CN107641149A - 一种利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法，包括以下步骤：（a）将万古霉素发酵液经过滤后通过大孔强酸性阳离子交换树脂进行吸附；（b）当吸附达到饱和后，用去离子水对饱和树脂进行洗涤；（c）步骤（b）后，用碱性水溶液对饱和树脂进行循环洗涤；（d）用洗脱剂对饱和树脂进行洗脱，制得万古霉素洗脱液；（e）将上述洗脱液通过纳滤膜进行浓缩、脱盐，经水洗后制得万古霉素粗品。本发明通过选用特定的大孔强酸性阳离子交换树脂以及特殊的洗涤工艺，并应用膜系统，使得万古霉素中间体的纯度、透光度、色级等质量指标大大提高，本发明生产工艺简单，收率高，易于控制，适于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于抗生素分离纯化技术领域，具体涉及一种利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法。
背景技术
万古霉素是来自东方链霉菌或土壤丝菌属的糖肽类抗生素，具有独特的三重抗菌机制：抑制细菌细胞壁的蛋白质合成，改变细菌细胞膜的通透性，阻碍细菌RNA的合成。本品被美国药品(FDA)批准用于耐甲西林葡萄球菌(MRSA MRCON)、肠球菌引起的感染，是目前治疗MRSA MRCON和肠球菌重症感染的首选抗生素。
万古霉素的分离纯化方法主要有色谱制备法、沉淀法、亲和吸附法、反胶团萃取法、双水相萃取法等,也有将几种方法组合使用的，但亲和吸附法、色谱制备法的处理规模小、生产成本较高；反胶团萃取法和双水相萃取法的影响因素复杂、提取率不高；沉淀法容易造成万古霉素变性，在规模生产中难以有效应用。
发明内容
本发明的目的就是提供一种利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法，以解决现有方法工艺复杂、纯度不高、难以大规模应用的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法，包括以下步骤：
(a)将万古霉素发酵液经过滤后通过大孔强酸性阳离子交换树脂进行吸附；
(b)当吸附达到饱和后，用去离子水对饱和树脂进行洗涤；
(c)步骤(b)后，用碱性水溶液对饱和树脂进行循环洗涤；
(d)用洗脱剂对饱和树脂进行洗脱，制得万古霉素洗脱液；
(e)将上述洗脱液通过纳滤膜进行浓缩、脱盐，经水洗后制得万古霉素粗品。
步骤(a)中，所述大孔强酸性阳离子交换树脂为D001、D002或732中的任意一种。
步骤(b)中水洗的具体方法为：先用去离子水对饱和树脂进行正洗至出口水样澄清，然后用去离子水进行反洗至出口水样透光度达60％以上。
步骤(c)中，所述碱性水溶液为氨水、氢氧化钠或碳酸氢铵溶液中的任意一种，所述碱性水溶液的pH为8.0～11.0。
步骤(c)中，循环洗涤至碱性水溶液的pH为4.0～8.0时停止循环，然后用去离子水反洗至出口水样透光度达90％以上。
步骤(d)中，所述洗脱剂为3mol/L的氯化铵水溶液。
步骤(e)中，所述纳滤膜的截留分子量为200～5000道尔顿。
本发明通过选用特定的大孔强酸性阳离子交换树脂以及特殊的洗涤工艺，并应用膜系统，使得万古霉素中间体的纯度、透光度、色级等质量指标大大提高。且降低了成品中灰分的指标，使得成品灰分处于较低水平。
本发明生产工艺简单，收率高，易于控制，大孔强酸性阳离子交换树脂再生方法简单，且使用周期长，处理量大，具有低成本，高效率等优点，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1
选用的大孔强酸性阳离子交换树脂为D001，树脂体积为100cm3，首先确保树脂转化成强酸盐，然后将经过滤的万古霉素发酵液通入树脂罐中进行吸附，发酵液中万古霉素含量为3.2mg/mL。当树脂罐出口单位达到进口单位的90％以上后，即判定主罐饱和。当吸附饱和后用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为68％。在碱洗循环罐内配制pH为8.5的氨水溶液，并通入树脂柱进行循环洗涤，循环洗涤至循环罐内的溶液pH为5.6时，用去离子水反洗至树脂出口水样透光度为94％。然后用3mol/L的氯化铵洗脱剂进行洗脱，洗脱速度为0.3倍树脂体积/小时，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，经水洗后制得万古霉素洗脱浓缩液，即得到万古霉素粗品。对上述所得万古霉素粗品的质量指标进行测定，将测定结果以及分离纯化过程的相关指标列入表中，如表1所示。
