CN107574202A - 一种提高庆大霉素b发酵产量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种提高庆大霉素B发酵产量的方法，其中，将种子培养基上培养的菌株接种于发酵罐的发酵培养基上，33～37℃下进行发酵，罐压0.03～0.05Mpa，通气量为1:0.5～1:1.5vvm；发酵进行至20～30h补加无机盐溶液，发酵进行至40～50h再次补加无机盐溶液，发酵进行至60～70h进行补料培养，通过改变转速的方式维持发酵罐内的溶解氧浓度保持在设定值之上，对发酵液采用上柱解析、浓缩冻干，制得庆大霉素B。在本发明中，采用补料分批发酵的方法进行培养，在发酵不同的时间段，向发酵培养基中添加无机盐溶液，增加了庆大霉素B的产量，本发明可将庆大霉素B的产量提高80％～90％，并缩短了发酵周期，降低了采用发酵法制备庆大霉素B的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，尤其涉及一种提高庆大霉素B发酵产量的方法。
背景技术
庆大霉素是一种氨基糖苷类抗生素,主要用于治疗细菌感染，尤其是革兰氏阴性菌引起的感染。庆大霉素能与细菌核糖体30s亚基结合，阻断细菌蛋白质合成。庆大霉素[Gentamicin，正泰霉素(gentamycin)]系从放线菌科单孢子属发酵培养液中提得，系碱性化合物，是常用的氨基糖苷类抗生素。
庆大霉素B是从绛红小单孢菌发酵产生的。野生型菌种庆大霉素B产量非常低。目前，庆大霉素B的菌种主要通过菌种突变筛选获得。庆大霉素B目前只能通过发酵法人工制得。但是在发酵法制备庆大霉素B的过程中通常是从庆大霉素的副产品中提取，因此存在组份多、含量低、分离难度较大且纯度较低的缺陷。同时，传统的发酵法制备庆大霉素B的工艺也存在发酵周期长，发酵法制备成本较高的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于公开一种提高庆大霉素B发酵产量的方法，以提高庆大霉素B的发酵产量，以降低庆大霉素B的制备成本，并提高其纯度。
为实现上述发明目的，本发明揭示了一种提高庆大霉素B发酵产量的方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将庆大霉素B产生菌接种于斜面培养基，35～38℃下培养5～7天；
步骤(2)：挑选成熟的庆大霉素B产生菌斜面接种于摇瓶培养基，在摇床上进行培养，35～38℃，210～230rpm下培养45～55h，并接种于一级种子罐的一级种子培养基上，33～37℃下，培养45～55h，然后移种于二级种子罐的二级种子培养基上，33～37℃下，培养20～28h；
步骤(3)：接种于发酵罐的发酵培养基上，33～37℃下进行发酵，罐压0.03～0.05Mpa，通气量为1:0.5～1:1.5vvm；发酵进行至20～30h补加无机盐溶液，发酵进行至40～50h再次补加无机盐溶液，发酵进行至60～70h进行补料培养，通过改变转速的方式维持发酵罐内的溶解氧浓度保持在设定值之上，对发酵液采用上柱解析、浓缩冻干，制得庆大霉素B。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的斜面培养基的组成为：玉米淀粉1.8～2.2g/L，KNO30.05～0.15g/L，NaCl0.04～0.06g/L，MgSO40.03～0.07g/L，K2HPO40.02～0.04g/L，小麦粉1.8～2.2g/L，CaCO30.09～0.11g/L，琼脂1.7～2.3g/L，余量为水，所述斜面培养基pH为7。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)中的摇瓶培养基的组成为：淀粉1.8～2.2g/L，黄豆饼粉1.8～2.2g/L，葡萄糖0.4～0.6g/L，玉米粉0.3～0.7g/L，蛋白胨0.1～0.3g/L，KNO30.04～0.06g/L，K2HPO40.01～0.03g/L，CaCO30.3～0.5g/L，余量为水，所述摇瓶培养基pH为7。
