CN107582558A - 一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂，按重量份计，包括10～300份头孢噻肟钠、10～120份阿米卡星、以及10～1600份药物载体，所述头孢噻肟钠与阿米卡星作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。本发明提供了一种服用方便、使用安全的头孢噻肟钠与阿米卡星的治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂，其治疗效果显著，极大程度减少并发症，且后遗症较少，一般无不良反应，能使患者快速恢复健康。

Description

一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂

技术领域

本发明涉及药物复方制剂领域，具体是指一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂。

背景技术

克雷白杆菌肺炎为革兰阴性杆菌，常存在于人体上呼吸道和肠道，当机体抵抗力降低时，便经呼吸道进入肺内而引起大叶或小叶融合性实变，以上叶较为多见。病变中渗出液粘稠而重，致使叶间隙下坠。细菌具有荚膜，在肺泡内生长繁殖时，引起组织坏死、液化、形成单个或多发性脓肿。病变累及胸膜、心包时，可引起渗出性或脓性积液。病灶纤维组织增生活跃，易于机化；纤维素性胸腔积液可早期出现粘连。在院内感染的败血症中，克雷白杆菌以及绿脓杆菌和沙雷菌等均为重要病原菌，病死率较高。

克雷白杆菌肺炎亦称肝炎杆菌肺炎，近20余年来，该菌已成为院内获得性肺炎的主要致病菌，耐药株不断增加，且产生超广谱酶，成为防治中的难点。本病多见于中年以上男性，起病急、高热、咳嗽、痰多及胸痛，可有发绀、气急、心悸，约半数患者有畏寒，可早期出现休克。临床表现类似因为的肺炎球菌肺炎，但其痰常呈粘稠脓性，量多、带血，灰绿色或转红色、胶冻状，但此类典型的痰液并不多见。胸部X线表现常呈多样性，包括大叶实变，好发于右肺上叶、双肺下叶，有多发性蜂窝状肺脓肿、叶间隙下坠。克雷白杆菌肺炎的预后较差，病死率高。

本病较多见于中年以上有酗酒生活史的男性病人，或年老体弱及因其他疾病住院的患者，起病急剧，有高热、咳嗽、痰量多和胸痛，可有紫绀、气急、心悸，约半数患者有畏寒，可早期出现休克和呼吸衰竭。临床表现类似严重的肺炎球菌肺炎，但痰呈粘稠脓性、量多、带血，灰绿色或红砖色、胶冻状，但并非全部病例皆如此典型。

现有的治疗手段，均是通过注射抗菌药物，然后观察患者的病情，根据患者病情的情况做进一步处理，一般均伴有较为严重并发症，目前还未有较好的办法针对此种病情。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂，按重量份计，包括10～300份头孢噻肟钠、10～120份阿米卡星、以及10～1600份药物载体，所述头孢噻肟钠与阿米卡星作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。

为了更好地实现本发明，进一步地，按重量份计，所述药物载体为100～120惰性固体或160～1000份惰性液体。

为了更好地实现本发明，进一步地，所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂包括了乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、聚维酮、明胶、微粉硅胶、聚乙二醇等。

为了更好地实现本发明，进一步地，所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。

为了更好地实现本发明，进一步地，所述复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂和糖浆剂。一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂，按重量份计主要由头孢噻肟钠20～400份和阿米卡星2～40份的混合物为药用成份构成。

本发明的治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂可按照工业上已知的方法制备，即通过将头孢噻肟钠和阿米卡星与适当的惰性固体或液体药物载体掺和而得。可以制成适合口服的复方制剂，适合口服的复方制剂的剂型可以是片剂、粒剂、胶囊剂、混悬剂、糖浆剂。其中片剂、粒剂、胶囊剂可以含有制药工业上常用的载体和/或辅剂。例如糖粉、淀粉、吸收剂(例如糊精)、崩解剂(例如吐温-80)、润滑剂(例如50％乙醇)、硬脂酸镁等。其中混悬剂、糖浆剂也可以含有制工业上常用的载体和/或辅剂。例如稀释剂(例如水、蒸馏水、乙醇、聚乙二醇、甘油等)、常用的添加剂(例如助悬液、防腐剂、矫味剂等)。片剂、粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备。胶囊可将化合物的适当混合物填入软或硬的明胶胶囊种而制得。混悬剂和糖浆剂可将化合物的适当混合物加入掺有助悬剂、防腐剂等的稀释剂中制成水溶液，所述稀释剂最好为蒸馏水，助悬剂最好为西黄蓍胶，防腐剂最好为尼泊金乙、丙脂，糖浆中最好加入矫味剂，矫味剂为蔗糖。

