CN107556212A - 一种制备2‑重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备2‑重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，以对硝基苄醇和2‑重氮乙酰乙酸乙酯为原料，在酸或碱催化下经酯交换一步反应制得。本发明的制备方法具有投资少、操作简单、不涉及剧毒或易爆原材料、绿色清洁等优点，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明属于精细化工品合成技术领域，具体涉及一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法。
背景技术
2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯，是一种重要的医药中间体，比如亚胺培南和帕尼培南都需要以2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯为起始原料。但是目前涉及2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的制备工艺均存在各种缺点。
目前，制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯主要有三种方法：
1)第一种方法(发布在GB:2173801)以对硝基苄醇和乙酰乙酸甲酯为起始原料，对甲苯磺酰叠氮为重氮化试剂，经酯交换和重氮化两步反应制得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。
2)第二种方法(发布在CN 102643211 A)以对硝基苄醇和乙酰乙酸甲酯为起始原料，叠氮化钠和甲磺酰氯为重氮化试剂，经酯交换和重氮化两步反应制得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。
3)第三种方法(发布在Chemical Communications 2006 12 1316-1318)以对硝基苄醇和2-重氮乙酰乙酸为原料，经酯化反应一步制得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。
第一种方法，产品收率仅为69.2％，且重氮化试剂对甲苯磺酰叠属易爆品且氮价格昂贵。
第二种方法用到的叠氮化钠属受管制易爆品，甲磺酰氯属剧毒品，均价格昂贵且不易得。
第三种方法所用2-重氮乙酰乙酸目前没有工业产品，且所用催化剂昂贵，工艺操作复杂。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种投资少，操作简单、不涉及剧毒或易爆中间体、绿色清洁，适合工业生产的制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的新方法。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，以对硝基苄醇和2-重氮乙酰乙酸乙酯为原料，在催化剂作用下，经酯交换反应一步得到对硝基苄醇产品。
在本发明的具体的实施方案中，所述方法包括以下步骤：
(1)将对硝基苄醇、2-重氮乙酰乙酸乙酯、催化剂和反应溶剂加入带有分馏装置的反应瓶中，升温回流反应，通过分馏装置收集反应产生的乙醇；
(2)反应结束后降至析晶温度析晶，过滤，烘干得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产品。
本发明所述的对硝基苄醇的制备方法中的主要反应方程式为：
在本发明的具体的实施方案中，所述的对硝基苄醇与2-重氮乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.2。
在本发明的具体的实施方案中，所述的催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸、乙醇钠、甲醇钠，优选乙醇钠；基于质量计，催化剂用量为对硝基苄醇投料量的0.5～5％，优选为1％。
在本发明的具体的实施方案中，所述的反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯或其中两种或三种溶剂混合，优选甲苯；反应溶剂用量为对硝基苄醇重量的2～10倍，优选为5倍。
在本发明的具体的实施方案中，所述的析晶温度为-10～40℃，优选为0～10℃。
本发明与现有2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的制备方法相比，具有的有益效果在于：
(1)本发明以2-重氮乙酰乙酸乙酯和对硝基苄醇为原料，避免使用易爆或剧毒的对甲苯磺酰叠氮、叠氮化钠和甲磺酰氯等重氮化试剂，解决了安全和职业健康问题。
(2)本发明通过简单的酯交换反应制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯，该方法操作简单，成本低廉，反应条件温和，绿色清洁，适合工业化生产。
(3)本发明通过简单的酯交换反应制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯，该方法操作简单，成本低廉，反应条件温和，绿色清洁，产物收率高，样品的纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域专业技术人员更好的理解本发明，以下将结合实施例对本发明进行进一步详细说明，但并非是对本发明的限制。凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1：
