CN107802631A - 一种治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂,按重量份计,包括10~300份哌拉西林钠、10~120份阿米卡星、以及10~1600份药物载体,所述哌拉西林钠与阿米卡星作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。本发明提供了一种服用方便、使用安全的哌拉西林钠与阿米卡星的治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂,其治疗效果显著,极大程度减少并发症,且后遗症较少,一般无不良反应,能使患者快速恢复健康。
Description
技术领域
本发明涉及药物复方制剂领域,具体是指一种治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂。
背景技术
革兰氏阴性杆菌肺炎指克雷白杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌或绿脓杆菌(铜绿假单胞菌)等革兰氏阴性杆菌所致的肺炎,多数为继发性肺炎。多见于年老体弱或原有慢性支气管-肺疾患者,亦可通过机械呼吸器、雾化器或各种导管而感染。主要病理改变为肺叶实变或支气管肺炎的融合性实变,引起组织坏死甚至多发性空洞,大多数见于下叶肺,半数以上为两侧性。肺炎常累及胸膜,引起胸腔积液,甚至脓胸。诊断依靠分离出致病菌,血清抗体测定对诊断亦有帮助。
革兰阴性杆菌肺炎致病机制是黏附,此菌通常黏附皮肤和黏膜表面,有关黏附的中介作用,在无蛋白质的环境下黏附作用是无特异性的,若有异物进入人体组织或血管,将迅速被基质蛋白所包围。黏附作用中有两种物质非常重要,一种是被称为细胞间黏附素的线性同质聚糖N-乙酰氨基多聚葡萄糖;另一种是NOKD2蛋白质。去除多糖或蛋白质的基因会使同基因菌株的功能发生明显改变,变异菌株仍有表面黏附能力,但丧失积聚功能,然后特异性机制介导细菌的粘连。在基质蛋白的表位和SE结构之间发生受体和配基的相互作用。细菌在表面增生并向其他细菌表面发展,这是由于一种细胞间黏附机制使革兰阴性杆菌积聚生长为细胞群落。
现有的治疗手段,均是通过注射抗菌药物,然后观察患者的病情,根据患者病情的情况做进一步处理,一般均伴有较为严重并发症,目前还未有较好的办法针对此种病情。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是:一种治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂,按重量份计,包括10~300份哌拉西林钠、10~120份阿米卡星、以及10~1600份药物载体,所述哌拉西林钠与阿米卡星作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。
为了更好地实现本发明,进一步地,按重量份计,所述药物载体为100~120惰性固体或160~1000份惰性液体。
为了更好地实现本发明,进一步地,所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂包括了乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、聚维酮、明胶、微粉硅胶、聚乙二醇等。
为了更好地实现本发明,进一步地,所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。
为了更好地实现本发明,进一步地,所述复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂和糖浆剂。一种治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂,按重量份计主要由哌拉西林钠20~400份和阿米卡星2~40份的混合物为药用成份构成。
本发明的治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂可按照工业上已知的方法制备,即通过将哌拉西林钠和阿米卡星与适当的惰性固体或液体药物载体掺和而得。可以制成适合口服的复方制剂,适合口服的复方制剂的剂型可以是片剂、粒剂、胶囊剂、混悬剂、糖浆剂。其中片剂、粒剂、胶囊剂可以含有制药工业上常用的载体和/或辅剂。例如糖粉、淀粉、吸收剂(例如糊精)、崩解剂(例如吐温-80)、润滑剂(例如50%乙醇)、硬脂酸镁等。其中混悬剂、糖浆剂也可以含有制工业上常用的载体和/或辅剂。例如稀释剂(例如水、蒸馏水、乙醇、聚乙二醇、甘油等)、常用的添加剂(例如助悬液、防腐剂、矫味剂等)。片剂、粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备。胶囊可将化合物的适当混合物填入软或硬的明胶胶囊种而制得。混悬剂和糖浆剂可将化合物的适当混合物加入掺有助悬剂、防腐剂等的稀释剂中制成水溶液,所述稀释剂最好为蒸馏水,助悬剂最好为西黄蓍胶,防腐剂最好为尼泊金乙、丙脂,糖浆中最好加入矫味剂,矫味剂为蔗糖。
