CN107624161A - 用于peg代谢物及peg分解产物检测的化合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于鉴别并定量PEG的代谢物或分解产物的化合物及方法。可结合使用液相色谱与质谱对样品进行PEG代谢物或分解产物的检测。用五氟苯甲酰氯衍生化所述样品内PEG代谢物或分解产物，并结合负化学电离模式液相色谱来优化所述检测。

Description

用于PEG代谢物及PEG分解产物检测的化合物及方法
背景技术
聚乙二醇(PEG)是一种常被用作通便剂的聚醚。例如，PEG可被用于清洗个体的胃肠道以准备医疗或手术过程。
例如，由于消化过程或其他原因，PEG可分解为其组成元素。PEG的分解产物包括乙二醇和二乙二醇。个体摄入PEG或含PEG的物质可导致包括乙二醇和二乙二醇在内的某些PEG代谢物的产生。PEG被摄入后，PEG代谢物可存在于摄入了PEG的个体的，例如血液、尿液或消化系统中。
PEG分解也可发生在含PEG的产品或溶液中。例如，实际上在含PEG的产品或溶液被摄入前，含PEG的肠道制剂(bowel preparation)可能已经含有一定量的PEG分解产物。
通常来说，可在试样中检测摄入的化合物的代谢物以及化合物的分解产物。在从已摄入所述化合物的受试体处获得的试样中可以检测代谢物。在从含有所述分解产物的化合物或溶液中获得的试样中可以检测分解产物。这样的检测可被用于，例如，确定试样中所述代谢物或分解产物的存在并对所述代谢物或分解产物进行定量。
发明内容
本发明提供了以高灵敏度、准确度和重现性检测并定量PEG代谢物及PEG分解产物的化合物和方法。检测PEG代谢物可有利于评估已摄入PEG的个体体内PEG代谢物的存在。检测PEG分解产物可有利于评估在含PEG的化合物或混合物被摄入前，PEG分解产物的存在。检测并定量从个体获取的试样中的代谢物通常可有利于，例如测定该物质或其代谢物的毒性。类似地，检测并定量，例如物质的分解产物有助于，例如测定该物质及其分解产物的毒性。
本发明介绍了用于检测并定量化合物的方法。所述方法包含获得试样，其中，所述试样包含乙二醇和二乙二醇中的一者或多者。在含氢氧化物的盐的水溶液的存在下，所述试样与含水五氟苯甲酰氯组合，从而生成含有五氟苯甲酸酯衍生物的水溶液。从所述水溶液中分离液相上清液并使用液相色谱和质谱(LC/MS)分析所述上清液以检测并定量所生成的五氟苯甲酸酯衍生物。
从个体获得的试样可包含从已摄入聚乙二醇(PEG)的个体获得的样品。从已摄入PEG的所述个体获得的所述试样可包含体液试样的组织试样。组织或体液试样可包含器官或其一部分、血液、血浆、尿液、粪便样品、脑脊髓液或其他组织或体液。
所述方法中使用的五氟苯甲酰氯可被溶解于己烷中。所述含氢氧化物的盐可包含氢氧化钠。如果所用的氢氧化物盐为氢氧化钠，则其可包含5M的浓度。或者，所述含氢氧化物的盐可包含氢氧化钾。
该测试，包括从已摄入PEG的个体获得的试样，的所述水溶液可包含约100-10000ng/mL的乙二醇。在每份试样中乙二醇的浓度为约100ng/mL时，乙二醇可被定量。
该测试，包含从已摄入PEG的个体获得的试样，的所述水溶液可包含约20-2000ng/mL的二乙二醇。在每份试样中二乙二醇的浓度为约20ng/mL时，二乙二醇可被定量。
所述测试的分离步骤可包含离心所述水溶液，且所述测试还可包含速冻所述水溶液的步骤。
所用的LC/MS模式可包含负化学电离模式。
所述五氟苯甲酸酯衍生物产物可包含乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)，且乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)可具有0.8到1.4分钟之间的保留时间。更具体地，乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)可具有约1.05分钟的保留时间。
所述五氟苯甲酸酯衍生物产物可包含2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)，且2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)具有0.8到1.4分钟之间的保留时间。更具体地，2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)可具有约0.96分钟的保留时间。
