CN1076358A - 减小多重抗药性的方法及合成物 - Google Patents

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Abstract

本发明为减小或消除人体或动物体中癌细胞多 重抗药性的方法及合成物，根据本发明的方法和合成 物，给癌细胞已显示对化疗药物的多重抗药性的病人 或动物服用一种非离子两亲脂肪酸酯。本发明的方 法及合成物对于癌细胞对任何化疗药物均有多重抗 药性的情况有特效。

Description

本发明涉及使用体内抗药性缓解剂来使人体或动物体中肿瘤细胞的多重抗药性逆转。特别是，本发明采用由一些脂肪酸的两亲酯构成的非离子表面活化剂来作为抗药性缓解剂。
对癌症进行化疗的一个主要问题是肿瘤的抗药性，它导致化疗疗效的降低。有些人体癌细胞，例如肾和结肠癌是在治疗前就有抗药性，而其它癌则是在连续几个疗程的化疗中产生抗药性。一种被称为多重抗药性的抗药性，其特征为对功能和结构不相关的几种药物产生交叉抗药性。受多重抗药性影响的药物一般有：阿霉素、长春新碱、长春碱、秋水仙碱及放线菌素D等。至少部分多重抗药性为综合表型，它与细胞膜药物流出输运体Mdr1蛋白（也被称为P糖蛋白）的高水平表达有关。这种膜“泵”的特异性较广，可从细胞中移出多种无化学相关性的毒素（见Endicott，J.A.等，“The  Biochemistry  of  P-Glycoprotein-Mediated  Multidrug  Resistance”，Ann.Rev.Biochem.第58卷，127-71页，1989）。
可以使多重抗药性逆转的物质被称为抗药性缓解剂（RMAS），它对于增强那些人体癌已有抗药性的化疗药物的细胞毒性很重要。尽管许多药物在体外被证实为RMAS，但很大一部分只有很少或没有疗效，原因是在体内使多重抗药性逆转所需的毒性剂量较高。例如，代谢作用的毒药（如叠氮化物）在体外可使多重抗药性逆转，但在体内不能使用。大多数其它高效RMAS（如维拉帕米）在Mdr1蛋白药物结合点呈现竞争拮抗作用。这些药物多数也有毒性，从而限制了它们在体内的应用。这样，就需要建立其它的逆转多重抗药性的药理理论，以提供活性高、总毒性低的RMAS。
药物溢出Mdr1蛋白的过度表达导致的细胞内药物积聚的减小对多重抗药性表型是很重要的，但显然不是唯一因素。在其它可能的因素中，细胞内药物分布及结合的改变，也可能有影响。例如，采用维拉帕米逆转阿霉素抗药性的机理看来更多地和细胞内阿霉素的分布变化有关，而不是细胞内药物积聚的增加，详见Schuurhuis，G.J.等的“Quantitative  determination  of  factors  contributing  to  doxorubicin  resistance  in  multidrug  resistant  cells”，J.Natl.Cancer  Inst.，81∶1887-1892，1989。该文指出，在药物敏感细胞中阿霉素几乎全部聚集在细胞核里，而在抗药细胞中主要聚集在细胞质中。加入维拉帕米后，阿霉素主要位于抗药细胞的细胞核中。这样，药物高亲合性结合在Mdr1上不足以产生流出，这说明存在其它的速率限制步骤，它可能易受药理干预的作用。
一些非离子两亲表面活性剂（例如Tween  80及Cremophor  EL）被证实具有RMA活性（见Riehm，H.等的  “Potentiation  of  drug  effect  by  Tween  80  in  Chinese  hamster  cells  resistant  to  actinomycin  D  and  Danomycin”，Cancer  Res.，第32卷，1195-1200页，1972;以及Woodcock，D.B.等的“Reversal  of  the  multidrug  resistance  phenotype  with  Cremophore  EL，a  common  vehicle  for  water-insoluble  vitamins  and  drugs”，Cancer  Res.，第50卷，4199-4203页，1990）。但是，Tween80在亲体细胞及多重抗药细胞中均增强药物毒性，使人们对Tween  80对多重抗药性作用的专一性产生疑问。对于药物溢出的作用并未得到证明。Cremophor  EL是甘油三蓖麻醇酸（蓖麻油）的三甘油酯的聚氧乙烯化酯的复杂混合物，其组成和有效成分不明。在体内Cremophor  EL的使用由于一些病人释放有害的组胺而较复杂。
