CN107663151A - 甲磺酸氟马替尼的中间体合成方法 - Google Patents

甲磺酸氟马替尼的中间体合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开甲磺酸氟马替尼的中间体合成方法，具体涉及甲磺酸氟马替尼合成的关键中间体制备方法。起始原料4‑甲基‑3‑三氟甲基苯甲酸甲酯经溴代、取代和水解三步反应得到甲磺酸氟马替尼关键中间体4‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑3‑三氟甲基苯甲酸。该方法工艺稳定、操作简洁，便于甲磺酸氟马替尼的工业化生产。

Description

甲磺酸氟马替尼的中间体合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及甲磺酸氟马替尼合成的关键中间体4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸的合成方法。
背景技术
近年来，伊马替尼成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物，但是有些病人使用后产生了耐药性。甲磺酸氟马替尼就是在伊马替尼基础上开发的新一代白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，可较好的解决耐药性问题。
甲磺酸氟马替尼的化学名是：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐。
WO2006069525公开了氨基嘧啶类化合物的制备方法，并涉及通过缩合反应来制备产物的方法，同时公开了一些具体的缩合剂。但通常情况下，要确保产品质量，缩合剂的使用会导致较繁琐的反应后处理，具体就是通过硅胶柱层析来除去由于缩合剂的使用而产生的大量副产物，最终会增加生产成本，且影响反应收率，不适合工业化生产。
文献Synthetic Communications,40:2564-2570报道了甲磺酸氟马替尼的合成路线，具体如下：
CN201110146396.7公开了以羧基化合物与氨基化合物在缩合剂和溶剂存在下形成酰胺键，反应液加入碱直接析晶得到氟马替尼游离碱，具体如下：
该方法简便的合成甲磺酸氟马替尼，反应时间短，处理方便，收率高。
上述文献报道表明，式Ⅳ化合物：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸是制备甲磺酸氟马替尼的关键中间体，有必要开发一种适合工业化生产的式Ⅳ化合物的生产工艺。文献报道的式Ⅳ化合物合成工艺收率低、产物纯度低，不适合工业化生产。
WO2007140183报道了式Ⅰ化合物以NBS为溴化试剂、(PhCO2)2为引发剂CCl4为反应溶剂，70℃反应过夜制得式Ⅱ；WO2016112846报道了式Ⅰ化合物以NBS为溴化试剂、AIBN为引发剂ClCH2CH2Cl为反应溶剂，80℃反应30小时制得式Ⅱ化合物；WO2015186137报道了式Ⅰ化合物以NBS为溴化试剂、(PhCO2)2为引发剂CHCl3为反应溶剂，回流反应18小时制得式Ⅱ化合物；WO2011142359报道了式Ⅰ化合物以NBS为溴化试剂、AIBN为引发剂CHCl3为反应溶剂，80℃反应3小时制得式Ⅱ化合物。文献报道的溴代方法，大多以CCl4或ClCH2CH2Cl等剧毒性有机溶剂为反应溶剂，环境污染严重；也有文献报道以CHCl3为反应溶剂80℃反应，但CHCl3沸点仅为61～62℃，需要高压反应才能实现上述反应过程。并且，文献报道的溴代方法，均存在二溴代副产物较多、产物纯度不高、收率较低的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种较优的由甲磺酸氟马替尼关键中间体化合物Ⅱ的生产工艺，具体反应流程如下：
反应溶剂选自选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳或二硫化碳等，优选乙腈或乙酸乙酯。选用的溴化剂是N-溴代丁二酰亚胺，选用的引发剂是偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。其中，溴化剂的用量为式Ⅰ化合物的1.0～2当量，优选1.2～1.4当量；引发剂的用量为溴化剂的0.03～0.10当量，优选为0.04～0.05当量。反应温度选自60～90℃，可以是75～85℃。溴化剂和引发剂是至少分两次加入反应体系，可以是分两次加入反应体系。
本发明的另一目的在于提供一种较优的由甲磺酸氟马替尼关键中间体化合物Ⅳ的生产工艺，具体反应流程如下：
具体包括以下工艺步骤：
a、式Ⅰ化合物与溴化剂在引发剂作用下反应得到式Ⅱ化合物，
b、式Ⅱ化合物与N-甲基哌嗪反应得到式Ⅲ化合物，
c、式Ⅲ化合物与碱反应得到式Ⅳ化合物。
步骤a溴代步骤反应溶剂选自选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳或二硫化碳等，优选乙腈。选用的溴化剂是N-溴代丁二酰亚胺，选用的引发剂是偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。其中，溴化剂的用量为式Ⅰ化合物的1.0～2当量，优选1.2～1.4当量；引发剂的用量为溴化剂的0.03～0.10当量，优选为0.04～0.05当量。反应温度选自60～90℃，可以是75～85℃。
步骤b取代反应，将N-甲基哌嗪直接加入步骤a溴代步骤反应完毕的反应液中，无需对步骤a的式Ⅱ化合物反应液进行纯化处理。
步骤c水解反应，所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠，反应溶剂选自四氢呋喃或甲醇。
本发明溴代步骤中反应溶剂为乙腈或乙酸乙酯，避免了使用四氯化碳或二硫化碳等高毒性溶剂，减少了环境污染。同时，溴代步骤使用乙腈或乙酸乙酯为反应溶剂，与其他低毒性溶剂相比可以有效降低二溴代副产物，提高目标产物的收率和纯度。
本发明通过至少分两次分批加入溴化剂和引发剂的方法，对溴代反应进行控制，式Ⅰ化合物溴代反应更完全，二溴代副产物的含量更低，提高了目标产物的收率和纯度。
本发明通过选择乙腈为溴代和取代步骤的反应溶剂，溴代反应结束后不经过后处理，在反应液中直接加入N-甲基哌嗪继续反应，避免了对溴代反应得后处理与纯化，简化了工艺流程。本发明适合制药工业应用，提供的方法工艺稳定、可操作性强、收率较高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
实施例1：化合物Ⅰ的溴代