在带有分馏装置的3000ml反应瓶中加入275.7g(1.8mol)对硝基苄醇、337.3g(2.16mol)2-重氮乙酰乙酸乙酯、2.8g乙醇钠和1380g甲苯，升温至回流，缓慢收集乙醇馏分，反应5.5h后，降至0～10℃，保温搅拌1h，过滤，烘干得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产品460g，收率97.1％，，HPLC：99.8％。
实施例2：
在带有分馏装置的500ml反应瓶中加入30.6g(0.2mol)对硝基苄醇、46.8g(0.3mol)2-重氮乙酰乙酸乙酯、0.3g浓硫酸和245g二甲苯，升温至回流，缓慢收集乙醇馏分，反应4h后，降至20～30℃，保温搅拌30分钟，过滤，烘干得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产品50.8g，收率96.5％，HPLC：99.8％。
实施例3：
在带有分馏装置的500ml反应瓶中加入38.3g(0.25mol)对硝基苄醇、46.8g(0.3mol)2-重氮乙酰乙酸乙酯、0.8g对甲苯磺酸和230g甲苯，升温至回流，缓慢收集乙醇馏分，反应6h后，降至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，烘干得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产品62.8g，收率95.5％，HPLC：99.2％。
实施例4：
在带有分馏装置的250ml反应瓶中加入30.6g(0.2mol)对硝基苄醇、31.2g(0.2mol)2-重氮乙酰乙酸乙酯、1.5g对甲苯磺酸和62g氯苯，升温至回流，缓慢收集乙醇馏分，反应8h后，降至30～40℃，保温搅拌1h，过滤，烘干得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产品50.1g，收率95.2％，HPLC：99.0％。
实施例5：
在带有分馏装置的500ml反应瓶中加入30.6g(0.2mol)对硝基苄醇、62.5g(0.4mol)2-重氮乙酰乙酸乙酯、0.6g甲醇钠、153g二甲苯和153g甲苯，升温至回流，缓慢收集乙醇馏分，反应4h后，降至-10～0℃，保温搅拌1h，过滤，烘干得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产品49.6g，收率94.2％，HPLC：99.5％。
实施例6：
在带有分馏装置的500ml反应瓶中加入38.3g(0.25mol)对硝基苄醇、46.8g(0.6mol)2-重氮乙酰乙酸乙酯、0.3g乙醇钠、96g甲苯和96g氯苯，升温至回流，缓慢收集乙醇馏分，反应3h后，降至0～10℃，保温搅拌30分钟，过滤，烘干得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产品63.5g，收率96.5％，HPLC：99.6％。
实施例7：
在带有分馏装置的250ml反应瓶中加入38.3g(0.25mol)对硝基苄醇、46.8g(0.3mol)2-重氮乙酰乙酸乙酯、1.5g甲醇钠、60g二甲苯和60g氯苯，升温至回流，缓慢收集乙醇馏分，反应5h后降至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，烘干得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产品62.9g，收率95.6％，HPLC：99.2％。
实施例8：
在带有分馏装置的1000ml反应瓶中加入76.6g(0.5mol)对硝基苄醇、117.1g(0.75mol)2-重氮乙酰乙酸乙酯、0.4g浓硫酸和380g二甲苯，升温至回流，缓慢收集乙醇馏分，反应6h后，降至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，烘干，得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产品126.1g，收率95.8％，HPLC：99.6％。
尽管通过参照本发明的优选实施例，已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (6)
1.一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其特征在于，以对硝基苄醇和2-重氮乙酰乙酸乙酯为原料，在催化剂作用下，经酯交换反应一步得到对硝基苄醇产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将对硝基苄醇、2-重氮乙酰乙酸乙酯、催化剂和反应溶剂加入带有分馏装置的反应瓶中，升温回流反应，通过分馏装置收集反应产生的乙醇；
(2)反应结束后降至析晶温度析晶，过滤，烘干得2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯产品。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的对硝基苄醇与2-重氮乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸、乙醇钠、甲醇钠，优选为乙醇钠；基于质量计，催化剂用量为对硝基苄醇投料量的0.5～5％，优选为1％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯或其中两种或三种溶剂混合，优选甲苯；反应溶剂用量为对硝基苄醇重量的2～10倍，优选为5倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的析晶温度为-10～40℃，优选为0～10℃。
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