这样，需要有一种明确分类的用于逆转体内多重抗药性的组合物。该组合物应具有较小的有害副作用，应当以一种不同于Mdr1蛋白药物结合点拮抗竞争的机理来阻止药物流出，从而扩大逆转多重抗药性的药理机能。
本发明包括一些对癌症具有实质的RMA活性的组合物。这种组合物的一个例子是一种非离子两亲表面活化剂，其商品名为SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG5
HS15（BASF公司，Parsippany，新泽西州）。该组合物增强多重抗药细胞系 中化疗药物的细胞毒性，但对药物敏感细胞系 增强，这说明增强的效果不是由于药物本身的附加毒性而造成的。该药物还可促进化疗药物在多重抗药细胞中的聚积，从而增强化疗药物的效果。
本发明还包括一种在人体和动物体癌细胞中逆转多重抗药性的方法以及在人体和动物体癌细胞中消除多重抗药性的组合物。作为本发明一个方面，组合物是由反相液相色谱获得的SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG6
HS-15的一个特定馏分。经验证在SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG7
HS15中的RMA活性存在于由反相液相色谱法得到的一个很窄的馏分中。还进一步证实SOLUTOL对细胞的毒性产生于上述具有RMA活性的馏分以外的另一个馏分中。
本发明还包括一类乙氧化脂肪酸化合物，它们具有很强的RMA活性。这些化合物是具有8-60个碳原子和4-100个乙氧基的脂肪酸。本发明的脂肪酸化合物可为不饱和的，并可带有一个或多个羟基基团。一般来说，不带有乙氧基的脂肪酸不具有或很少具有RMA活性。
本发明还包括减小某些微生物对化疗药物抗药性的组合物及方法。经证实某些微生物具有类似于哺乳动物细胞中的P糖蛋白抽吸作用，而这种作用对于对抗生药物的抗药性来说可能是很重要的。
体现本发明的另一个实施例是具有下列通式的聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物：
其中a是整数，使由（C3H6O）表示的疏水部分的分子量约为1200-9000，最好为1750-4000;b是整数，使得由（C2H4O）表示的亲水部分约占化合物重量的10%-50%。
体现本发明的另一个实例是具有下面通式的聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物：
Figure 92115397X_IMG8
其中由聚氧丙烯代表的八聚体部分的平均聚合分子量约为4500-7000道尔顿;
a的数值使由聚氧乙烯表示的部分约构成化合物重量的10%-20%;
b的数值使得八聚体分子量的聚氧丙烯部分约构成化合物重量的80%-90%。
而体现本发明的另外一个实例是具有下面通式的聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物：
Figure 92115397X_IMG9
其中由聚氧丙烯代表的八聚体部分的平均聚合分子量约为4500-7000道尔顿;
a的数值使得由聚氧乙烯表示的部分约构成化合物重量的10%-40%;
b的数值使得八聚体总分子量中聚氧丙烯部分约构成化合物重量的60%-90%。
相应地，本发明的一个目的是提供一种减小或消除人体或动物体中癌细胞多重抗药性的组合物及方法。
本发明进一步的目的是提供一种治疗人体或动物体中具有多重抗药性的癌的组合物及方法。
本发明进一步的目的是提供一种能减小多重抗药性同时又没有有害副作用的组合物及方法。
本发明进一步的目的是提供一种减小血脑屏障的组合物及方法，以使某些治疗药物从血液中穿过屏障进入脑中。
本发明的另一个目的是提供一种可用来使癌细胞对VP-16和VM-26的多重抗药性逆转的组合物及方法。
本发明的另一个目的是提供一种减小微生物对某些药物的抗药性的组合物及方法。
在阅读了下面对公开的实施例及权利要求的详细介绍后会对本发明的上述目的以及其它目的、特征及优点更加了解。
图1表示采用反相液相色谱法对SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG10
HS15的分馏。
本发明包括减小或消除人体或动物体中癌的多重抗药性的方法及组合物。根据本发明的方法及组合物，给癌细胞已显示出对化疗药物有多重抗药性的人或动物服用一种脂肪酸的非离子两亲酯。本发明的方法及组合物在癌对任何一种化疗药物均有多重抗药性时可能会有特效。
这里，多重抗药性是指肿瘤细胞或其它细胞对化疗药物的获得性的或天生的抗药性。多重抗药性可由P糖蛋白调节，或由其它机理调节。