将乙腈250ml、化合物Ⅰ(28.5g)、N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g加入反应瓶中，控温在75～85℃反应2～3小时。冷却至室温，二次加入N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g，控温在75～85℃反应2～3小时。反应完毕，HPLC检测表明，反应液含有未反应的化合物Ⅰ0.7％、二溴代杂质2.2％，化合物Ⅱ95.2％。LC-MS检测化合物Ⅱ，MS(ESI)m/z:296.97(M+H+，100.0％),298.97(M+H+，97.3％)。
实施例2：化合物Ⅲ的制备
将乙腈80ml、N-甲基哌嗪30ml加入反应瓶中，控温在50～60℃，加入实施例1所得反应液，加毕，继续反应15～20分钟。反应结束将反应液减压浓缩至干，加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，干燥、过滤，滤液浓缩得化合物Ⅲ33.8g，收率81.8％(按化合物Ⅰ计)，纯度98.1％。MS(ESI)m/z:317.14(M+H+)。
实施例3：化合物Ⅰ的溴代
将乙腈250ml、化合物Ⅰ(28.5g)、N-溴代丁二酰亚胺30.0g、偶氮二异丁腈1.2g加入反应瓶中，控温在75～85℃反应2～3小时。反应完毕，HPLC检测表明，反应液含有未反应的化合物Ⅰ17.7％、二溴代杂质2.4％、化合物Ⅱ77.2％。LC-MS检测化合物Ⅱ，MS(ESI)m/z:296.97(M+H+，100.0％),298.97(M+H+，97.3％)。
实施例4：化合物Ⅲ的制备
将乙腈80ml、N-甲基哌嗪30ml加入反应瓶中，控温在50～60℃，加入实施例3所得反应液，加毕，继续反应15～20分钟。反应结束将反应液减压浓缩至干，加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，干燥、过滤，滤液浓缩得化合物Ⅲ23.9g，收率：57.9％(按化合物Ⅰ计)，纯度97.8％。MS(ESI)m/z:317.14(M+H+)。
实施例5：化合物Ⅰ的溴代
将乙腈250ml、化合物Ⅰ(28.5g)加入反应瓶中，加入N-溴代丁二酰亚胺10g、偶氮二异丁腈0.4g，控温在75～85℃反应2～3小时。冷却至室温，重复加入N-溴代丁二酰亚胺10g、偶氮二异丁腈0.4g，控温在75～85℃反应2～3小时。冷却至室温，再次加入N-溴代丁二酰亚胺10g、偶氮二异丁腈0.4g，控温在75～85℃反应2～3小时。反应完毕，HPLC检测表明，反应液含有未反应的化合物Ⅰ0.9％、二溴代杂质2.3％、化合物Ⅱ94.7％。LC-MS检测化合物Ⅱ，MS(ESI)m/z:296.97(M+H+，100.0％),298.97(M+H+，97.3％)。
实施例6：化合物Ⅰ的溴代
将乙腈250ml、化合物Ⅰ(28.5g)加入反应瓶中，分四次平均加入N-溴代丁二酰亚胺30g、偶氮二异丁腈1.2g，每次加入后控温在75～85℃反应2～3小时后冷却至室温。反应完毕，HPLC检测表明，反应液含有未反应的化合物Ⅰ1.1％、二溴代杂质2.1％、化合物(Ⅱ)93.5％。LC-MS检测化合物Ⅱ，MS(ESI)m/z:296.97(M+H+，100.0％),298.97(M+H+，97.3％)。
实施例7：化合物Ⅰ的溴代
将乙腈250ml、化合物Ⅰ(28.5g)、N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g加入反应瓶中，控温在60～65℃反应2～3小时。冷却至室温，二次加入N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g，控温在60～65℃反应2～3小时。反应完毕，HPLC检测表明，反应液含有未反应的化合物Ⅰ0.8％、二溴代杂质3.1％、化合物Ⅱ94.7％。LC-MS检测化合物Ⅱ，MS(ESI)m/z:296.97(M+H+，100.0％),298.97(M+H+，97.3％)。
实施例8：化合物Ⅳ的制备
取实施例4制备的化合物Ⅲ10g，加入甲醇(20ml)和纯化水(10ml)，加入氢氧化钠2g，45～55℃反应2h，反应完毕，加入纯化水(100ml)，用二氯甲烷(50ml)洗涤，水层用0.5mol/L盐酸调节pH＝6-7，析出固体，过滤，干燥得化合物Ⅳ9g，收率95％，纯度98.1％。MS(ESI)m/z:303.12(M+H+)，NMR(300MHz，DMSO-d6)δH 2.26(3H，s)，2.35(4H，d)，2.48(4H，d)，3.66(2H，s)，7.37(1H，d)，8.09(1H，d)，8.19(1H，s)，11.0(1H，重水交换后消失)。
实施例9：化合物Ⅰ的溴代
将乙酸乙酯250ml、化合物Ⅰ(28.5g)、N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g加入反应瓶中，控温在75～85℃反应2～3小时。冷却至室温，二次加入N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g，控温在75～85℃反应2～3小时。反应完毕，HPLC检测表明，反应液含有未反应的化合物Ⅰ1.2％、二溴代杂质2.7％，化合物Ⅱ94.6％。LC-MS检测化合物Ⅱ，MS(ESI)m/z:296.97(M+H+，100.0％),298.97(M+H+，97.3％)。
对比例1
将二氯甲烷250ml、化合物Ⅰ(28.5g)、N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g加入反应瓶中，控温在35～45℃反应2～3小时。冷却至室温，二次加入N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g，控温在35～45℃反应2～3小时。TLC检测几乎无产物生成。
对比例2
将三氯甲烷250ml、化合物Ⅰ(28.5g)、N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g加入反应瓶中，控温在60～65℃反应2～3小时。冷却至室温，二次加入N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g，控温在60～65℃反应2～3小时。HPLC检测，二溴代杂质含量17.5％。
对比例3
将四氢呋喃250ml、化合物Ⅰ(28.5g)、N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g加入反应瓶中，控温在60～70℃反应2～3小时。冷却至室温，二次加入N-溴代丁二酰亚胺15g、偶氮二异丁腈0.6g，控温在60～70℃反应2～3小时。反应完毕，HPLC检测表明，二溴代杂质25.3％，化合物Ⅱ72.5％。LC-MS检测化合物Ⅱ，MS(ESI)m/z:296.97(M+H+，100.0％),298.97(M+H+，97.3％)。