实施例2
选用的大孔强酸性阳离子交换树脂为D002，树脂体积为100cm3，首先确保树脂转化成强酸盐，然后将经过滤的万古霉素发酵液通入树脂罐中进行吸附，发酵液中万古霉素含量为3.2mg/mL。当树脂罐出口单位达到进口单位的90％以上后，即判定主罐饱和。当吸附饱和后用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为65％。在碱洗循环罐内配制pH为9.0的氨水溶液，并通入树脂柱进行循环洗涤，循环洗涤至循环罐内的溶液pH为5.8时，用去离子水反洗至树脂出口水样透光度为96％。然后用3mol/L的氯化铵洗脱剂进行洗脱，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，经水洗后制得万古霉素洗脱浓缩液，洗脱速度为0.3倍树脂体积/小时，即得到万古霉素粗品。对上述所得万古霉素粗品的质量指标进行测定，将测定结果以及分离纯化过程的相关指标列入表中，如表1所示。
实施例3
选用的大孔强酸性阳离子交换树脂为732，树脂体积为100cm3，首先确保树脂转化成强酸盐，然后将经过滤的万古霉素发酵液通入树脂罐中进行吸附，发酵液中万古霉素含量为3.2mg/mL。当树脂罐出口单位达到进口单位的90％以上后，即判定主罐饱和。当吸附饱和后用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为64％。在碱洗循环罐内配制pH为9.5的氨水溶液，并通入树脂柱进行循环洗涤，循环洗涤至循环罐内的溶液pH为6.0时，用去离子水反洗至树脂出口水样透光度为97％。然后用3mol/L的氯化铵洗脱剂进行洗脱，洗脱速度为0.3倍树脂体积/小时，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，经水洗后制得万古霉素洗脱浓缩液，即得到万古霉素粗品。对上述所得万古霉素粗品的质量指标进行测定，将测定结果以及分离纯化过程的相关指标列入表中，如表1所示。
对比例1
选用的大孔吸附树脂为312，树脂体积为100cm3，将经过滤的万古霉素发酵液通入再生好的树脂罐中进行吸附，发酵液中万古霉素含量为3.2mg/mL。当树脂罐出口单位达到进口单位的90％以上后，即判定主罐饱和。当吸附饱和后用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为65％。然后用12％的乙醇水溶液进行洗脱，洗脱速度为0.3倍树脂体积/小时，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，经水洗后制得万古霉素洗脱浓缩液，即得到万古霉素粗品。对上述所得万古霉素粗品的质量指标进行测定，将测定结果以及分离纯化过程的相关指标列入表中，如表1所示。
对比例2
选用的大孔吸附树脂为312，树脂体积为100cm3，将经过滤的万古霉素发酵液通入再生好的树脂罐中进行吸附，发酵液中万古霉素含量为3.2mg/mL。当树脂罐出口单位达到进口单位的90％以上后，即判定主罐饱和。当吸附饱和后用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为65％。然后用15％的乙醇水溶液进行洗脱，洗脱速度为0.3倍树脂体积/小时，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，经水洗后制得万古霉素洗脱浓缩液，即得到万古霉素粗品。对上述所得万古霉素粗品的质量指标进行测定，将测定结果以及分离纯化过程的相关指标列入表中，如表1所示。
对比例3
选用的大孔吸附树脂为312，树脂体积为100cm3，将经过滤的万古霉素发酵液通入再生好的树脂罐中进行吸附，发酵液中万古霉素含量为3.2mg/mL。当树脂罐出口单位达到进口单位的90％以上后，即判定主罐饱和。当吸附饱和后用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为65％。然后用18％的乙醇水溶液进行洗脱，洗脱速度为0.3倍树脂体积/小时，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，经水洗后制得万古霉素洗脱浓缩液，即得到万古霉素粗品。对上述所得万古霉素粗品的质量指标进行测定，将测定结果以及分离纯化过程的相关指标列入表中，如表1所示。
表1：
实施例4