本发明包括对患有已显示出多重抗药性的癌症的人或动物进行治疗以减小或消除多重抗药性的方法，该方法包括给病人或动物服用有效剂量的脂肪酸非离子两亲酯。一种具有所需生物特性的制剂是 SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG11
HS15。该制剂是一种由各种具有表面活化剂活性的化合物构成的混合物。
采用反相液相色谱法将SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG12
HS15制剂进行分馏并对各馏分的RMA活性进行分析，结果显示RMA活性存在于一个含有带乙醇盐单位的脂肪酸酯的小馏分中。该馏分比未分馏的SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG13
HS15具有更高的特异活性。通过合成数种带各种乙醇盐单位的脂肪酸酯，发现乙氧化的脂肪酸具有很强的RMA特性。这些化合物是具有约8-60个碳原子及4-100个乙氧基的脂肪酸或脂肪酸聚合物。本发明的脂肪酸化合物可为未饱和的也可为羟基化的，且仍具备RMA特性。此外，脂肪酸可为支链的。但直链脂肪酸较好。一般来说没有乙氧基的脂肪酸没有或很少有RMA活性。
较好的化合物是具有在羧基基团上酯化的乙氧基单位的脂肪酸。该脂肪酸具有8-60个碳原子及约4-100个乙氧基。若脂肪酸是羟基化的，则乙氧基单位可以被酯化在羧基基团上。若存在羟基基团，乙氧基单位可附在羧基基团和/或羟基基团上。更好的化合物是具有12-50个碳原子的脂肪酸，并且具有15-60个乙氧基单元，最好的化合物具有15-25个碳原子，有约15-20个碳原子。较好的化合物具有约4-100个乙氧基单位，更好的化合物具有15-60个乙氧基单位，而最好的化合物具有25-50个乙氧基单位。较好的脂肪酸选自：硬脂酸、12-羟基硬脂酸、油酸、软脂酸及甘油三蓖麻醇酸。乙氧基单位的数目最好在5-50之间。
虽然本发明不想受下述理论所限，但一般认为细胞膜输运蛋白必定形成多聚体，一般为二聚体或四聚体，以有效地实现输运功能。这样，Mdr1蛋白很可能只在细胞膜上形成多聚体之后才能起把各种无化学相关性的毒素从细胞内移出的作用。非离子两亲表面活化剂具有膜表面活性，其特点为具有亲水性首部及疏水性尾部。特别是，脂肪酸的非离子两亲酯阻止形成这样的蛋白聚合物，从而阻止药物流出。
本发明的酯具有由聚乙烯乙二醇构成的亲水性首部，以及由脂肪酸构成的疏水性尾部。当分子足够长以使其两端表现出各自的可溶性时该分子即为两亲的。
本发明的化合物中酯的脂肪酸成分可选自许多种脂肪酸。它除羧基基团之外最好还具有至少一个羟基基团。本领域人员都知道，这种脂肪酸易于自行酯化，以产生脂肪酸的聚合物。在本发明中，RMA不仅可以由带聚乙烯乙二醇的脂肪酸单体的酯而形成，而且还可由羟基化脂肪酸的聚合物经聚乙烯乙二醇酯化而形成。
在本发明的最佳实施例中，非离子两亲酯由12羟基硬脂酸的聚乙烯乙二醇酯构成。该成分是一种可购到的由BASF公司 （Parsippany，新泽西州）生产的制剂（商品名为SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG14
HS15）中的一个组分。
该酯可以给病人单独服用或结合至少一种人体癌细胞已经产生抗药性的化疗药物给病人服用。这些化疗药物一般为阿霉素、长春新碱、长春碱、紫杉酚、秋水仙碱、VP-16及放线菌素D，但并不限于这些药物。然而，有很多用于化疗的化学药品可在治疗过程中产生多重抗药性，本发明也适用于这些情况。此外，本发明有助于通过促进铂化合物的积聚来减小对铂化合物的抗药性。
通常，对于治疗中服用的每剂量化疗药物，应至少服用一个有效剂量的本发明的RMA。在连续服用化疗药物期间最好是至少每天都服用一个有效剂量的RMA。根据所治疗的癌及所用的化疗药物，一个疗程一般持续4周。或者，可在该疗程中连续输注RMA。也可以在化疗开始之前即服用RMA，并在化疗过程之中及之后连续服用。应当根据本发明采用的具体的非离子两亲脂肪酸酯来决定每一剂量RMA的数量。但所用的最大剂量以在体内中只产生可忽略的中毒症状为好。至少一些非离子两亲脂肪酸酯（例如SOLUTOL HS15）特别适于体内使用，与可产生很大毒性的RMA原型维拉帕米的剂量相比，在所用剂量可得到相同的或更优越的逆转对普通化疗药物的多重抗药性效果时没有很强的毒性。
本发明的RMA可静脉内注射或口服。它可根据化疗疗程的要求与化疗药物分开单独服用，此时服用RMA与服用化疗药物的时间间隔不应太长，一般应在24小时以内，或按化疗过程而定。一种典型的治疗方案可为：口服或静脉注射化疗药物，然后通过连续输注或口服缓释胶囊在整个疗程中连续服用RMA，直至下一个疗程。对人体来说，SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG16