头孢噻肟钠药理毒理学为，抗菌谱广，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属和沙门菌属等肠杆菌科细菌等革兰阴性菌有强大活性。对普通变形杆菌和枸橼酸杆菌属亦有良好作用。阴沟肠杆菌、产气肠杆菌对本品比较耐药。本品对铜绿假单胞菌和产碱杆菌无抗菌活性。头孢噻肟对流感杆菌、淋病奈瑟菌(包括产β内酰胺酶株)、脑膜炎奈瑟菌和卡他莫拉菌等均有强大作用。本品对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较差，对溶血性链球菌、肺炎链球菌等革兰阳性球菌的活性强，肠球菌属对本品耐药。

其药代动力学为，肌内注射本品0.5g或1.0g后，0.5小时达血药峰浓度(Cmax)，分别为12mg/L和25mg/L，8小时后血中仍可测出有效浓度。于5分钟内静脉注射本品1g或2g，即刻血药峰浓度分别为102mg/L和215mg/L，4小时后2g组尚可测得3.3mg/L。30分钟内静脉滴注1g后的即刻血药浓度为41mg/L，4小时的血药浓度为1.5mg/L。头孢噻肟广泛分布于全身各种组织和体液中。正常脑脊液中的药物浓度很低；脑膜炎患者应用本品后，脑脊液中可达有效浓度。支气管分泌物、中耳溢液、胸腔积液、脓胸脓液、腹水、胆囊壁、胆汁、骨组织中亦均可达有效浓度。本品可透过血-胎盘屏障进入胎儿血循环，少量亦可进入乳汁。白内障病人静脉注射2g后，前房液中药物浓度为0.3～2.3mg/L。蛋白结合率30％～50％。1/3～1/2的药物在体内代谢成为去乙酰头孢噻肟(抗菌活性为头孢噻肟的1/10)和其他无活性的代谢物。本品血消除半衰期(t1/2)为1.5小时，老年人的t1/2(2～2.5小时)较年轻人为长，肾功能不全者t1/2可延长为14.6小时。约80％(74％～88％)的给药量经肾排泄，其中约50％～60％为原形药，10％～20％为去乙酰头孢噻肟，头孢噻肟经胆汁排泄的量甚少，约为给药量的0.01％～0.1％。丙磺舒可使头孢噻肟的肾清除减少5％，t1/2延长45％。血液透析能将62.3％的药物自体内清除。腹膜透析对药物的清除量很少。

阿米卡星是氨基糖苷类抗生素，为白色或类白色粉末或结晶性粉末；几乎无臭，无味。其作用机制是作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞壁的完整性，致使细菌细胞膜破坏，细胞死亡。

它适用于革兰阴性杆菌和对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌引起的感染。肌肉注射或静脉滴注给药，静脉滴注的半衰期约为2h，无尿时可长达30h，很少与蛋白结合。主要引起耳蜗神经损害，耳、肾毒性与庆大霉素相仿。阿米卡星依靠于细菌30S亚基结合，阻断细菌蛋白质合成而起到抗菌作用。

其药代动力学为肌内注射后迅速被吸收。主要分布于细胞外液，正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10～20％，当脑膜有炎症时，则可达同期血药浓度的50％，但在心脏心耳组织、心包液、肌肉、脂肪和间质液内的浓度很低；5～15％的药量重新分布到各种组织，可在肾脏皮质细胞和内耳液中积蓄。穿过胎盘，尿中浓度高，滑膜液中可达治疗浓度。支气管分泌物、胆汁及房水中浓度低，腹水中浓度很难预测。分布容积为0.21L/kg，蛋白结合率低，在肾脏皮质中可与组织结合。肌内注射后血药浓度于0.75～1.5小时达峰值，一次肌注250、375与500mg后，平均峰浓度分别为12、16与21μg/ml，6小时尿药浓度分别为560、700及830μg/ml。静滴后15～30分钟达峰值，一次静滴500mg，30分钟滴完时的平均血药峰浓度为38μg/ml。发热患者血药浓度减低。T1/2成人为2～2.5小时，无尿患者中T1/2可长达30小时，烧伤患者为l～1.5小时；胎儿为3.7小时，新生儿为4～8小时(与出生时体重和年龄成反比)。本品在体内不代谢。主要经肾小球滤过排出，9小时内排出84～92％；一次肌注0.5g，尿药浓度可高达800μg/ml以上，24小时内排出94～98％，10～20天内完全排泄。血液透析与腹膜透析可自血液中清除相当量的药物，从而使半衰期显著缩短。

综上所述，本发明的有益效果是：本发明提供了一种服用方便、使用安全的头孢噻肟钠与阿米卡星的治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂，其治疗效果显著，极大程度减少并发症，且后遗症较少，一般无不良反应，能使患者快速恢复健康。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：