本发明还介绍了含乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的化合物。乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)可具有0.8到1.4分钟的液相色谱保留时间。更具体地，乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)可具有约1.05分钟的液相色谱保留时间。
本发明还介绍了含乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的化合物。2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)可具有0.8到1.4分钟的液相色谱保留时间。更具体地，2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)具有约0.96分钟的液相色谱保留时间。
相关申请的交叉应用
本说明书中提及的所有出版物、专利或专利申请通过引用并入本文中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请均具体地且单独地通过引用并入本文中一般。
附图说明
在所附的权利要求中详细阐述本主题的新颖特征。通过参考下面阐述的示例性实施例的具体实施方式，会更好地理解本发明的特征和优势，具体实施方式中使用了本发明的原理，且附图为：
图1示出了用于准确地检测并定量试样中PEG代谢物或PEG分解产物的示例性方法的示意图。
图2示出了衍生化试剂五氟苯甲酰氯的化学结构。
图3示出了生成衍生化产物乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的化学过程的示意图。
图3A示出了生成衍生化产物2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的化学过程的示意图。
图4示出了衍生化产物乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的色谱图的示例。
图5示出了衍生化产物2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的色谱图的示例。
图6示出了已知量的乙二醇的校正数据的示例性表。
图7示出了已知量的二乙二醇的校正数据的示例性表。
具体实施方式
在具体描述本文所公开的主题前，应当理解，所述主题并不限定于下文的描述中详细阐述的或者附图中示出的结构、实验、示例性数据和/或组件的排列的细节。本文描述的主题能够有其他的变化，因此本文所述的变化不应被用来以任何方式限制所描述的主题的范围。而且，应当理解，本文所用的措辞和术语仅出于描述的目的，不应被以任何方式视为是限制性的。
在下面所述主题的实施例的具体实施方式中，阐述了多个具体细节以提供对创造性概念的更加充分的理解。但是，对本领域普通技术人员显而易见的是，本公开中的创造性概念可在没有这些具体细节的情况下被实施。在其他例子中，未具体描述已知的特征以避免不必要地使本公开复杂化。
如本公开所用，术语“受试体”可包含人类或任何动物物种。
进一步地，除非明显表明相反的情况，“或”指包含性的或而不是排它性的或。例如，条件A或B被下述中的任一者满足：A真(或存在)且B假(或不存在)、A假(或不存在)且B真(或存在)及A和B均真(或存在)。
此外，不定冠词“一(a)”或“一(an)”的使用是用于描述本公开的实施例的元素及组件。这仅仅是为了简便且为了给出创造性概念的一般含义。此描述应当被理解为包括一个或至少一个，且单数也包括多数，除非明显表明并非如此。
最后，如本公开所用，对“一个实施例”或“一实施例”的引用意味着被描述的与该实施例相关联的具体元素、特征、结构或特点被包括于至少一个实施例中。说明书中多处出现的短语“在一个实施例中”并不一定全部指代同一实施例。