HS15的典型剂量约介于1毫克/公斤-250毫克/公斤之间。更好的SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG17
HS15剂量为5-100毫克/公斤。如果采用经提纯的酯化脂肪酸来治疗人体癌细胞的多重抗药性，较好的剂量是1-200毫克/公斤，更好的剂量是15-60毫克/公斤。
本发明的RMA也可与化疗药物结合服用，例如，这时可在进行化疗之前开始连续输注或每日口服RMA缓释胶囊，再在疗程之中及之后连续服用。如果可能，可用同一支注射器同时注射RMA及化疗药物，或将RMA及化疗药物合在同一口服胶囊内，这时可将本发明的RMA用作乳化剂，这是由于非离子两亲脂肪酸酯一般都具有乳化特性。
化疗药物与RMA的乳剂的制备取决于所用的药物。一般是将RMA与化疗药物混合并加热到室温以上，其温度范围可使RMA及化疗药物仍保持稳定，但RMA变为液体，这个温度约为50-80℃。将消毒水加热到同样温度，然后一面剧烈搅动，一面将水加入，以得到适于服用的粘度。如本领域所公知的，其它成分可根据需要加入到乳剂中，用于注射或口服。
根据本发明的另一个实施例，本发明的RMA可与其它的RMA，例如维拉帕米一起服用。本发明的RMA与另一种RMA可分别注射或同时注射，或者合在同一缓释胶囊中以便口服，其有效剂量为在治疗过程中单独服用各RMA的剂量，只要另一种RMA的毒性容许这种剂量。
本发明的方法及组合物提供了一种重要的克服人体癌细胞的多重抗药性的途径。该方法及合成物的效果等于或优于发明人所知的其它最好的抗药性缓解剂。另外，本发明的方法及合成物中采用的药物与其它RMAS及潜在的RMAS相比具有较小的毒性及副作用。另外，该药物以不同的机理作用于多重抗药性的复合表型，因此可与其它RMA结合使用，以获得逆转多重抗药性的更有效的途径。
SOLUTOL HS15的结构不同于维拉帕米或其它典型RMA的结构。相对于SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG19
HS15及维拉帕米逆转长春碱或阿霉素抗药性而言，SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG20
HS15在逆转VP-16或秋水仙碱抗药性时比维拉帕米具有更强的效果，这一点证实了与在维拉帕米中发现的Mdr1蛋白药物结合点竞争机理不同，SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG21
HS-15以MDR一逆 转机制作用的假设。已知秋水仙碱与Mdr1蛋白上确定的药物结合点的作用很弱，这是因为秋水仙碱不与长春碱结合竞争。但MDR细胞仍对秋水仙碱具有高抗药性的事实说明秋水仙碱的流出与长春碱相比更加不依赖于与药物结合点的相互作用。由于SOLUTOL HS15对秋水仙碱及长春碱均为强效RMA，它可能阻止药物结合之后流出所需的第二步骤，即穿过细胞膜的实际输运。很可能作为表面活化剂的SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG23
HS15阻止了药物流出所需的Mdr1蛋白聚合物的形成。
本发明的RMA的另一个重要优点是打算作为本发明一部分的化合物对因抗癌药VP-16而产生的多重抗药性具有强效逆转作用。已有的RMA，例如维拉帕米对VP-16多重抗药性无效（见Schested，M.等人的“Relationship  of  VP-16  to  the  Classical  Multidrug  Resistance  Phenotype”，Cancer  Resarch，第52卷，2874-2879页，1992）。本发明的RMA可有效地减小广谱抗癌药的多重抗药性。
已知某些微生物包含有在结构和功能上与哺乳动物中MDR1基因所编码表达的P糖蛋白相似的细胞膜蛋白。本发明的目的是采用本发明的方法及合成物使某些微生物更易于接受治疗的药物。例如，本发明可反转疟疾对氯喹的抗药性。