本实施例的复方口服制剂采用制药工业已知方法制备，各组分具体用量参见表一：

表一各组分具体用量

采用头孢噻肟钠与阿米卡星两种口服药物同时混合服用进行的治疗效果表明，使用头孢噻肟钠和阿米卡星的效果均优于单用一种药物，从而为研制两种药物合理伍用的复方制剂奠定了基础。

实施例2：

大鼠模型的治疗效果验证：

目的：观察头孢噻肟钠联合阿米卡星的不同配比的复方制剂对DOCA(醋酸去氧皮质酮)患有克雷白杆菌肺炎大鼠的影响，以探讨复方中不同剂量搭配下的治疗作用。

方法：SD大鼠1200只，♂，体重180～190g。于无菌状态下切除右侧肾脏后，每周二次给予DOCA 5mg/只，sc，并饲以1％氯化钠溶液；随机分为12组，每组8只，具体分组和处置情况如表二。

表二动物分组及药物配方、给药方法

给药方法：复方组药物用水稀释成稀糊状，每日灌胃给药，po,qd(口服，一天一次)；连续5周。

结果：5周后，测定各组动物的康复情况，各组动物死亡康复率平均值及统计结果见表三。

表三各组动物死亡率和康复率统计结果

组别	死亡数(只)	死亡率(％)	康复数(只)	康复率(％)
					模型组	97	97	0	0
头孢噻肟钠组	51	51	49	49
					阿米卡星组	64	64	36	36
复方一组	47	47	53	53
					复方二组	40	40	60	60
复方三组	43	43	57	57
					复方四组	48	48	52	52
复方五组	30	30	70	70
					复方六组	38	38	62	62
复方七组	24	24	76	76
					复方八组	20	20	80	80
复方九组	10	10	90	90

根据表三的结果可见：

1、当复方中头孢噻肟钠或阿米卡星其中的一个药量固定时，随着另一个药给药剂量的上升，治疗效果越好；

2、当复方中的一个成分的剂量与单用该药的剂量相同时，复方的治疗效果总是大于单药的治疗效果，尤其是随着复方中另一成分用量增大时(P＜0.05或P＜0.01)。

3、当复方中两个药物均取单药剂量的半量时(复方五组)，其治疗效果优于其中任一单一成分全量时的治疗效果(头孢噻肟钠组或阿米卡星组，P＜0.01)

不良反应观察：给药组与模型组比较未见明显的动物行为差异，动物处死后各主要脏器如心、肝、肾、脑、脾、肺、睾丸、大小肠、胃等均未见出血、炎变等急性病理学改变，也未见其他病理学上的差异，也未观察到明显的副作用。

结论：

当复方中头孢噻肟钠或阿米卡星其中的一个药量固定时，随着另一个药给药剂量的上升，降压效果越好，无论是舒张压或收缩压都是如此；当头孢噻肟钠采用最大剂量而阿米卡星采用最低剂量的复方(复方七组)的降压效果要弱于头孢噻肟钠采用最低剂量而阿米卡星采用最大剂量的复方(复方三组)，表明阿阿米卡星在复方中起到更大的降压作用；当头孢噻肟钠取最大量时，随着阿米卡星的剂量增加(复方七、八、九组)，降压效果增加，直到头孢噻肟钠和阿米卡星均取到最大剂量时(复方九组)，降压效果最好。反之亦然。综合而言，本复方对舒张压的最大降压效应大于复方中两个成分的降压效果之和。

由此可见，无论是头孢噻肟钠还是阿米卡星，二者形成的复方对治疗克雷白杆菌肺炎均由最优效果，优于各自的单方制剂；而且复方制剂其不会带来额外的副作用或不良反应，也不会带来副作用和不良反应上的不同。表明头孢噻肟钠和阿米卡星形成的复方制剂不仅具有更大的治疗效果，而且在使用上是安全的。

如上所述，便可较好的实现本发明。

Claims (5)

1.一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂，其特征在于，按重量份计，包括10～300份头孢噻肟钠、10～120份阿米卡星、以及10～1600份药物载体，所述头孢噻肟钠与阿米卡星作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。

2.根据权利要求1所述的一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂，其特征在于，按重量份计，所述药物载体为100～120惰性固体或160～1000份惰性液体。

3.根据权利要求2所述的一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂，其特征在于，所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。

4.根据权利要求2所述的一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂，其特征在于，所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。

5.根据权利要求1至4任一项所述的一种治疗克雷白杆菌肺炎的药物复方制剂，其特征在于，所述复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂和糖浆剂。