本公开描述了用于检测、鉴别并定量个体的组织或体液试样中的PEG代谢物以及在含PEG的产品或溶液被摄入前其中可能存在的PEG分解产物的测试(assays)和化合物。
PEG代谢物为通过摄入PEG的个体的消化系统吸收的PEG的代谢产物。一般来说，代谢物一旦通过消化系统吸收，该代谢物可例如，在整个身体中循环或富集于某个器官。本公开所述的测试和化合物可用于检测并定量已摄入PEG的个体的组织或体液试样中的PEG代谢物，以例如，研究已摄入PEG的个体体内已吸收的PEG代谢物的分布。
PEG分解产物为由PEG产生的化学物质及化合物。这样的分解产物可例如，由于PEG的降解而产生。例如，包含PEG化合物的治疗剂也可包含PEG的分解产物。当含PEG的治疗剂在，例如药店中在架销售时，这些分解产物便可能存在。
PEG为具有通式H-(O-CH2-CH2)n-OH的环氧乙烷的聚合物。PEG变体通过其中包含的环氧乙烷分子的数量“n”而结构彼此各异。随着环氧乙烷单元的个数“n”增加，PEG分子的分子质量增加。
PEG变体通常与代表其平均分子量的数字一同被定名。例如，PEG 3350代表平均分子量为3350道尔顿的PEG化合物。
具有不同分子量的不同PEG化合物被用于多种应用中，包括医疗和商业应用。例如，PEG 3350被用作多种口服型或直肠给药型通便剂中的活性药物成分。PEG 3350也是肠道制剂配方中的活性药物成分，用于清洗或冲洗肠道，为包括大肠镜检查在内的多种医疗或外科手术做准备。
PEG 3350的作用机理是将液体渗透到个体的胃肠道中。通过PEG的作用，被吸入胃肠道的，在胃肠道中增多的液体被保留于个体的粪便中，因而使该个体的粪便软化。该个体的胃肠道中增加的液体量还有效地清理胃肠道。
被个体口服摄入的PEG通常在消化道中被分解为可被吸收的代谢物，并且因此可被发现在该个体的组织或体液中。检测并定量在个体的组织或体液中发现的PEG代谢物可提供关于PEG在其活动目标位点(即胃肠道)以外遍布该个体全身的分布信息。
类似地，检测并定量含PEG的产品或溶液中的PEG分解产物的测试可提供关于该含PEG的产品或溶液中的潜在地有毒PEG分解产物的信息。例如，含PEG的治疗剂或含PEG的食品可包含一定量的PEG分解产物，这些PEG分解产物可使用测试检测并定量。
PEG代谢物的示例的非限制性清单可包括乙二醇、二乙二醇、乙醇酸和二甘醇酸。这些PEG代谢物可被发现在，例如，已摄入PEG的个体的血液或胃肠道系统中，其中，该胃肠道系统可包含胃肠道系统的所有器官以及胃肠道产物，诸如，比如，胆汁、消化酶和粪便。PEG代谢物还可发现在，例如，个体的任何组织或体液中，例如，所有器官、血液、血浆、淋巴、唾液、脑脊髓液、尿液和汗液。
PEG分解产物的示例的非限制性清单可包括乙二醇、二乙二醇、乙醇酸和二甘醇酸。这些分解产物可被发现在含PEG的化合物及混合物中。例如，可在含有治疗化合物(其包含PEG)的试样中检测PEG分解产物。例如，可在基本上只含PEG的试样中测定PEG分解产物。例如，可在包含混合有PEG的食物样品中或在通过将包含食物的成分与PEG混合在一起而制成的食物中检测PEG分解产物。
已摄入PEG的个体的组织或体液可通过例如，从所述受试体处获得血液试样而被采样。个体的组织可例如，通过从所述受试体获得器官样本(可包含例如整个器官或活检组织)而被采样。已摄入PEG的个体的体液可通过例如从所述受试体处获得胆汁试样、尿液试样或其他体液试样而被采样。
一旦获得，该组织或体液试样可使用本公开所述的分析方法和化合物以不同的方式被分析。例如，PEG代谢物乙二醇可使用本公开所述的分析方法和化合物以高灵敏度、高准确度和高重现性在已摄入PEG的个体的血液试样中被检测并定量。
当对含PEG的产品中的分解产物进行采样时，可通过例如将含PEG的化合物溶解于合适的溶剂中获得试样。含PEG的化合物可首先被磨成粉末或通过包括挤压并研磨该含PEG的化合物在内的其他方法减小体积。
