CN107537062A - 球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料、制备方法及应用，该支架材料包括壳聚糖和球形介孔硅酸钙，球形介孔硅酸钙附着在壳聚糖形成的大孔孔壁上，球形介孔硅酸钙表面包裹壳聚糖薄膜，形成三维贯通的孔结构，大孔孔径为5～500μm，孔隙率20％～90％；球形介孔硅酸钙的平均表面孔径为2～50nm，比表面积为150～350m2/g。本发明球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料具有优良的生物材料特性和骨诱导性，能够直接置于病灶部位，利于促成骨药物的靶向及缓释作用，在骨修复材料领域具有良好的应用前景，且本发明该支架材料制备方法简单，操作方便，对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料领域及无机非金属材料领域的人工骨修复材料的制备技术，具体球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料、制备方法及应用。
背景技术
骨组织疾病和缺损对人们的日常生活存在相当大的危害性。骨创伤和骨肉瘤术后造成的局部骨缺损，依靠机体自身的能力是无法修复的，因此，需要借助植入材料辅助破损组织的修复和痊愈。骨组织修复要求生物材料具备优良的生物相容性、骨传导性和骨诱导性，能更好的与天然骨组织适配。目前用于骨修复的生物材料种类繁多，主要包括羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、磷酸钙骨水泥和介孔硅。在骨缺损修复过程中，支架材料的多孔结构能为细胞黏附、细胞代谢产物及营养物质输送提供空间，并且支架材料良好的机械性能和可塑性，能够更好的与天然骨适配。
介孔材料一般指孔径在2～50nm的多孔无机材料，介孔材料以其强大的药物装载和释放性能，广泛应用于材料、药物领域，其中以具有六方排列的柱状孔道结构的MCM-41最为引人注目。MCM-41比表面积可达1000m2/g以上，孔壁表面有活性的硅羟基，可以与有机分子如药物相互作用，有利于与药物结合或进行表面修复。由于介孔材料的比表面积较大，可以在装载促成骨药物或骨形态发生蛋白等生长因子后进行包覆，从而提高药效的持久性。
介孔硅酸钙因有效促进新骨生成的良好的骨诱导性能和生物相容性，较大的比表面积，良好的化学和机械稳定性，可控的结构、尺寸和组成，可调和易于修饰的纳米孔道等，作为药物缓释体系的药物载体用于骨组织修复。
中国专利CN201410804632.3，公开一种介孔硅酸钙镁的制备方法，该方法制备的材料具有较好的力学相容性和抗菌性能，能够刺激骨生长，但是该方法制备的介孔硅酸钙镁的微观结构不规整，团聚现象明显。
壳聚糖(Chitosan,CS)是一种天然的生物可降解多糖，其降解产物为弱碱性的氨基葡萄糖，对人体及组织无毒、无害。壳聚糖具有优异的生物相容性、生物活性、生物降解性。以往制备多孔壳聚糖支架材料的方法有添加造孔剂法、发泡法、泡沫浸渍法及粒子沥滤法等。
中国专利CN200810121129.2公开一种制备三维有序多孔壳聚糖骨修复支架材料的制备方法，该方法成本较低，制备的材料规整度好，孔隙率较高，但是单纯的聚糖的促成骨性能不明显，并且机械强度较低，骨适配性较低。
中国专利CN201710337181.0公开一种促进骨再生天然骨修复材料的制备方法，通过将α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、羧甲基纤维素复合粉末与去离子水混合压制成型得到支架，具有良好的生物相容性和骨诱导活性，但是该支架材料不具备三维多孔结构，不能提供细胞代谢废物和营养物质的运输通道，并且β-磷酸三钙的降解速率过快，无法长期有效的修复骨缺损。
目前，由单一介孔材料或者单一壳聚糖制备形成的支架材料因结构不规整、机械强度低、骨适配度不够等问题，由多种用于骨修复的生物材料制备形成的复合支架材料因多孔结构缺失、降解速度过快等问题，均无法形成理想的用于骨修复的支架材料。
因此，如何开发出一种新型的用于骨修复的支架材料，该支架材料呈贯通的三维多孔结构，结构稳定，机械强度满足骨组织要求，且生物活性高、可降解，并兼具较高的骨诱导性能和药物传递性能，仍是人工骨修复材料领域的热点问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料，该材料呈三维贯通的孔结构，具有较高孔隙率和贯通性，较好的生物功能性、生物相容性、生物降解性、可加工性及骨诱导性。
本发明还提供上述球形介孔硅酸钙/壳聚糖多孔支架材料的制备方法及应用。
本发明的技术方案为：球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料，包括壳聚糖和球形介孔硅酸钙，壳聚糖形成的大孔孔壁上附着有球形介孔硅酸钙，球形介孔硅酸钙表面包裹壳聚糖薄膜，形成三维贯通的孔结构；大孔孔径为5～500μm，孔隙率20％～90％；球形介孔硅酸钙的平均表面孔径为2～50nm，比表面积为150～350m2/g；球形介孔硅酸钙的粒径为2～300nm。