本发明的另一个实施例涉及血脑屏障。有文章认为P糖蛋白泵存在于脑部毛细血管内皮中（见Tasuta，T.等的  “Functional  Involuement  of  P-glycopro-tein  in  Blood-Brain  Barrier”，J.Biol.Chem.，第267卷，20383-20391页，1992）。脑部是药理学禁区，许多靠内吸收服用的药物很少到达组织实质。在脑中，构成毛细血管的内皮细胞由连续的紧密接合体连接在一起，以阻止许多物质进入脑组织。脑细胞所需的营养物质从血液中通过特殊通道或由毛细血管内皮中的运输体而被有选择地输运。因此，大脑是一个由血脑屏障保护起来的严格与外界隔绝的部分。疏水性抗肿瘤药物，例如长春花生物碱及亚德里亚霉素（ADM）不能进入脑中，尽管其它一些疏水性分子如尼古丁及酒精可轻易穿过血脑屏障。因此可能存在某种有选择地阻止脂溶性抗肿瘤药物穿透进入脑的机制。毛细血管内皮中出现的P糖蛋白据报导在脑及睾丸中都存在，但不存在于其它组织中。这说明P糖蛋白在血脑屏障中起了作用。本发明中可采用所述的方法及化合物来减小血脑屏障，以使有用的治疗药物越过该屏障。
体现本发明的另一个实施例是一种可有效减小癌细胞中多重抗药性的化合物，它具有下列通式的聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚体：
HO（C2H4O）b（C3H6O）a（C2H4O）bH
其中a为整数，它使由（C3H6O）表示的疏水部分的分子量为1200-9000，最好为1750-4000;b为整数，它使由（C2H4O）表示的亲水部分约占化合物重量的10%-50%。
体现在本发明的另一个实例中，共聚物包括由一个构建在乙烯二胺引发剂上的亲水性聚氧乙烯（POE）聚合物。再将疏水性聚氧丙烯（POP）构建在亲水性聚氧乙烯（POE）段上。这样可产生具有下列通式的八聚体：
其中：
由聚氧丙烯表示的八聚体部分的平均聚合分子量约为4500-7000道尔顿;
a的数值使聚氧乙烯表示的部分约构成化合物重量的10%-20%，
b的数值使八聚体总分子量中聚氧丙烯部分约构成化合物重量的80%-90%。
在体现本发明的一个实例中，共聚物包括一个构建在乙烯二胺引发剂上的疏水性聚氧丙烯（POP）聚合物。再将亲水性聚氧乙烯（POE）的聚合物构建在疏水性聚氧丙烯（POP）段上。这样可得到具有下列通式的八聚体：
Figure 92115397X_IMG25
其中：
由聚氧丙烯表示的八聚体部分的平均聚合分子量约为4500-7000道尔顿;
a的数值使由聚氧乙烯表示的部分约构成化合物重量的10%-40%;
b的数值使八聚体总分子量中聚氧丙烯部分约构成化合物重量的60%-90%。
包括本发明的生物活性共聚物的八聚体有：由BASF公司（Parsippany，新泽西洲）生产的共聚物Tetronic 及逆Tetronic
Figure 92115397X_IMG27
，但不限于此。从BASF公司可购得商标为PLURONIC 的三聚体。
下面根据实例进一步介绍本发明，但不以任何形式对本发明的范围进行限制。相反，应当认识到本领域技术人员在阅读本说明书后，可借以得到其它实施例、改进及等同的方案，而不偏离本发明的实质及权利要求限定的范围。
实例Ⅰ
体外采用SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG29
HS15与各种化疗药物，即秋水仙碱、长春碱及阿霉素混合对显示多重抗药性的人体表皮癌细胞系KB8-5及KB8-5-11，以及它们的亲体细胞系KB3-1（药物敏感型）进行治疗。治疗过程的详细介绍见Coon，J.S.等人的“SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG30
HS15，hontoxic polyoxyethyleneesters of 12-hydroxy-stearic acid，reverses multidrug resistance”，Cancer Research，51卷，897-902页，1991，该文被引为参考文献。简而言之，将三个细胞系的细胞置入大家熟知的96-孔培养皿中，其中细胞毒性药物浓度沿一个轴向增加，而RMA浓度沿培养皿的另一个轴向增加。在培养5天后，冲洗培养皿并以大家熟知的方法进行染色，并进行细胞计数。在RMA的各浓度点标绘出细胞毒性药物的平均浓度曲线，它与对照（IC50）相比抑制50%细胞生长。由SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG31
HS15获得了KB8-5及KB8-5-11细胞中多重抗药性（MDR）表型的完全逆转，同时该RMA未增加对药物敏感的KB3-1细胞中的药物毒性，这说明增强的药效并非由于SOLUTOL HS15本身的毒性所致。在IC50的浓度为10%时，SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG33
HS15使KB8-5-11细胞对秋水仙碱、长春碱及阿霉素的抗药性分别减小35倍、28倍及42倍。