作为本发明的进一步改进，所述摇瓶培养基的接种量为10～15％。
作为本发明的进一步改进，所述一级种子培养基的组成为：淀粉0.8～1.2g/L，黄豆饼粉1.4～1.6g/L，玉米粉0.8～1.2g/L，KNO30.04～0.06g/L，蛋白胨0.1～0.3g/L，聚醚0.03～0.05g/L，CaCO30.3～0.5g/L，余量为水，所述一级种子培养基pH为8.0～8.4；
所述二级种子培养基的组成为：淀粉1.8～2.2g/L，黄豆饼粉1.4～1.6g/L，玉米粉0.4～0.6g/L，葡萄糖0.4～0.6g/L，蛋白胨0.1～0.3g/L，KNO30.05～0.15g/L，聚醚0.03～0.05g/L，余量为水，所述二级种子培养基pH为8.0～8.4。
作为本发明的进一步改进，所述发酵培养基的组成为：淀粉3.8～4.2g/L，黄豆饼粉3.3～3.7g/L，葡萄糖0.4～0.6g/L，玉米粉1.4～1.6g/L，蛋白胨0.1～0.3g/L，KNO30.05～0.15g/L，(NH4)2SO40.04～0.06g/L，聚醚0.03～0.05g/L，CaCO30.3～0.5g/L，余量为水，所述发酵培养基pH为5.0～5.4。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中的无机盐溶液选自氯化钠溶液、氯化钾溶液、硫酸镁溶液或者硫酸锌溶液。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中无机盐溶液的添加量为发酵液体积的0.05～0.5％。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中，发酵罐罐压0.02～0.04MPa，发酵培养120～168h。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中，发酵罐内初始的溶解氧浓度为100％，初始转速设定为180～220rpm；当发酵罐中的溶解氧浓度低于25％时，提高搅拌转速以控制溶解氧浓度；当发酵罐内的溶解氧浓度高于100％时，降低搅拌转速以控制溶解氧浓度。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：在本发明中，采用补料分批发酵的方法进行培养，在发酵不同的时间段，向发酵培养基中添加无机盐溶液，增加了庆大霉素B的产量，本发明能够对于庆大霉素B的产量提高80％～90％，并显著地缩短了发酵周期，降低了生产成本。
附图说明
图1为采用现有技术中的发酵法制备得到的庆大霉素B的HPLC图谱；
图2为实施例1中采用本发明所揭示的方法所制备得到的庆大霉素B的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
除非说明书中有特殊说明，本发明中的各个实施例中的组分、原料均采用分析纯级别。另外，各实施例中的“g”为重量单位“克”；“h”为时间单位“小时”；“ml”为体积单位“毫升”；“室温”为23℃。“vvm”为通气量单位(air volume/culture volume/min)，并具体为单位时间内(通常为每分钟)通入到发酵容器(例如“发酵罐”)的气体体积。“g/L”为培养基中各组分的含量单位。术语“罐压”为发酵罐或者一级种子罐等密闭容器的内部压力。
实施例1：
本实施例公开了一种提高庆大霉素B发酵产量的方法的第一种具体实施方式，并具体包括以下步骤：
步骤(1)：将庆大霉素B产生菌接种于斜面培养基，35℃下培养5天。
步骤(2)：挑选成熟的庆大霉素B产生菌斜面接种于摇瓶培养基，在摇床上进行培养，35℃，210rmp下培养45h，并接种于一级种子罐的一级种子培养基上，33℃下培养45h，然后移种于二级种子罐的二级种子培养基上，33℃下培养20h。其中，摇瓶培养基的接种量为10％。