在一些实施例中，本公开所述的方法包含以下步骤。从已摄入PEG的个体处采集组织或液试样(或多个组织或体液试样)。可从该试样中萃取PEG代谢物。该试样或萃取的代谢物随后与衍生化试剂反应以形成包含PEG代谢物和该衍生化试剂的产物化合物。该产物化合物随后通过例如，离心该样品，产生含有新生成的化合物的上清液层而与该试样分离，该新生成的化合物包含与PEG代谢物结合的衍生化试剂。该上清液被分离、置于托盘上并通过液相色谱柱和质谱仪(即LC/MS)生成2D图谱。该2D图谱给出对应于每个PEG代谢物的相当可预测的保留时间的读数。可生成含已知量的PEG代谢物的读数的校正数据。将校正试样的响应与其对应的浓度作图，并且随后将图上的点与方程式拟合，如果未知试样的响应已知，该方程式能够用于确定该未知试样的浓度。该校正数据随后用于量化从已摄入PEG的受试者处获得的各种试样中的未知代谢物量。
在一些实施例中，本公开所述的方法包含以下步骤。获得含PEG的化合物(例如，含PEG的治疗物)的试样。可从该试样萃取PEG分解产物。该试样或萃取的PEG分解产物随后可与衍生化试剂反应，以形成包含PEG分解产物和衍生化试剂的产物化合物。该产物化合物随后可通过例如离心该试样，产生含有新生成的化合物的上清液层而与该试样分离，该新生成的化合物包含与PEG代谢物结合的该衍生化试剂。该上清液被分离、置于托盘上并通过液相色谱柱和质谱仪(即LC/MS)生成2D图谱。该2D图谱给出对应于每个PEG代谢物的相当可预测的保留时间的读数。可生成含已知量的PEG代谢物的读数的校正数据。将校正试样的响应与其对应的浓度作图，并且随后将图上的点与方程式拟合，如果未知试样的响应已知，该方程式能够用于确定未知试样的浓度。该校正数据随后用于量化从已摄入PEG的受试者处获得的各种试样中的未知代谢物的量。
如所述，2D LC/MS色谱图可包含保留时间(使用色谱仪)和物质的强度(使用质谱仪)。试样通过色谱柱所需的时间通常被称为该物质的保留时间。
至少部分取决于柱子的性质和将该物质流过该柱子所用的条件，同一物质的保留时间在柱与柱之间变化显著。
保留时间通常在2D LC/MS色谱图的x轴上测量。物质的保留时间可至少部分由该物质的极性确定。物质在LC柱上的保留时间通常比通过其他常用的色谱方法，比如气相色谱(GC)获得的保留时间短。
质谱上物质的强度可至少部分由该物质的离子化效率确定。
强度通常在2D LC/MS色谱图的y轴上测量。LC/MS常用的离子化方法，比如电喷雾离子化(ESI)，产生该物质的完整分子，而不同于GC中使用的高能量离子化方法，其导致物质大量碎片化。
通常，含PEG代谢物和PEG分解产物的试样可包含多种与PEG代谢物和PEG分解产物的荷质比和极性相似的其他物质，因而在所得到的色谱图上将待分析的物质与组织试样中所含的其他物质分离困难。也就是说，具有相似极性和荷质比的物质会团簇于2D色谱图的相同部分，产生背景噪音，使得从由其他物质产生的背景噪音中识别兴趣物质变得困难。LC/MS上的背景噪音是分析组织或体液试样中PEG代谢物时的问题。
物质能够与LC/MS上的背景噪音分离，通过例如，将该物质与衍生化试剂结合，因而产生具有与物质单独时不同的保留时间或强度的新化合物(由与衍生化试剂结合的物质组成)。例如，通过将其与衍生化试剂反应来化学修饰被分析的兴趣物质可影响化学修饰的物质的极性，从而影响该物质的保留时间。例如，兴趣物质与衍生化试剂的反应也可影响被化学修饰的物质的质量，从而影响质谱仪上测得的该物质的荷质比和强度。也就是说，衍生化试剂和兴趣物质的产物应当具有不同于兴趣物质本身的性质，使得衍生化试剂和兴趣物质的产物的2D色谱图上移除因该试样中其他物质的存在而产生的背景噪音。也就是说，与兴趣物质单独时相比，衍生化试剂和兴趣物质的产物在某些分析平台上可以较高灵敏度测定并量化。
衍生化试剂与PEG代谢物(比如，乙二醇和二乙二醇)的化学产物使得PEG代谢物和PEG分解产物的LC/MS更加灵敏且可重现。代谢物或分解产物与衍生化试剂的结合使得LC/MS更加灵敏和可重现，因为化学修饰所述代谢物可至少将该代谢物与由样品中其他物质产生的背景噪音分离。例如，与物质单独时相比，乙二醇或二乙二醇与衍生化试剂的反应形成具有更长保留时间的产物，使得在色谱图上，与PEG代谢物通常单独出现的位置相比，该产物出现在沿着x轴更远的位置。类似地，乙二醇或二乙二醇与衍生化试剂的反应形成在质谱图上具有更高强度的产物，使得在质谱图上，与PEG代谢物通常单独出现的位置相比，该产物出现在沿y轴更远的位置。