对标准的RMA维拉帕米进行同样的培养试验。结果显示SOLUTOL HS15对三种细胞毒素作用的关系与维拉帕米对三种细胞毒素作用的关系不同，说明SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG35
HS15和维拉帕米对多重抗药性作用的机理不同。相对于两种RMA逆转长春碱抗药性的能力而言，SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG36
HS15逆转秋水仙碱抗药性的效果比维拉帕米强很多。
实例Ⅱ
对多重抗药性细胞中若丹明123的流出情况进行检测，以得到Mdr1蛋白运输作用的第一手资料。简而言之，从KB8-5-11细胞系制备细胞，冲洗，并加入0.5微克/毫升的若丹明123及24μM的维拉帕米中37℃培养3小时。用冷的DMEM冲洗细胞并分成三份，37℃下放入完全培养基中或是含24μM的维拉帕米或含70μM SQLUTOL HS15的完全培养基中培养。采用Coon等人介绍的流体细胞分析法周期性地测量细胞中的若丹明123，荧光。对若丹明123的研究表明SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG38
HS15可促进药物在MDR细胞中的积聚，进而这种药物积聚至少部分地由药物流出的速度减小所致。
实例Ⅲ
采用反相液相色谱法对SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG39
HS15进行分馏，以确定制剂中哪部分具有活性。用100%的乙腈（ACN）和水制备 SOLUTOL
Figure 92115397X_IMG40
HS15的50%溶液。将一毫升SOLUTOL HS-15溶液注入 Phenomenex IB-Sil 反相柱中。该柱具有5微米的颗粒，内径为4.6毫米，高为150毫米。流速为2.0毫升/分钟。流相如下：A＝5%ACN，B＝100%ACN。在15分钟内组分梯度从100%A-100%B线性变化，然后保持为100%B。每隔30秒收集一次馏分。用实例Ⅱ所述的方法分析各馏分的RMA特性。分馏结果如图1所示。此外，通过测量50%抑制浓度（IC50）分析各馏分的毒性，见Kessel，D.， “Exploring Multidrug Resistance using Rhodamine 123”，Cancer Communications，第1卷，145-149页，1989。
从图1中可看出，RMA活性仅限于一个单峰中，它是在进入色谱分离过程约20分钟时洗脱出的。毒性限于另一个峰中，它先于RMA活性峰并与之略微重合。但很明显，多数具有RMA活性的物质是无毒的。
实例Ⅳ
采用核磁共振谱及质谱分析图1中活性峰洗脱物质，发现存在几种分子。在图1活性峰时发现的分子为酯化的脂肪酸。为了鉴别具有RMA活性的化合物，合成几种脂肪酸酯并按例Ⅱ的方法检测其RMA特性。乙氧化脂肪酸的制备是本领域的普通技术人员所熟知的。用乙氧化物合成脂肪酸以及它们的衍生物的方法见  Bares等人所著的文章（Tenside  Detergents，12卷，155页，1975）以及Wrigley，A.N.的文章（J.Amer.Oil  Chemists′s  Soc.，34卷，第39页，1957）中。所有化合物均在37℃下以100微克/毫升浓度体外加入在组织培养基中的KB8-5-11（多重抗药性）细胞中。若丹明123浓度也有0.5微克/毫升。测量结果如表Ⅰ所示。
表Ⅰ
用乙氧化脂肪酸处理的KB8-5-11（MDR）细胞中若丹明123的积聚情况：
脂肪酸 EO单位数目 积聚％a
无bSOLUTOL 硬脂酸12－羟基硬脂酸油酸甘油三蓖麻醇酸硬脂酸硬脂酸硬脂酸12－羟基硬脂酸12－羟基硬脂酸12－羟基硬脂酸油酸油酸油酸甘油三蓖麻醇酸甘油三蓖麻醇酸甘油三蓖麻醇酸 －混合000051545515455154551545 3.299.63.33.18.46.57.272.199.833.135.390.03.65599.925.9ndC92.0
a.在同一实验中在药物敏感细胞（KB3-1）中显示若丹明123荧光的细胞百分比;
b.对于KB3-1细胞（药物敏感性），积聚若丹明100.0%;
c.未做。
实例Ⅴ
毒性实验表明体内对SOLUTOL HS15有极好的耐性。纯种猎兔犬接受静脉注射剂量为每公斤体重5、25、50或100毫克的SOLUTOL HS15，在4周内每日注射。在剂量为25毫克/公斤以下未发现毒性迹象。在剂量为50毫克/公斤时，发现个别的和暂时性的瘙痒、红斑和/或风疹。剂量为100毫克/公斤时，这些狗显示不同程度的瘙痒、红斑或风疹，多数在注射后5-10分钟出现，在超过60分钟就看不到了。这些实验说明活体对SOLUTOL HS15的耐性比Cremophor E l更好。