哌拉西林钠哌拉西林为半合成青霉素类抗生素,他唑巴坦为β内酰胺酶抑制药。该品对哌拉西林敏感的细菌和产β内酰胺酶耐哌拉西林的下列细菌有抗菌作用:革兰阴性菌:大多数质粒介导的产和不产β内酰胺酶的下列细菌:大肠埃希菌、克雷伯菌属(催产克雷伯菌、肺炎克雷伯菌)、变形杆菌属(奇异变形杆菌、普通变形杆菌)、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、莫根杆菌属、嗜血杆菌属(流感和副流感嗜血杆菌)、多杀巴杆菌、耶尔森菌属、弯曲菌属、阴道加特纳菌。
染色体介导的产和不产β内酰胺酶的下列细菌:弗劳地枸橼酸茵、产异枸橼酸菌、普鲁威登斯菌属、莫根杆菌、沙雷菌属(粘质沙雷菌、液压沙雷菌)、铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属(洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌)、不动杆菌属。革兰阳性菌:产和不产β内酰胺酶的下列细菌:链球菌属(肺炎链球菌、生脓链球菌、牛链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、C族和G族链球菌)、肠球菌属(粪肠球菌、屎肠球菌)、金黄色葡萄球菌(不包括MRSA)、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌(凝固酶阴性葡萄球菌)、棒状杆菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌、奴卡菌属。
其药代动力学为:该品静脉滴注后,血浆中哌拉西林和他唑巴坦浓度很快达到峰值。滴注30分钟后,血浆哌拉西林浓度与给予同剂量哌拉西林的血浆浓度相等,静脉滴注2.25g、3.375g及4.5g哌拉西林钠他唑巴坦钠30分钟时,血浆哌拉西林峰浓度(Cmax)分别为134、242和298mg/L,他唑巴坦峰浓度(Cmax)分别为15、24、24mg/L。健康受试者接受单剂量或多剂量哌拉西林钠他唑巴坦钠后,哌拉西林和他唑巴坦的血消除半衰期(t1/2()范围为0.7至1.2小时,不受剂量和给药时间的影响。
哌拉西林在体内被代谢成微小的具有生物活性的去乙基代谢物,他唑巴坦则被代谢成无药理及抗菌活性的产物,哌拉西林与他唑巴坦均由肾脏排泄。68%哌拉西林迅速以原形自尿中排出;他唑巴坦及其代谢物主要经由肾脏排泄,其中80%为原形。哌拉西林、他唑巴坦、去乙基哌拉西林也可通过胆汁分泌。约30%哌拉西林和他唑巴坦与血浆蛋白结合,其结合率不受其他化合物的影响;血浆蛋白与他唑巴坦代谢物的结合可忽略不计。
哌拉西林与他唑巴坦广泛分布于组织及体液中,包括胃肠道粘膜、胆囊、肺、女性生殖器官(子宫、卵巢、输卵管)、体液、胆汁。组织中药物浓度约为血浆浓度的50%~100%。与其他青霉素类药物一样,脑膜非炎性病变时,脑脊液中哌拉西林、他唑巴坦浓度很低。肾功能损害患者的哌拉西林和他唑巴坦血消除半衰期随着肌酐清除率的下降而延长。当肌酐清除率低于20ml/分钟时,哌拉西林的血消除半衰期为正常人的2倍,而他唑巴坦的血消除半衰期为正常人的4倍。
血液透析可去除30%~40%的哌拉西林他唑巴坦,另外5%的他唑巴坦以代谢物被透析去除。腹膜透析可去除6%哌拉西林和21%的他唑巴坦,高达16%的他唑巴坦以代谢物形式去除。与正常人相比,肝硬化患者的哌拉西林和他唑巴坦的血消除半衰期分别延长25%和18%,但无需调整剂量。
其毒理学为哌拉西林是半合成青霉素类抗生素,具广谱抗菌作用。哌拉西林对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙雷菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌,以及铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。本品对肠球菌属、A组、B组溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具有一定抗菌活性。包括脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等许多厌氧菌也对哌拉西林敏感。哌拉西林的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。