载药的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料，以上述的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料为载体，促成骨药物附着在球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料的大孔和球形介孔硅酸钙的介孔中。
促成骨药物为Pifithrin-α、SC79、重组人骨形态发生蛋白-2、3-[[6-(3-氨基苯基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]氧基]苯酚、淫羊藿苷、熊果酸或者白藜芦醇中的一种或者其混合物。
上述的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料的制备方法，步骤包括：
(1)将球形介孔硅酸钙和壳聚糖酸性溶液形成的混合浆料注入模具，冷冻干燥；
(2)碱液处理并洗涤至中性，并冷冻干燥。
步骤(1)中，球形介孔硅酸钙与壳聚糖的质量比为1:0.5～20，优选为1:0.5～10，更优选为1:0.5～5；球形介孔硅酸钙与壳聚糖酸性溶液的用量比1g:(10～100)mL，球形介孔硅酸钙与壳聚糖酸性溶液的用量比优选为1g:(20～25)mL；壳聚糖酸性溶液中的壳聚糖浓度为30g/L～100g/L，优选地，壳聚糖酸性溶液中的壳聚糖浓度为40g/L～60g/L；壳聚糖酸性溶液的酸性溶剂为体积分数0.1％～60％的乙酸、盐酸、硫酸或者硝酸，酸性溶剂优选为体积分数0.1％～60％的乙酸。
步骤(1)中，球形介孔硅酸钙和壳聚糖酸性溶液形成的混合浆料注入模具之前进行消泡，优选地，消泡的方式为超声处理。
步骤(1)和步骤(2)中，冷冻干燥的条件为，温度-80℃～0℃，优选的，温度为-80℃～-20℃；时间1～150小时，优选的，冷冻干燥的条件为：在-80℃～-20℃温度下和0.1Pa～50Pa真空度下冷冻干燥4～100小时。
步骤(2)中，碱液处理的方式为碱液浸泡12～48小时，碱液为质量分数5％～20％的NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH、K2CO3、KHCO3或者Ca(OH)2溶液；优选的，碱液为质量分数5％～20％的NaOH溶液。碱液处理的目的在于，促使壳聚糖从球形介孔硅酸钙的介孔中完全沉积出来，保证介孔贯通性的同时，进一步促进球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料中壳聚糖大孔孔壁的形成和稳定性，及在球形介孔硅酸钙表面包裹壳聚糖薄膜，利于球形介孔硅酸钙表面介孔的缓释作用。
步骤(2)中，洗涤所用试剂为水。
步骤(1)中，球形介孔硅酸钙的制备方法为，向pH＝8～13、溶解有表面活性剂和碱性催化剂的的混合溶液依次加入硅源和可溶性钙盐，硅元素和钙元素的摩尔比为0.85～1.25:1；搅拌至生成白色沉淀，静置陈化，过滤，洗涤至中性，焙烧，得到球形介孔硅酸钙。焙烧条件为：在500～700℃下焙烧4～8小时，优选的，升温速率为1～5℃/min。搅拌时间为2～5小时，静置陈化的时间为12～48小时；优选的，搅拌时间为2～3小时，静置陈化的时间为24～36小时。
表面活性剂与水的用量比为1g:(340～600)mL；以硅元素计，硅源与表面活性剂的摩尔用量比为6～20:1，优选地，硅源与表面活性剂的摩尔用量比为8～15:1。
溶解有表面活性剂和碱性催化剂的混合溶液的pH值优选为10～13；硅元素和钙元素的摩尔比优选为1:1；其中，过滤方式为抽滤，洗涤所用试剂为水。所述的表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵，硅源为硅酸四乙酯或正硅酸甲酯，可溶性钙盐为氯化钙、磷酸氢钙、醋酸钙、硝酸钙、溴化钙和氟化钙中的一种或多种。所述的碱性催化剂为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或多种。
所述的碱性催化剂为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或多种。
所述球形介孔硅酸钙的制备方法中，沉淀洗涤至中性后，在焙烧之前进行干燥处理，干燥温度为40℃～100℃，优选为60℃～80℃。
溶解有表面活性剂和碱性催化剂的混合溶液的制备方法为，向溶解有表面活性剂的水中加入碱性催化剂，搅拌至溶解完全。加入碱性催化剂时表面活性剂溶液的温度为25℃～80℃，并在25℃～80℃下搅拌0.5～2小时，更优选为1～1.5小时。
所述球形介孔硅酸钙的制备方法中，白色沉淀洗涤至中性后，焙烧之前，进行干燥处理，干燥温度为40℃～100℃，优选地，干燥温度为60℃～80℃。
