢氧化钠水溶液的浓度为0.1～0.5mol/L；化合物1与氢氧化钠水溶液的配比为1W:30W～1W:6W。
3.根据权利要求1所述的制备甲基四烯物的方法，其特征在于：所述第一步中酸为钼酸催化剂，钼酸催化剂的浓度为0.01～0.1mol/L；化合物1与钼酸催化剂水溶液的配比为1W:30W～1W:2W。
4.根据权利要求1所述的制备甲基四烯物的方法，其特征在于：所述第一步中氨水调pH至碱性的pH值为8～11。
5.根据权利要求1所述的制备甲基四烯物的方法，其特征在于：所述第一步中化合物1与双氧水溶液的配比为1W:22.6W～1W:5.7W。
6.根据权利要求1所述的制备甲基四烯物的方法，其特征在于：所述第一步中脱羧反应温度为15～40℃，脱羧反应时间为2～10小时。
7.根据权利要求1所述的制备甲基四烯物的方法，其特征在于：所述第二步中化合物2、水、浓硫酸和冰醋酸的比例为1W:5W:18.4W:2.1W～1W:1W:5.52W:0.21W。
8.根据权利要求1所述的制备甲基四烯物的方法，其特征在于：所述第二步中消除反应温度为20～40℃，消除反应时间为2～10小时。
9.根据权利要求1所述的制备甲基四烯物的方法，其特征在于：所述第三步中化合物3、DDQ、二氧六环、BSTFA的比例为1W:1W:30W:5W～1W:0.4W:5W:2W。
10.根据权利要求1所述的制备甲基四烯物的方法，其特征在于：所述第三步中脱氢反应温度为80～120℃，脱氢反应时间为5～20小时。
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