实例Ⅵ
用实例Ⅳ中的相同方法检测PLURONIC
Figure 92115397X_IMG46
及TECTRONIC
Figure 92115397X_IMG47
共聚物的RMA活性。测量结果示于表Ⅱ
表Ⅱ
用聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物处理的KB8-5-11（MDR）细胞中若丹明123的积聚：
化合物 微克／毫升（70μM） 积聚％a
无bSOLUTOLC维拉帕米C苯甲醇dPLURONIC
Figure 92115397X_IMG48
共聚物：F-38F-77L-81L-101F-108L-121F-127L-141L-190.5TETRONIC共聚物：T1301T1302T1501逆TETRONIC共聚物：T110R-1T130R-1T130R-2T150R-1 		-10024μM5405(50mM)329462192270102230888033660747653955336047654250 1.272.398.24.60.11.197.421.00.364.25.778.2100.099.789.742.8100.097.350.287.1
a.在同一实验中在药物敏感细胞（KB3-1）中显示若丹明123荧光的细胞百分比;
b.对于KB3-1（感药性）细胞，若丹明积聚99.3%;
c.维拉帕米为反转剂;
d.无特定的细胞膜流化剂。
从表Ⅱ可看出，有几种聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物对减小癌细胞中多重抗药性有效。
当然，应当明确，上面仅给出了本发明的最佳实施例，在不偏离本发明的实质及权利要求所限定范围的条件下还可作出多种改进及变化。

Claims (40)

1、一种反转人体或动物体中癌细胞多重抗药性的方法，包括给病人或动物服用有效剂量的抗药性缓解剂，它包含非离子两亲脂肪酸酯。
2、如权利要求1的方法，其特征在于，该酯包括一个亲水性首部，它选自包含聚乙烯醇及糖化物的基团。
3、如权利要求2的方法，其特征在于：聚乙烯醇具有4-100个环氧乙烷单元。
4、如权利要求3的方法，其特征在于：聚乙烯醇具有15-60个环氧乙烷单元。
5、如权利要求4的方法，其特征在于：聚乙烯醇具有25-50个环氧乙烷单元。
6、如权利要求1的方法，其特征在于：脂肪酸选自饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、羟化脂肪酸、羟化不饱和脂肪酸。
7、如权利要求6的方法，其特征在于：脂肪酸选自硬脂酸、12-羟基硬脂酸、油酸、软脂酸及甘油三蓖麻醇酸。
8、如权利要求6的方法，其特征在于：该脂肪酸具有8-60个碳原子。
9、如权利要求8的方法，其特征在于：该脂肪酸具有12-50个碳原子。
10、如权利要求9的方法，其特征在于：该脂肪酸具有15-25个碳原子。
11、一种在人体或动物体中显示多重抗药性的癌细胞中增强化疗药物细胞毒性的方法，包括与化疗药物相结合给病人或动物服用有效剂量的抗药性缓解剂，该抗药性缓解剂包括非离子两亲脂肪酸酯。
12、如权利要求11的方法，其特征在于：该酯包括一个亲水性首部，它选自包含聚乙烯醇及糖化物的基团。
13、如权利要求12的方法，其特征在于：聚乙烯醇具有4-100个环氧乙烷单元。
14、如权利要求13的方法，其特征在于：聚乙烯醇具有15-60个环氧乙烷单元。
15、如权利要求14的方法，其特征在于：聚乙烯醇具有25-50个环氧乙烷单元。
16、如权利要求11的方法，其特征在于：脂肪酸选自饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、羟化脂肪酸、羟化不饱和脂肪酸。
17、如权利要求16的方法，其特征在于：脂肪酸选自硬脂酸、12-羟基硬脂肪、油酸、软脂酸及甘油三蓖麻醇酸。
18、如权利要求17的方法，其特征在于：脂肪酸具有8-60个碳原子。
19、如权利要求18的方法，其特征在于：脂肪酸具有12-50个碳原子。
20、如权利要求19的方法，其特征在于：脂肪酸具有15-25个碳原子。
21、一种治疗人体或动物体中具有多重抗药性的癌细胞的合成物，它包括至少一种非离子两亲脂肪酸酯及至少一种化疗药物。
22、如权利要求21的合成物，其特征在于：该酯包括一个亲水性首部，它选自包含聚乙烯醇及糖化物的基团。
23、如权利要求22的合成物，其特征在于：聚乙烯醇具有4-100个环氧乙烷单元。
24、如权利要求23的合成物，其特征在于：聚乙烯醇具有15-60个环氧乙烷单元。