载药的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料的制备方法，步骤包括：将球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料浸泡于促成骨药物溶液中，使之负载促成骨药物后，冷冻干燥。
球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料在促成骨药物溶液中的浸泡时间为12～36小时；促成骨药物溶液的浓度为10～200μmol/L，优选为10～100μmol/L。
冷冻干燥的条件为，温度-80℃～0℃，优选的，温度为-80℃～-20℃；时间1～150小时，优选的，冷冻干燥的条件为：在-80℃～-20℃温度下和0.1Pa～50Pa真空度下冷冻干燥4～100小时。
本发明的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料具有较好的生物相容性、生物降解性和可加工性，用于制备生物材料；加之球形介孔硅酸钙表面介孔的药物附着性及介孔硅酸钙表面包裹的壳聚糖薄膜的药物缓释作用，用于制备具有载药功能的生物材料，尤其应用于制备具有药物缓释作用的生物材料；再加之其兼具大孔和介孔的三维贯通的孔结构，有利于支架材料中成骨细胞生长，骨诱导性强，促进骨再生，用于制备骨修复材料，特别应用于制备具有药物缓释作用的骨修复材料。
本发明载药的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料除具有较好的生物相容性、生物降解性、可加工性、骨诱导性及骨再生性之外，还能将所负载的药物(尤其是促成骨药物)缓释、靶向作用于病灶部位，具有较好的生物功能性，可用于制备生物材料，尤其是骨修复材料。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料，壳聚糖形成的大孔孔壁上附着有介孔硅酸钙，球形介孔硅酸钙表面包裹壳聚糖薄膜，形成具有兼具介孔和大孔的三维贯通的孔结构，孔隙率高，贯通性好。球形介孔硅酸钙表面的介孔有利于骨促成药物的附着，且球形介孔硅酸钙表面包裹的一层壳聚糖薄膜，具有药物缓释作用，提高该支架材料的生物功能性。良好的孔隙率和贯通性为成骨细胞的增殖和代谢提供空间，利于支架材料中成骨细胞的生长，骨诱导能力强。本发明的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料直接置于病灶部位，利于促成骨药物靶向作用于病灶部位。
(2)本发明的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料，具有良好的生物相容性、生物功能性、生物降解性和骨诱导性，促进骨再生的能力优异；并且有良好的加工性和适当的机械性能，便于加工和使用，作为生物材料的应用，尤其是作为骨修复材料的应用前景良好。
(3)本发明的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料，使用壳聚糖、球形介孔硅酸钙作为原料，不仅材料廉价易得、取材广泛，而且对环境友好无害。
(4)本发明采用模板法和冷冻干燥法制备球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料，制备方法简单，易于操作，室温下即可完成。
附图说明
图1为实施例1的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的标尺500μm时的场发射扫描电子显微镜(FESEM)形貌图。
图2为实施例1的球形介孔硅酸钙壳聚糖三维多孔支架的场发射扫描电子显微镜(FESEM)形貌图。
图3为实施例1的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的能谱图。
图4a为实施例3中壳聚糖(CS)、球形介孔硅酸钙、球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架及负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的X射线衍射图(XRD)；图4b为实施例3中壳聚糖(CS)、球形介孔硅酸钙、球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架及负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的红外光谱图(FTIR)。
图5(a～d)为实施例3的负载SC79(100μmol/L)的介孔硅酸钙/壳聚糖多孔支架的细胞粘附图。