选用的大孔强酸性阳离子交换树脂为D001，树脂体积为100cm3，首先确保树脂转化成强酸盐，然后将经过滤的万古霉素发酵液通入树脂罐中进行吸附，发酵液中万古霉素含量为3.2mg/mL。当树脂罐出口单位达到进口单位的90％以上后，即判定主罐饱和。当吸附饱和后用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为66％。在碱洗循环罐内配制pH为11.0的氢氧化钠溶液，并通入树脂柱进行循环洗涤，循环洗涤至循环罐内的溶液pH为8.0时，用去离子水反洗至树脂出口水样透光度为94％。然后用3mol/L的氯化铵洗脱剂进行洗脱，0.3倍树脂体积/小时，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，经水洗后制得万古霉素洗脱浓缩液，即得到万古霉素粗品。对上述所得万古霉素粗品的质量指标进行测定，将测定结果以及分离纯化过程的相关指标列入表中，如表2所示。
对比例4
选用的大孔强酸性阳离子交换树脂为D001，树脂体积为100cm3，首先确保树脂转化成强酸盐，然后将经过滤的万古霉素发酵液通入树脂罐中进行吸附，发酵液中万古霉素含量为3.2mg/mL。当树脂罐出口单位达到进口单位的90％以上后，即判定主罐饱和。当吸附饱和后用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为64％。然后用pH为11.0的氨水溶液进行洗脱，洗脱速度为1倍柱床体积/小时，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，经水洗后制得万古霉素洗脱浓缩液，即得到万古霉素粗品。对上述所得万古霉素粗品的质量指标进行测定，将测定结果以及分离纯化过程的相关指标列入表中，如表2所示。
表2：
| 考察项目 | 实施例4 | 对比例4 |
| 树脂型号 | D001 | D001 |
| 树脂体积(cm3) | 100 | 100 |
| 吸附量(g) | 6.4 | 6.4 |
| 洗水透光度(％) | 66 | 64 |
| 氢氧化钠溶液pH | 11 | -- |
| 氢氧化钠洗液pH | 8.00 | -- |
| 氢氧化钠洗液万古霉素含量(mg/ml) | 0.815 | -- |
| 洗水透光度(％) | 94 | -- |
| 洗脱液体积(mL) | 530 | 500 |
| 洗脱液浓度(mg/mL) | 8.40 | 7.24 |
| 色谱纯度(％) | 86.2 | 78.6 |
| 洗脱液颜色 | 棕黄色 | 深褐色 |
| 收率(％) | 69.6 | 56.8 |
大规模应用实例
实施例5
选用的大孔强酸性阳离子交换树脂为D001，树脂体积为2000L，首先确保树脂转化成强酸盐，然后将经过滤的万古霉素发酵液通入树脂罐中进行吸附，吸附发酵滤液总亿1321.31亿。用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为62％。配制2000L pH＝8.7的氨水溶液，循环洗涤至氨水溶液pH＝5.5，反水洗至透光度为93％。然后用3mol/L的氯化铵洗脱剂进行洗脱，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，用去离子水洗盐，制得盐酸万古霉素洗脱浓缩液，其色谱纯度为90.0％，棕黄色，收率为72.6％。
实施例6
选用的大孔强酸性阳离子交换树脂为D002，树脂体积为2000L，首先确保树脂转化成强酸盐，然后将经过滤的万古霉素发酵液通入树脂罐中进行吸附，吸附发酵滤液总亿1291.47亿。用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为66％。配制2000L pH＝9.0的氢氧化钠溶液，循环洗涤至氢氧化钠溶液pH＝5.7，反水洗至透光度为92％。然后用3mol/L的氯化铵洗脱剂进行洗脱，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，用去离子水洗盐，制得盐酸万古霉素洗脱浓缩液，其色谱纯度为86.7％，棕黄色，收率为70.6％。
实施例7
选用的大孔强酸性阳离子交换树脂为732，树脂体积为2000L，首先确保树脂转化成强酸盐，然后将经过滤的万古霉素发酵液通入树脂罐中进行吸附，吸附发酵滤液总亿1317.81亿。用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为67％。配制2000L pH＝9.5的氨水溶液，循环洗涤至氨水溶液pH＝6.4，反水洗至透光度为94％。然后用3mol/L的氯化铵洗脱剂进行洗脱，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，用去离子水洗盐，制得盐酸万古霉素洗脱浓缩液，其色谱纯度为85.7％，棕黄色，收率为71.5％。