步骤(3)：接种于发酵罐的发酵培养基上，发酵在33℃下进行，罐压0.04Mpa，通气量为1:1.2vvm。发酵进行至20h补加无机盐溶液，发酵进行至40h再次补加无机盐溶液，发酵进行至60h进行补料培养，在整个发酵过程中，采用转速反馈溶氧的方式维持发酵罐内的溶解氧浓度保持在25％以上。该无机盐溶液为氯化钠溶液且无机盐溶液的添加量为发酵液体积的0.05％。
具体的，在步骤(3)中，发酵罐内初始的溶解氧浓度为100％，初始转速设定为180～220rpm；当发酵罐中的溶解氧浓度低于25％时，提高搅拌转速以控制溶解氧浓度；当发酵罐内的溶解氧浓度高于100％时，降低搅拌转速以控制溶解氧浓度。得到发酵液产量较未添加无机盐提高82％。
最后，对得到的发酵液采用上柱解析、浓缩冻干的方法得到庆大霉素B。
斜面培养基的组成为：玉米淀粉1.8g/L，KNO30.05g/L，NaCl0.04g/L，MgSO40.03g/L，K2HPO40.02g/L，小麦粉1.8g/L，CaCO30.09g/L，琼脂1.7g/L，余量为水，该斜面培养基的pH为7。
摇瓶培养基的组成为：淀粉1.8g/L，黄豆饼粉1.8g/L，葡萄糖0.4g/L，玉米粉0.3g/L，蛋白胨0.1g/L，KNO30.04g/L，K2HPO40.01g/L，CaCO30.3g/L，余量为水，该摇瓶培养基的pH为7。
一级种子培养基的组成为：淀粉0.8g/L，黄豆饼粉1.4g/L，玉米粉0.8g/L，KNO30.04g/L，蛋白胨0.1g/L，聚醚0.03g/L，CaCO30.3g/L，余量为水，一级种子培养基的pH为8.0。
二级种子培养基的组成为：淀粉1.8g/L，黄豆饼粉1.4g/L，玉米粉0.4g/L，葡萄糖0.4g/L，蛋白胨0.1g/L，KNO30.05g/L，聚醚0.03g/L，余量为水，二级种子培养基的pH为8.0。
发酵培养基的组成为：淀粉3.8g/L，黄豆饼粉3.3g/L，葡萄糖0.4g/L，玉米粉1.4g/L，蛋白胨0.1g/L，KNO30.05g/L，(NH4)2SO40.04g/L，聚醚0.03g/L，CaCO30.3g/L，余量为水，发酵培养基的pH为5.0。
对比参照图1与图2所示。在图1中，第16.600分钟出现的峰值代表庆大霉素B，在图2中，第16.522分钟出现的峰值代表庆大霉素B。由图1中标记A及图2中标记B所揭示的HPLC图谱数据可知，实施例1中所揭示的提高庆大霉素B发酵产量的方法，可显著提高庆大霉素B的产量。
实施例2：
本实施例公开了一种提高庆大霉素B发酵产量的方法的第二种具体实施方式，并具体包括以下步骤：
步骤(1)：将庆大霉素B产生菌接种于斜面培养基，37℃下培养6天。
步骤(2)：挑选成熟的庆大霉素B产生菌斜面接种于摇瓶培养基，在摇床上进行培养，37℃，220rmp下培养50h，并接种于一级种子罐的一级种子培养基上，35℃下培养50h，移种于二级种子罐的二级种子培养基上，35℃下培养24h。摇瓶培养基的接种量为12％。
步骤(3)：接种于发酵罐的发酵培养基上，发酵在35℃下进行。罐压0.05Mpa，通气量为1:1.5vvm。发酵进行至25h补加无机盐溶液，发酵进行至45h再次补加无机盐溶液，发酵进行至65h进行补料培养，该无机盐溶液为氯化钾溶液，且无机盐溶液的添加量为发酵液体积的0.3％。在整个发酵过程中，采用转速反馈溶氧的方式控制溶解氧的浓度(具体过程参实施例1所述，在此不再赘述)。得到发酵液产量较未添加无机盐提高90％。
最后，对得到的发酵液采用上柱解析、浓缩冻干的方法得到庆大霉素B。
斜面培养基的组成为：玉米淀粉2.0g/L，KNO30.10g/L，NaCl0.05g/L，MgSO40.05g/L，K2HPO40.03g/L，小麦粉2.0g/L，CaCO30.10g/L，琼脂2.0g/L，余量为水，该斜面培养基的pH为7。