图6分别为实施例1的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架，及实施例1、2、3的负载SC79(25μmol/L、50μmol/L、100μmol/L)的球形介孔硅酸钙/壳聚糖多孔支架的细胞增殖图，其中，(Ⅰ)指实施例1的未负载药物的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架，(Ⅱ)指实施例1的负载SC79(25μmol/L)的球形介孔硅酸钙/壳聚糖多孔支架，(Ⅲ)指实施例2的负载SC79(50μmol/L)的球形介孔硅酸钙/壳聚糖多孔支架，(Ⅳ)指实施例3的负载SC79(100μmol/L)的球形介孔硅酸钙/壳聚糖多孔支架。
具体实例方式
下面结合具体实施例进一步示例性地详细说明本发明。需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。
实施例1
(1)在25℃水浴中，将1g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶于350mL去离子水中，形成CTAB溶液。
(2)向CTAB溶液中加入1.5mL浓度为0.1mol/L的氨水，搅拌0.5h至溶解完全，调节pH约为10，再依次加入5mL正硅酸乙酯(TEOS)、5.2g四水合硝酸钙，TEOS的摩尔量约为22.47mmol，四水合硝酸钙的摩尔量约为22.03mmol，硅元素和钙元素的摩尔比约为1:1，TEOS与CTAB的摩尔比约为8:1，搅拌2h，静置12h，抽滤，用去离子水洗涤5次，得到白色沉淀。
(3)将步骤(2)得到的白色沉淀在60℃烘箱中烘干后，在马弗炉中500℃(2℃/min)高温煅烧4h，得到球形介孔硅酸钙。球形介孔硅酸钙的平均表面孔径为2nm，比表面积为150m2/g，平均粒径为50～100nm。
(4)取0.5g壳聚糖置于10mL体积分数为0.1％的乙酸溶液中，搅拌至壳聚糖完全溶解于乙酸溶液，超声去除气泡，得到壳聚糖酸性溶液。再取1g球形介孔硅酸钙粉末置于壳聚糖酸性溶液中，搅拌至均匀混合，超声去除气泡，得到球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料。
(5)将球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料转移至12mm×18mm(直径×高度)模具中，并置于冷冻干燥器内，-20℃、0.1Pa下冷冻干燥4h。
(6)将步骤(5)的产物置于质量分数为5％的氢氧化钠溶液中浸泡12h，并用去离子水洗至中性，再次冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，得到球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架。该支架材料的孔径分布在300～500μm之间，孔隙率为90％。
(7)将步骤(6)得到的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架置于25μmol/L的SC79溶液中浸泡24h后，冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，得到负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架。
本实施例的高活性球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的标尺100μm、500μm、400nm、200nm时的场发射扫描电子显微镜(FESEM)形貌图如图1和图2所示，本实施例的高活性球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的能谱图如图3所示。高活性球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的结构为，壳聚糖形成的大孔孔壁上附着球形介孔硅酸钙，球形介孔硅酸钙表面包裹壳聚糖薄膜，形成三维贯通的孔结构。
本实施例的壳聚糖(CS)、球形介孔硅酸钙、球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架及负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的X射线衍射图(XRD)和红外光谱图(FTIR)与实施例3相似。
实施例2
(1)在80℃油浴中，将1g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶于600mL去离子水中，形成CTAB溶液。
(2)向CTAB溶液中加入3mL浓度为12mol/L的氨水，搅拌2h至溶解完全，调节pH约为12，再依次加入8mL TEOS、6.048g磷酸氢钙，TEOS的摩尔量约为35.95mmol，四水合硝酸钙的摩尔量约为35.16mmol，硅元素和钙元素的摩尔比约为1:1，TEOS与CTAB的摩尔比约为13:1，搅拌5h，静置48h，抽滤，用去离子水洗涤5次，得到白色沉淀。
(3)将步骤(2)得到的白色沉淀在100℃烘箱中烘干后，在马弗炉中700℃(2℃/min)高温煅烧8h，得到球形介孔硅酸钙。球形介孔硅酸钙的平均表面孔径为50nm，比表面积为300m2/g，平均粒径为20～80nm。