实施例8
选用的大孔强酸性阳离子交换树脂为D002，树脂体积为2000L，首先确保树脂转化成强酸盐，然后将经过滤的万古霉素发酵液通入树脂罐中进行吸附，吸附发酵滤液总亿1321.36亿。用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为65％。配制2000L pH＝9.4的氨水溶液，循环洗涤至氨水溶液pH＝5.9，反水洗至透光度为94％。然后用3mol/L的氯化铵洗脱剂进行洗脱，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，用去离子水洗盐，制得盐酸万古霉素洗脱浓缩液，其色谱纯度为86.1％，棕黄色，收率为72.7％。
对比例5
选用大孔吸附树脂312，树脂体积为2000L，将经过滤的万古霉素发酵液通入再生好的树脂罐中进行吸附，吸附发酵滤液总亿932.54亿。用去离子水对树脂进行正洗至出口水样澄清，然后进行反洗至树脂出口水样透光度为62％。然后用15％乙醇水进行洗脱，制得万古霉素洗脱液。将万古霉素洗脱液通过截留分子量为200～5000道尔顿的纳滤膜进行浓缩、脱盐，用去离子水洗盐，制得盐酸万古霉素洗脱浓缩液，其色谱纯度为82.2％，深褐色，收率为62.6％。
Claims (7)
1.一种利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）将万古霉素发酵液经过滤后通过大孔强酸性阳离子交换树脂进行吸附；
（b）当吸附达到饱和后，用去离子水对饱和树脂进行洗涤；
（c）步骤（b）后，用碱性水溶液对饱和树脂进行循环洗涤；
（d）用洗脱剂对饱和树脂进行洗脱，制得万古霉素洗脱液；
（e）将上述洗脱液通过纳滤膜进行浓缩、脱盐，经水洗后制得万古霉素粗品。
2.根据权利要求1所述的利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法，其特征在于，步骤（a）中，所述大孔强酸性阳离子交换树脂为D001、D002或732中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法，其特征在于，步骤（b）中水洗的具体方法为：先用去离子水对饱和树脂进行正洗至出口水样澄清，然后用去离子水进行反洗至出口水样透光度达60%以上。
4.根据权利要求1所述的利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法，其特征在于，步骤（c）中，所述碱性水溶液为氨水、氢氧化钠或碳酸氢铵溶液中的任意一种，所述碱性水溶液的pH为8.0~11.0。
5.根据权利要求1或4所述的利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法，其特征在于，步骤（c）中，循环洗涤至碱性水溶液的pH为4.0~8.0时停止循环，然后用去离子水反洗至出口水样透光度达90%以上。
6.根据权利要求1所述的利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法，其特征在于，步骤（d）中，所述洗脱剂为3mol/L的氯化铵水溶液。
7.根据权利要求1所述的利用离子交换树脂提高盐酸万古霉素纯度的方法，其特征在于，步骤（e）中，所述纳滤膜的截留分子量为200~5000道尔顿。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Ning Inventor after: Zhang Qiang Inventor after: Wang Hongxia Inventor after: Liu Fei Inventor after: Gu Xulin Inventor after: Cheng Qidong Inventor after: Cheng Yaofeng Inventor after: Zhang Rongkui Inventor after: Zhang Wei Inventor before: Li Ning Inventor before: Zhang Qiang Inventor before: Wang Hongxia Inventor before: Liu Fei Inventor before: Gu Xulin Inventor before: Cheng Yaofeng Inventor before: Zhang Rongkui Inventor before: Zhang Wei |