摇瓶培养基的组成为：淀粉2.0g/L，黄豆饼粉2.0g/L，葡萄糖0.5g/L，玉米粉0.5g/L，蛋白胨0.2g/L，KNO30.05g/L，K2HPO40.02g/L，CaCO30.4g/L，余量为水，摇瓶培养基的pH为7。
一级种子培养基的组成为：淀粉1.0g/L，黄豆饼粉1.5g/L，玉米粉1.0g/L，KNO30.05g/L,蛋白胨0.2g/L，聚醚0.04g/L，CaCO30.4g/L，余量为水，一级种子培养基的pH为8.2。
二级种子培养基的组成为：淀粉2.0g/L，黄豆饼粉1.5g/L，玉米粉0.5g/L，葡萄糖0.5g/L，蛋白胨0.2g/L，KNO30.10g/L，聚醚0.04g/L，余量为水，二级种子培养基的pH为8.3。
发酵培养基的组成为：淀粉4.0g/L，黄豆饼粉3.5g/L，葡萄糖0.5g/L，玉米粉1.5g/L，蛋白胨0.2g/L，KNO30.10g/L，(NH4)2SO40.05g/L，聚醚0.04g/L，CaCO30.4g/L，余量为水，发酵培养基的pH为5.2。
实施例3：
本实施例公开了一种提高庆大霉素B发酵产量的方法的第三种具体实施方式，并具体包括以下步骤：
步骤(1)：将庆大霉素B产生菌接种于斜面培养基，38℃下培养7天。
步骤(2)：挑选成熟的庆大霉素B产生菌斜面接种于摇瓶培养基，在摇床上进行培养，38℃，230rmp下培养55h，并接种于一级种子罐的一级种子培养基上，37℃下培养55h，移种于二级种子罐的二级种子培养基上，37℃下培养28h。摇瓶培养基的接种量为15％。
步骤(3)：接种于发酵罐的发酵培养基上，发酵在37℃下进行，罐压0.03Mpa，通气量为1:0.5vvm。发酵进行至30h补加无机盐溶液，发酵进行至50h再次补加无机盐溶液，发酵进行至70h进行补料培养，该无机盐溶液为硫酸锌溶液，且无机盐溶液的添加量为发酵液体积的0.5％。在整个发酵过程中，采用转速反馈溶氧的方式控制溶解氧浓度。得到发酵液产量较未添加无机盐提高85％。
对得到的发酵液采用上柱解析、浓缩冻干的方法得到庆大霉素B。
斜面培养基的组成为：玉米淀粉2.2g/L，KNO30.15g/L，NaCl0.06g/L，MgSO40.07g/L，K2HPO40.04g/L，小麦粉2.2g/L，CaCO30.11g/L，琼脂2.3g/L，余量为水，所述斜面培养基pH为7。
摇瓶培养基的组成为：淀粉2.2g/L，黄豆饼粉2.2g/L，葡萄糖0.6g/L，玉米粉0.7g/L，蛋白胨0.3g/L，KNO30.06g/L，K2HPO40.03g/L，CaCO30.5g/L，余量为水，所述摇瓶培养基pH为7。
一级种子培养基的组成为：淀粉1.2g/L，黄豆饼粉1.6g/L，玉米粉1.2g/L，KNO30.06g/L，蛋白胨0.3g/L，聚醚0.05g/L，CaCO30.5g/L，余量为水，一级种子培养基的pH为8.4。
二级种子培养基的组成为：淀粉2.2g/L，黄豆饼粉1.6g/L，玉米粉0.6g/L，葡萄糖0.6g/L，蛋白胨0.3g/L，KNO30.15g/L，聚醚0.05g/L，余量为水，二级种子培养基的pH为8.4。
发酵培养基的组成为：淀粉4.2g/L，黄豆饼粉3.7g/L，葡萄糖0.6g/L，玉米粉1.6g/L，蛋白胨0.3g/L，KNO30.15g/L，(NH4)2SO40.06g/L，聚醚0.05g/L，CaCO30.5g/L，余量为水，发酵培养基的pH为5.4。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种提高庆大霉素B发酵产量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：将庆大霉素B产生菌接种于斜面培养基，35～38℃下培养5～7天；
步骤(2)：挑选成熟的庆大霉素B产生菌斜面接种于摇瓶培养基，在摇床上进行培养，35～38℃，210～230rmp下培养45～55h，并接种于一级种子罐的一级种子培养基上，33～37℃下，培养45～55h，然后移种于二级种子罐的二级种子培养基上，33～37℃下，培养20～28h；