25、如权利要求24的合成物，其特征在于：聚乙烯醇具有25-50个环氧乙烷单元。
26、如权利要求21的合成物，其特征在于：脂肪酸选自饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、羟化脂肪酸、羟化不饱和脂肪酸。
27、如权利要求26的合成物，其特征在于：脂肪酸选自硬脂酸、12-羟基硬脂酸、油酸、软脂酸及甘油三蓖麻醇酸。
28、如权利要求27的合成物，其特征在于：脂肪酸具有8-60个碳原子。
29、如权利要求28的合成物，其特征在于：脂肪酸具有12-50个碳原子。
30、如权利要求29的合成物，其特征在于：脂肪酸具有15-25个碳原子。
31、如权利要求21的合成物，其特征在于：化疗药物选自阿霉素、道诺霉素、长春新碱、长春碱、紫杉酚、秋水仙碱、VP-16、喜树碱及放线菌素。
32、一种反转人体或动物体中癌细胞多重抗药性的方法，包括给病人或动物服用有效剂量的抗药性缓解剂，它包括具有下式的聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物：
HO（C2H4O）b（C3H6O）a（C2H4O）bH
其中a为整数，它使由（C3H6O）表示的疏水部分的分子量为1750-9000，b为整数，它使由（C2H4O）表示的亲水部分构成化合物重量的10%-50%。
33、一种治疗人体或动物体内多重抗药性癌细胞的合成物，包括至少一种化疗药物及至少一种具有下式的聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物：
HO（C2H4O）b（C3H6O）a（C2H4O）bH
其中a为整数，它使由（C3H6O）表示的疏水部分的分子量为1750-9000，b为整数，它使由（C2H4O）表示的亲水部分构成化合物重量的10%-50%。
34、如权利要求33的合成物，其特征在于：化疗药物选自阿霉素、道诺霉素、长春新碱、长春碱、紫杉酚、秋水仙碱、VP-16、喜树碱及放线菌素。
35、一种反转人体或动物体中癌细胞多重抗药性的方法，包括给病人或动物服用有效剂量的抗药性缓解剂，它包括具有下式的聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物：
Figure 92115397X_IMG1
其中：
八嵌段共聚物中由聚氧丙烯表示的部分的平均总分子量为4500-7000道尔顿，
a的数值使由聚氧乙烯表示的部分构成化合物重量的10%-20%，
b的数值使八嵌段共聚物总分子量中聚氧丙烯部分构成化合物重量的80%-90%。
36、一种治疗人体或动物体中多重抗药性癌细胞的合成物，包括至少一种化疗药物及至少一种具有下式的聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物：
其中：
八嵌段共聚物中由聚氧丙烯表示的部分的平均总分子量为4500-7000道尔顿，
a的数值使由聚氧乙烯表示的部分构成化合物重量的10%-20%，
b的数值使八嵌段共聚物总分子量中聚氧丙烯部分构成化合物重量的80%-90%。
37、如权利要求36的合成物，其特征在于：化疗药物选自阿霉素、道诺霉素、长春新碱、长春碱、紫杉酚、秋水仙碱、VP-16、喜树碱、放线菌素。
38、一种反转人体或动物体中癌细胞多重抗药性的方法，包括给病人或动物服用有效剂量的抗药性缓解剂，它包括具有下式的聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物：
Figure 92115397X_IMG3
其中：
八嵌段共聚物中由聚氧丙烯表示的部分的平均总分子量为4500-7000道尔顿，
a的数值使由聚氧乙烯表示的部分构成化合物重量的10%-40%，
b的数值使八嵌段共聚物总分子量中聚氧丙烯部分构成化合物重量的60%-90%。
39、一种治疗人体或动物体中多重抗药性癌细胞的合成物，包括至少一种化疗药物及至少一种具有下式的聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物：
其中：
八嵌段共聚物中由聚氧丙烯表示的部分的平均总分子量为4500-7000道尔顿，
a的数值使由聚氧乙烯表示的部分构成化合物重量10%-40%，
b的数值使八嵌段共聚物总分子量中聚氧丙烯部分构成化合物重量的60%-90%。
40、如权利要求39的合成物，其特征在于：化疗药物选自：阿霉素、道诺霉素、长春新碱、长春碱、紫杉酚、秋水仙碱、VP-16、喜树碱、放线菌素。
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