五氟苯甲酰氯是一种在NaOH存在下与PEG代谢物和PEG分解产物反应以生成五氟苯甲酸酯衍生物的分子。通常，两个五氟苯甲酰氯分子与一个乙二醇或一个二乙二醇分子反应。五氟苯甲酰氯包含多个氟原子，这使得两个五氟苯甲酰氯分子与单个PEG代谢物或PEG分解产物的高氟含量的产物最适于使用负模式化学电离(NCI)液相色谱。NCI对于具有高电子俘获效率的物质是一种有效的离子化方法，由于卤素原子的高电负性，含卤素原子的化合物可具有高的电子俘获效率。因此，由于PEG代谢物或PEG分解产物与五氟苯甲酰氯的反应产物中氟原子的存在，NCI在优化PEG代谢物和PEG分解产物检测的灵敏度方面是有效的。
本公开所述的测试还包含生成已知量的PEG代谢物或PEG分解产物的校正数据。例如，可对100ng/mL的乙二醇、250ng/mL的乙二醇、500ng/mL的乙二醇等采集LC/MS校正数据，直到收集到足够的校正数据。当含有未知量的PEG代谢物或PEG分解产物乙二醇的样品流过LC/MS时，与已知量的乙二醇的校正数值的比较能够推知样品中存在的乙二醇的量。
本公开所述的化合物和方法提供了检测和量化PEG代谢物和PEG分解产物的手段，其具有高灵敏度、准确度和重现性。例如，在样品中乙二醇的量低至约100ng/mL时，样品中的乙二醇可被检测到并精确量化，并且例如，在样品中二乙二醇的量低至约20ng/mL时，样品中的二乙二醇可被检测到并精确量化。
图1示出了用于精确检测并量化试样中PEG代谢物和PEG分解产物的示例性方法100的示意图。在步骤102中，可从个体获得试样。或者，在步骤102中，可从含PEG的化合物获得试样。受试体可包括人和动物受试体。包括受试体组织和体液样品的多种试样类型均适于使用上述的方法。优选地，可分析血液样品，因为血液中PEG代谢物的浓度通常可指示个体中PEG代谢物的全身分布程度。但是，例如，其他试样类型(诸如脑脊髓液(CSF))中的PEG代谢物的检测可反映CNS暴露情况，或者胆汁可反映PEG代谢物的肝脏负荷。例如，尿液中PEG代谢物的检测也通常可反映PEG代谢的量。可直接从个体得到试样，或者试样可能已被冰冻过。含PEG的化合物的试样可包含基本上是PEG的化合物、PEG被结合至另一化合物或辅料的化合物或PEG与其他物质混合在一起的化合物(compounds)。如果试样先前被冰冻过，则步骤102还包括在室温下解冻所述被冰冻的试样。
在步骤104中，所述试样被通过例如漩涡混合器混合，使得该试样的组分被均匀分散在该试样中。
在步骤106中，所述试样可被转移到小瓶、试管或其他类似的容器中。此外，标准试样和空白样被添加至对应的试管中。因此，每次测试可包含多个小瓶。该多个小瓶可分别包含不同的试样、标准试样和空白样。
在步骤108中，工作内标被添加至本次测试中所用的全部小瓶中。
在步骤110中，等量的水被可选地加入各个小瓶中中。所加入的水量可包含，例如150μL。
在步骤112中，含氢氧化物的盐被加入本次测试所用的各个小瓶中。适于在本文所述的测试中使用的含氢氧化物的盐的非限制性示例包括氢氧化钠和氢氧化钾。当被加入本次测试所用的多个小瓶中时，该含氢氧化物的盐优选地已在溶液中。如果使用氢氧化钠，则浓度约5M的NaOH溶液是优选的，但是本领域技术人员可以理解其他摩尔量也是合适的。加入到各个小瓶中的5MNaOH的量可包含例如约200μL。
在步骤114中，可选地，等量的水被加入该各个小瓶中。加入的水量可包含，例如，将降低被加入到该多个小瓶中的含氢氧化物的盐的摩尔量的量。
在步骤116中，衍生化试剂被加入到该多个小瓶中。优选地，使用衍生化试剂五氟苯甲酰氯。五氟苯甲酰氯可被溶解于己烷中，但是本领域普通技术人员可以理解，其他溶剂也是合适的。优选地，1.00mL 4％的五氟苯甲酰氯的己烷溶液被加入到本次测试所用的各个小瓶中。该有机溶剂(含五氟苯甲酰氯)与水的混合产生包含两个不互溶的液相的双液相体系。本领域普通技术人员可以理解的是，本公开所述的测试和方法不必仅限于双液相体系，也能使用其他多液相体系。
在步骤118中，本次测试中所用的多个小瓶被优选地使用水平摇振器摇振。该水平摇振器被优选地设置在最低示数，以达到对该多个小瓶的内容物的轻柔摇振。
在步骤120中，该多个小瓶被离心。优选地设置为4500rpm、10摄氏度、20分钟。离心使得含有从个体或多个受试体获得的试样的小瓶中产生上清液。形成的上清液可包括含该衍生化试剂和PEG代谢物或该衍生化试剂和PEG分解产物的化合物。例如，当五氟苯甲酰氯被用作衍生化试剂时，该上清液包含五氟苯甲酸酯衍生物。