阿米卡星是氨基糖苷类抗生素,为白色或类白色粉末或结晶性粉末;几乎无臭,无味。其作用机制是作用于细菌体内的核糖体,抑制细菌蛋白质合成,并破坏细菌细胞壁的完整性,致使细菌细胞膜破坏,细胞死亡。
它适用于革兰阴性杆菌和对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌引起的感染。肌肉注射或静脉滴注给药,静脉滴注的半衰期约为2h,无尿时可长达30h,很少与蛋白结合。主要引起耳蜗神经损害,耳、肾毒性与庆大霉素相仿。阿米卡星依靠于细菌30S亚基结合,阻断细菌蛋白质合成而起到抗菌作用。
其药代动力学为肌内注射后迅速被吸收。主要分布于细胞外液,正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10~20%,当脑膜有炎症时,则可达同期血药浓度的50%,但在心脏心耳组织、心包液、肌肉、脂肪和间质液内的浓度很低;5~15%的药量重新分布到各种组织,可在肾脏皮质细胞和内耳液中积蓄。穿过胎盘,尿中浓度高,滑膜液中可达治疗浓度。支气管分泌物、胆汁及房水中浓度低,腹水中浓度很难预测。分布容积为0.21L/kg,蛋白结合率低,在肾脏皮质中可与组织结合。肌内注射后血药浓度于0.75~1.5小时达峰值,一次肌注250、375与500mg后,平均峰浓度分别为12、16与21μg/ml,6小时尿药浓度分别为560、700及830μg/ml。静滴后15~30分钟达峰值,一次静滴500mg,30分钟滴完时的平均血药峰浓度为38μg/ml。发热患者血药浓度减低。T1/2成人为2~2.5小时,无尿患者中T1/2可长达30小时,烧伤患者为l~1.5小时;胎儿为3.7小时,新生儿为4~8小时(与出生时体重和年龄成反比)。本品在体内不代谢。主要经肾小球滤过排出,9小时内排出84~92%;一次肌注0.5g,尿药浓度可高达800μg/ml以上,24小时内排出94~98%,10~20天内完全排泄。血液透析与腹膜透析可自血液中清除相当量的药物,从而使半衰期显著缩短。
综上所述,本发明的有益效果是:本发明提供了一种服用方便、使用安全的哌拉西林钠与阿米卡星的治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂,其治疗效果显著,极大程度减少并发症,且后遗症较少,一般无不良反应,能使患者快速恢复健康。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1:
本实施例的复方口服制剂采用制药工业已知方法制备,各组分具体用量参见表一:
表一各组分具体用量
采用哌拉西林钠与阿米卡星两种口服药物同时混合服用进行的治疗效果表明,使用哌拉西林钠和阿米卡星的效果均优于单用一种药物,从而为研制两种药物合理伍用的复方制剂奠定了基础。
实施例2:
大鼠模型的治疗效果验证:
目的:观察哌拉西林钠联合阿米卡星的不同配比的复方制剂对DOCA(醋酸去氧皮质酮)患有革兰阴性杆菌肺炎大鼠的影响,以探讨复方中不同剂量搭配下的治疗作用。
方法:SD大鼠1200只,♂,体重180~190g。于无菌状态下切除右侧肾脏后,每周二次给予DOCA 5mg/只,sc,并饲以1%氯化钠溶液;随机分为12组,每组8只,具体分组和处置情况如表二。
表二动物分组及药物配方、给药方法
模型组 | 生理盐水 |
哌拉西林钠组 | 哌拉西林钠400毫克 |
阿米卡星高组 | 阿米卡星40毫克 |
复方一组 | 哌拉西林钠20毫克、阿米卡星2毫克 |
复方二组 | 哌拉西林钠20毫克、阿米卡星20毫克 |
复方三组 | 哌拉西林钠20毫克、阿米卡星40毫克 |
复方四组 | 哌拉西林钠200毫克、阿米卡星2毫克 |
复方五组 | 哌拉西林钠200毫克、阿米卡星20毫克 |
复方六组 | 哌拉西林钠200毫克、阿米卡星40毫克 |
复方七组 | 哌拉西林钠400毫克、阿米卡星2毫克 |
复方八组 | 哌拉西林钠400毫克、阿米卡星20毫克 |
复方九组 | 哌拉西林钠400毫克、阿米卡星40毫克 |
给药方法:复方组药物用水稀释成稀糊状,每日灌胃给药,po,qd(口服,一天一次);连续5周。