(4)取10g壳聚糖置于100mL体积分数为60％的乙酸溶液中，搅拌至壳聚糖完全溶解于乙酸溶液，超声去除气泡，得到壳聚糖酸性溶液。再取1g球形介孔硅酸钙粉末置于壳聚糖酸性溶液中，搅拌至均匀混合，超声去除气泡，得到球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料。
(5)将球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料转移至12mm×18mm(直径×高度)模具中，并置于冷冻干燥器内，-70℃、50Pa下冷冻干燥96h。
(6)步骤(5)的产物置于质量分数为20％的氢氧化钠溶液中浸泡48h，并用去离子水洗至中性，再次冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，得到球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架。该支架材料的孔径分布在5～100μm之间，孔隙率为60％。
(7)将(6)得到的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架置于50μmol/L的SC79溶液中浸泡24h后，冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，得到负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架。
本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的标尺100μm、400nm、200nm时的场发射扫描电子显微镜(FESEM)形貌图，及本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的能谱图与实施例1相似。
本实施例的壳聚糖(CS)、球形介孔硅酸钙、球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架及负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的X射线衍射图(XRD)和红外光谱图(FTIR)与实施例3相似
实施例3
(1)在40℃水浴中，将1g CTAB溶于450mL去离子水中，形成CTAB溶液。
(2)向CTAB溶液中加入2.4mL浓度为6mol/L的氢氧化钠，搅拌1h至溶解完全，调节pH约为12.5，再依次加入7mL TEOS、3.9g氯化钙，TEOS的摩尔量约为31.45mmol，四水合硝酸钙的摩尔量约为35.14mmol，硅元素和钙元素的摩尔比约为0.9:1，TEOS与CTAB的摩尔比约为11.4:1，搅拌3h，静置24h，抽滤，用去离子水洗涤10次，得到白色沉淀。
(3)将步骤(2)得到的白色沉淀在80℃烘箱中烘干后，在马弗炉中600℃(2℃/min)高温煅烧6h，得到球形介孔硅酸钙。球形介孔硅酸钙的平均表面孔径为30nm，比表面积为230m2/g，平均粒径为100～130nm。
(4)取6.4g壳聚糖置于80mL体积分数为30％的乙酸溶液中，搅拌至壳聚糖完全溶解于乙酸溶液，超声除去气泡，得到壳聚糖酸性溶液。再取1g球形介孔硅酸钙粉末置于壳聚糖酸性溶液中，搅拌至均匀混合，超声除去气泡，得到球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料。
(5)将球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料转移至12×18mm(直径×高度)模具中，并置于冷冻干燥器内，-60℃、30Pa下冷冻干燥48h。
(6)将步骤(5)的产物置于质量分数为10％的氢氧化钠溶液中浸泡24h，并用去离子水洗至中性，再次冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，即得到球形介孔/壳聚糖三维多孔支架。该支架材料的孔径分布在100～200μm之间，孔隙率为20％。
(7)将步骤(6)得到的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架置于100μmol/L SC79溶液中浸泡24h后，冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，得到负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架。