在步骤122中，该多个小瓶在离心后可立即被置于冷浴(比如干冰浴)中以将该水层速冻。
在步骤124中，每个小瓶中的上清液被转移至自动取样盘(autosampler plate)。合适的自动取样盘可包含，例如，96孔1mL自动取样盘。
在步骤126中，该自动取样盘中的试样可通过将该自动取样盘置于蒸发器中干燥直至该试样变干，该蒸发器被设置为例如，45摄氏度及60L/min。
在步骤128中，MeOH可被加入每个孔中，且该自动取样盘可在平板旋流器上涡旋。
在步骤130中，该试样、连同标准样和空白样，用LC-MS/MS分析。
图2示出了衍生化试剂五氟苯甲酰氯的化学结构。通常，衍生化是化学中采用的技术，其将化合物转化为具有相似化学结构的产物(反应的衍生物)，也被称为衍生物。该衍生物可具有与非衍生化的化合物不同的化学性质。衍生化可例如，影响熔点或沸点、溶解度、或化合物的反应活性。
使用传统的GC-MS/MS方法对乙二醇(EG)和二乙二醇(DEG)本身的生物分析测定不具备电离所要求的灵敏度。此外，所观察到的低分子量的碎片可使得通过多反映监控(MRM)进行分析成为挑战。
该PEG代谢物或分解产物用五氟苯甲酰氯衍生化，以至少部分地促进使用负模式化学电离(NCI)的LC/MS进行分析。五氟苯甲酰氯包含多个氟原子，且氟为卤素。由于卤素原子的高电负性，含卤素的化合物尤其适用于用NCI分析。
图3和图3A示出了生成PEG代谢物或PEG分解产物各自的衍生化产物的化学反应的示意图。如图3所示，在NaOH存在下，当乙二醇与五氟苯甲酰氯混合时，该反应生成包含与一个乙二醇分子结合的两个五氟苯甲酰氯分子的衍生化产物乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)。如图3A所示，在NaOH存在下，当二乙二醇与五氟苯甲酰氯混合时，该反应生成包含与一个二乙二醇分子结合的两个五氟苯甲酰氯分子的衍生化产物2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)。
图4示出了由含有100ng/mL已知起始浓度的乙二醇生成的衍生化产物乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的色谱图的示例。沿着x轴对应于该色谱曲线的顶点的点为乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的保留时间402。在图4的示例中，乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的保留时间约为1.05分钟。沿着y轴对应于该色谱曲线的顶点的点为乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的强度402。在图4的示例中，乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的强度约为24600CPS。
图5示出了由含有20ng/mL已知起始浓度的二乙二醇生成的衍生化产物2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的色谱图的示例。沿着x轴对应于该色谱曲线的顶点的点为2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的保留时间502。在图4的示例中，2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的保留时间约为0.96分钟。沿着y轴对应于该色谱曲线的顶点的点为2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的强度504。在图5的示例中，2,2'-氧双(乙烷-2,1-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)的强度约为8790CPS。
图6示出了对于已知量的乙二醇的校正数据的示例性表。校正数据被用来至少部分地量化从已摄入PEG的个体获得的试样中乙二醇的量。本公开所述的测试的灵敏度对于定量在约100-10000ng/mL乙二醇的范围内的乙二醇的量通常是最优的。