结果:5周后,测定各组动物的康复情况,各组动物死亡康复率平均值及统计结果见表三。
表三各组动物死亡率和康复率统计结果
组别 | 死亡数(只) | 死亡率(%) | 康复数(只) | 康复率(%) |
模型组 | 97 | 97 | 0 | 0 |
哌拉西林钠组 | 51 | 51 | 49 | 49 |
阿米卡星组 | 64 | 64 | 36 | 36 |
复方一组 | 47 | 47 | 53 | 53 |
复方二组 | 40 | 40 | 60 | 60 |
复方三组 | 43 | 43 | 57 | 57 |
复方四组 | 48 | 48 | 52 | 52 |
复方五组 | 30 | 30 | 70 | 70 |
复方六组 | 38 | 38 | 62 | 62 |
复方七组 | 24 | 24 | 76 | 76 |
复方八组 | 20 | 20 | 80 | 80 |
复方九组 | 10 | 10 | 90 | 90 |
根据表三的结果可见:
1、当复方中哌拉西林钠或阿米卡星其中的一个药量固定时,随着另一个药给药剂量的上升,治疗效果越好;
2、当复方中的一个成分的剂量与单用该药的剂量相同时,复方的治疗效果总是大于单药的治疗效果,尤其是随着复方中另一成分用量增大时(P<0.05或P<0.01)。
3、当复方中两个药物均取单药剂量的半量时(复方五组),其治疗效果优于其中任一单一成分全量时的治疗效果(哌拉西林钠组或阿米卡星组,P<0.01)
不良反应观察:给药组与模型组比较未见明显的动物行为差异,动物处死后各主要脏器如心、肝、肾、脑、脾、肺、睾丸、大小肠、胃等均未见出血、炎变等急性病理学改变,也未见其他病理学上的差异,也未观察到明显的副作用。
结论:
当复方中哌拉西林钠或阿米卡星其中的一个药量固定时,随着另一个药给药剂量的上升,治疗效果越好;当哌拉西林钠采用最大剂量而阿米卡星采用最低剂量的复方(复方七组)的治疗效果要弱于哌拉西林钠采用最低剂量而阿米卡星采用最大剂量的复方(复方三组),表明阿阿米卡星在复方中起到更大的治疗作用;当哌拉西林钠取最大量时,随着阿米卡星的剂量增加(复方七、八、九组),治疗效果增加,直到哌拉西林钠和阿米卡星均取到最大剂量时(复方九组),治疗效果最好。反之亦然。综合而言,本复方最大治疗效应大于复方中两个成分的治疗效果之和。
由此可见,无论是哌拉西林钠还是阿米卡星,二者形成的复方对治疗革兰阴性杆菌肺炎均由最优效果,优于各自的单方制剂;而且复方制剂其不会带来额外的副作用或不良反应,也不会带来副作用和不良反应上的不同。表明哌拉西林钠和阿米卡星形成的复方制剂不仅具有更大的治疗效果,而且在使用上是安全的。
如上所述,便可较好的实现本发明。
Claims (5)
1.一种治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂,其特征在于,按重量份计,包括10~300份哌拉西林钠、10~120份阿米卡星、以及10~1600份药物载体,所述哌拉西林钠与阿米卡星作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。
2.根据权利要求1所述的一种治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂,其特征在于,按重量份计,所述药物载体为100~120惰性固体或160~1000份惰性液体。
3.根据权利要求2所述的一种治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂,其特征在于,所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。
4.根据权利要求2所述的一种治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂,其特征在于,所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。
5.根据权利要求1至4任一项所述的一种治疗革兰阴性杆菌肺炎的药物复方制剂,其特征在于,所述复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂和糖浆剂。
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曲晓华等,: "哌拉西林和阿米卡星联用治疗重度院内铜绿假单胞菌肺炎评价", 《中国抗生素杂志》 * |
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