Claims (14)

1.式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，式(Ⅰ)化合物与溴化剂在引发剂作用下反应得到式(Ⅱ)化合物，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳或二硫化碳等，优选乙腈或乙酸乙酯，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溴化剂的用量为式(Ⅰ)化合物的1.0～2当量，优选1.2～1.4当量。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，引发剂的用量为溴化剂的0.03～0.10当量，优选为0.04～0.05当量。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溴化剂和引发剂是至少分两次加入反应体系，可以是分两次加入反应体系。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溴化剂是N-溴代丁二酰亚胺。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂是偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度选自60～90℃，可以是75～85℃。
8.式(Ⅳ)所示化合物的制备方法，具体包括以下步骤，
a、式(Ⅰ)化合物与溴化剂在引发剂作用下反应得到式(Ⅱ)化合物，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳或二硫化碳等，优选乙腈；
b、式(Ⅱ)化合物与N-甲基哌嗪反应得到式(Ⅲ)化合物；
c、式(Ⅲ)化合物与碱反应得到式(Ⅲ)化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，溴化剂的用量为式(Ⅰ)化合物的1.0～2当量，优选1.2～1.4当量。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，引发剂的用量为溴化剂的0.03～0.10当量，优选为0.04～0.05当量。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溴化剂和引发剂是至少分两次加入反应体系，可以是分两次加入反应体系。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溴化剂是N-溴代丁二酰亚胺。
13.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂是偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。
14.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤a的反应温度选自60～90℃，可以是75～85℃。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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