图7示出了对于已知量的二乙二醇的校正数据的示例性表。校正数据被用来至少部分地量化从已摄入PEG的个体获得的试样中二乙二醇的量。本公开所述的测试的灵敏度对于定量在约20-2000ng/mL二乙二醇的范围内的二乙二醇的量通常是最优的。
通过下面的非限制性示例部分介绍更多的细节。
示例
完成了一项研究，其目的是比较PEG 3350的吸收速率和口服生物可用性以及与市售参比产品相比，比较测试调配物中PEG代谢物的量。在本研究中，本公开所述的组合物和方法被用于测试PEG代谢物二乙二醇和乙二醇。
在本研究中招募了一共14位受试体，这些受试体中的12人(75.7％)完成了本研究。这是一个开放标签、随机、有序、两期、两制剂(two-treatment)的交叉研究，其中，12位健康的成人受试体在一个时期接受该测试调配物且在另一时期接受单独剂量的市售产品。
受试体在一个时期14小时内服用了5剂量的制剂A、测试调配物，并在一时期3小时内服用了一个剂量的制剂B、市售产品。两种制剂均以随机、有序的方式服用。
从测试受试体获得血液试样并进行测试以确定PEG 3350的药物动力学曲线和暴露情况以及每种制剂后下列可能的PEG 3350的代谢物：乙二醇(EG)和二乙二醇(DEG)。
二乙二醇(DEG)
在多数试样中，DEG的血浆浓度均低于定量限(BLQ，<40.0ng/mL)。在服用该测试调配物后仅3位受试体中观察到可定量浓度的DEG：受试体1903(两个试样)、受试体1905(三个试样)和受试体1916(三个试样)；这些浓度均稍高于较低定量限(LLOQ)且处于40.9到47.5ng/mL的范围内。服用ECP的其他九位受试体和服用市售产品的12位受试体的全部血浆DEG浓度均是BLQ。由于这些有限的可定量数据，药物动力学分析中并未包含DEG。因此，这些数据没有证据表明市售产品或ECP中PEG 3350被显著代谢为DEG。
乙二醇(EG)
ECP结肠准备试剂盒(Colon Prep Kit)和市售产品的乙二醇的平均基线浓度分别为602ng/mL和615ng/mL。在服用制剂A、测试调配物，和制剂B、市售产品前后，在每个血浆试样中均发现可定量浓度的EG。在整个采样计划期间，本研究的受试体中观察到的EG水平并未超过基线(零时间)值。
表1示出了本研究的12位受试体中观察到的平均EG浓度。
表1
尽管本公开中示出并介绍了本主题的优选实施例，对本领域普通技术人员显而易见的是这些实施例仅是以示例的形式提供。在不背离本主题的情况下，本领域普通技术人员可想到很多变体、改变和替换。应当理解，本公开所述的主题的实施例的多种替代实施例可被用于实践本公开所述的主题。因此，下文中的权利要求界定了本公开所述的主题的范围且在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物也被包含。

Claims (29)

1.一种用于检测并定量化合物的方法，包括：
获取试样，所述试样包含乙二醇及二乙二醇中的一者或多者；
将所述试样、含氢氧化物的盐的水溶液及溶解于有机溶剂中的五氟苯甲酰氯组合，从而产生双液相体系，所述双液相体系包含五氟苯甲酸酯衍生物；
分离步骤，以从所述双液相体系中分离液相上清液；并
使用液相色谱和质谱(LC/MS)分析所述上清液，以检测所述五氟苯甲酸酯衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述试样包含从已摄入聚乙二醇(PEG)的个体获得的样品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述样品包含血液样品。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述样品包含尿液样品。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述样品包含胆汁样品。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述样品包含器官样品。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述样品包含脑脊髓液样品。