步骤(3)：接种于发酵罐的发酵培养基上，33～37℃下进行发酵，罐压0.03～0.05Mpa，通气量为1:0.5～1:1.5vvm；发酵进行至20～30h补加无机盐溶液，发酵进行至40～50h再次补加无机盐溶液，发酵进行至60～70h进行补料培养，通过改变转速的方式维持发酵罐内的溶解氧浓度保持在设定值之上，对发酵液采用上柱解析、浓缩冻干，制得庆大霉素B。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的斜面培养基的组成为：玉米淀粉1.8～2.2g/L，KNO30.05～0.15g/L，NaCl0.04～0.06g/L，MgSO40.03～0.07g/L，K2HPO40.02～0.04g/L，小麦粉1.8～2.2g/L，CaCO30.09～0.11g/L，琼脂1.7～2.3g/L，余量为水，所述斜面培养基pH为7。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的摇瓶培养基的组成为：淀粉1.8～2.2g/L，黄豆饼粉1.8～2.2g/L，葡萄糖0.4～0.6g/L，玉米粉0.3～0.7g/L，蛋白胨0.1～0.3g/L，KNO30.04～0.06g/L，K2HPO40.01～0.03g/L，CaCO30.3～0.5g/L，余量为水，所述摇瓶培养基pH为7。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述摇瓶培养基的接种量为10～15％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一级种子培养基的组成为：淀粉0.8～1.2g/L，黄豆饼粉1.4～1.6g/L，玉米粉0.8～1.2g/L，KNO30.04～0.06g/L，蛋白胨0.1～0.3g/L，聚醚0.03～0.05g/L，CaCO30.3～0.5g/L，余量为水，所述一级种子培养基pH为8.0～8.4；
所述二级种子培养基的组成为：淀粉1.8～2.2g/L，黄豆饼粉1.4～1.6g/L，玉米粉0.4～0.6g/L，葡萄糖0.4～0.6g/L，蛋白胨0.1～0.3g/L，KNO30.05～0.15g/L，聚醚0.03～0.05g/L，余量为水，所述二级种子培养基pH为8.0～8.4。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述发酵培养基的组成为：淀粉3.8～4.2g/L，黄豆饼粉3.3～3.7g/L，葡萄糖0.4～0.6g/L，玉米粉1.4～1.6g/L，蛋白胨0.1～0.3g/L，KNO30.05～0.15g/L，(NH4)2SO40.04～0.06g/L，聚醚0.03～0.05g/L，CaCO30.3～0.5g/L，余量为水，所述发酵培养基pH为5.0～5.4。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中的无机盐溶液选自氯化钠溶液、氯化钾溶液、硫酸镁溶液或者硫酸锌溶液。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中无机盐溶液的添加量为发酵液体积的0.05～0.5％。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，发酵罐罐压0.02～0.04MPa，发酵培养120～168h。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，发酵罐内初始的溶解氧浓度为100％，初始转速设定为180～220rpm；当发酵罐中的溶解氧浓度低于25％时，提高搅拌转速以控制溶解氧浓度；当发酵罐内的溶解氧浓度高于100％时，降低搅拌转速以控制溶解氧浓度。
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