本实施例的壳聚糖(CS)、球形介孔硅酸钙、球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架及负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的X射线衍射图(XRD)和红外光谱图(FTIR)如图4所示。如图4所示，球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架同时具有球形介孔硅酸钙及壳聚糖的特征峰，负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖也同时具有球形介孔硅酸钙及壳聚糖的特征峰。
本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的标尺100μm、400nm、200nm时的场发射扫描电子显微镜(FESEM)形貌图，及本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的能谱图与实施例1相似。
实施例4
(1)在60℃油浴中，将1.76g CTAB溶于880mL去离子水中，形成CTAB溶液。
(2)向CTAB溶液中加入3.2mL浓度为0.1mol/L的氢氧化钠，搅拌1.5h至溶解完全，调节pH约为10.5，再依次加入9.33mL硅酸四乙酯、5.56g醋酸钙，TEOS的摩尔量约为41.92mmol，四水合硝酸钙的摩尔量约为35.19mmol，硅元素和钙元素的摩尔比约为1.2:1，TEOS与CTAB的摩尔比约为8.7:1，搅拌2h，静置20h，抽滤，用去离子水洗涤10次，得到白色沉淀。
(3)将步骤(2)得到的白色沉淀在40℃烘箱中烘干后，在马弗炉中550℃(2℃/min)高温煅烧5h，得到球形介孔硅酸钙。球形介孔硅酸钙的平均表面孔径为10nm，比表面积为300m2/g，平均粒径为70～150nm。
(4)取1g壳聚糖置于20mL体积分数为2％的硝酸溶液中，搅拌至壳聚糖完全溶解于硝酸溶液，超声除去气泡，得到壳聚糖酸性溶液。再取1g球形介孔硅酸钙粉末置于壳聚糖酸性溶液中，搅拌至均匀混合，超声除去气泡，得到球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料。
(5)将球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料转移至12×18mm(直径×高度)模具中，并置于冷冻干燥器内，-50℃、30Pa下冷冻干燥1h。
(6)将步骤(5)的产物置于体积分数为10％的氢氧化钠溶液中浸泡36h，并用去离子水洗至中性，再次冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，得到球形介孔/壳聚糖三维多孔支架。该支架材料的孔径分布在200～300μm之间，孔隙率为65％。
(7)将步骤(6)得到的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架浸泡在10μmol/L的熊果酸溶液中，浸泡24h后，冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，得到负载熊果酸的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架。
本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的标尺100μm、400nm、200nm时的场发射扫描电子显微镜(FESEM)形貌图，及本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的能谱图与实施例1相似。
本实施例的壳聚糖(CS)、球形介孔硅酸钙、球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架及负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的X射线衍射图(XRD)和红外光谱图(FTIR)与实施例3相似。
实施例5
(1)在65℃水浴中，将1.76gCTAB溶于600mL去离子水中，形成CTAB溶液。
(2)向CTAB溶液中加入3.2mL浓度为10mol/L的氢氧化钾，搅拌0.5h至溶解完全，调节pH约为13，再依次加入9.33mL TEOS、9.7299g四水合硝酸钙，TEOS的摩尔量约为41.92mmol，四水合硝酸钙的摩尔量约为41.23mmol，硅元素和钙元素的摩尔比约为1:1，TEOS与CTAB的摩尔比约为8.7:1，搅拌2h，静置24h，抽滤，用去离子水洗涤10次，得到白色沉淀。
(3)将步骤(2)得到的白色沉淀在60℃烘箱中烘干后，在马弗炉中600℃(2℃/min)高温煅烧4h，得到球形介孔硅酸钙。球形介孔硅酸钙的平均表面孔径为26nm，比表面积为325m2/g，平均粒径为100～200nm。
(4)取1g壳聚糖置于25mL体积分数为2％的盐酸溶液中，搅拌至壳聚糖完全溶解于盐酸溶液，超声除去气泡，得到壳聚糖酸性溶液。再取1g球形介孔硅酸钙粉末置于壳聚糖酸性溶液中，搅拌至均匀混合，超声除去气泡，得到球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料。