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述试样包含PEG或含PEG的化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述含PEG的化合物为PEG和另一化合物的混合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述五氟苯甲酰氯溶解于己烷中。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含氢氧化物的盐包含氢氧化钠。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述氢氧化钠包含5M的氢氧化钠溶液。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含氢氧化物的盐包含氢氧化钾。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述双液相体系包含约100-10000ng/mL的乙二醇。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包含对所述五氟苯甲酸酯衍生物进行定量。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，在每份试样中乙二醇的浓度为约100ng/mL时，基于所述五氟苯甲酸酯衍生物对所述乙二醇进行定量。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，在每份试样中二乙二醇的浓度为约20ng/mL时，基于所述五氟苯甲酸酯衍生物对所述二乙二醇进行定量。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述双液相体系包含约20-2000ng/mL的二乙二醇。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分离步骤包含离心所述双液相体系。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包含快速冷冻所述双液相体系的步骤。
21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述LC/MS包含负化学电离模式。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述五氟苯甲酸酯衍生物包含乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)具有比乙二醇的保留时间更长的保留时间。
24.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述五氟苯甲酸酯衍生物包含2,2'-氧双(乙烷-2,1,-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述2,2'-氧双(乙烷-2,1,-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)具有比二乙二醇的保留时间更长的保留时间。
26.化合物乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)。
27.根据权利要求26所述的化合物，其特征在于，乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)具有比乙二醇的保留时间更长的液相色谱保留时间。
28.化合物乙烷-1,2-双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)。
29.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于，2,2'-氧双(乙烷-2,1,-二基)双(2,3,4,5,6-五氟苯甲酸酯)具有比二乙二醇的保留时间更长的液相色谱保留时间。
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