(5)将球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料转移至12×18mm(直径×高度)模具中，并置于冷冻干燥器内，-50℃、50Pa下冷冻干燥72h。
(6)将步骤(5)的产物置于质量分数为15％的碳酸钠溶液中浸泡12h，并用去离子水洗至中性，再次冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，即得到球形介孔/壳聚糖三维多孔支架。该支架材料的孔径分布在200～400μm之间，孔隙率为80％。
(7)将步骤(6)得到的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架置于100μmol/L的淫羊藿苷溶液中浸泡24h后，冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，得到负载淫羊藿苷的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架。
本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的标尺100μm、400nm、200nm时的场发射扫描电子显微镜(FESEM)形貌图，及本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的能谱图与实施例1相似。
本实施例的壳聚糖(CS)、球形介孔硅酸钙、球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架及负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的X射线衍射图(XRD)和红外光谱图(FTIR)与实施例3相似。
实施例6
(1)在30℃水浴中，将3gCTAB溶于1200mL去离子水中，形成CTAB溶液。
(2)向CTAB溶液中加入6.6mL浓度为9mol/L的氢氧化钾，搅拌2h至溶解完全，调节pH约为12，再依次加入16.5mL TEOS、17.2g四水合硝酸钙，TEOS的摩尔量约为74.14mmol，四水合硝酸钙的摩尔量约为72.88mmol，硅元素和钙元素的摩尔比约为1:1，TEOS与CTAB的摩尔比约为9:1，搅拌3h，静置24h，抽滤，用去离子水洗涤10次，得到白色沉淀。
(3)将步骤(2)得到的白色沉淀在70℃烘箱中烘干后，在马弗炉中550℃(2℃/min)高温煅烧5h，得到球形介孔硅酸钙。球形介孔硅酸钙的平均表面孔径为15nm，比表面积为315m2/g，平均粒径为80～120nm。
(4)取5g壳聚糖置于100mL体积分数为10％的硫酸溶液中，搅拌至壳聚糖完全溶解于硫酸溶液，超声除去气泡，得到壳聚糖酸性溶液。再取1g球形介孔硅酸钙粉末置于壳聚糖酸性溶液中，搅拌至均匀混合，超声除去气泡，得到球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料。
(5)将球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料转移至12×18mm(直径×高度)模具中，并置于冷冻干燥器内，-40℃、50Pa下冷冻干燥60h。
(6)将步骤(5)的产物置于体积分数为5％氢氧化钾溶液中浸泡24小时，并用去离子水洗至中性，再次冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，即得到球形介孔/壳聚糖三维多孔支架。该支架材料的孔径分布在100～200μm之间，孔隙率为50％。
(7)将(6)得到的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架置于30μmol/L淫羊藿苷溶液中浸泡24h后，冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，得到负载淫羊藿苷的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架。
本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的标尺100μm、400nm、200nm时的场发射扫描电子显微镜(FESEM)形貌图，及本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的能谱图与实施例1相似。
本实施例的壳聚糖(CS)、球形介孔硅酸钙、球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架及负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的X射线衍射图(XRD)和红外光谱图(FTIR)与实施例3相似。
实施例7
(1)在25℃水浴中，将2.5g CTAB溶于1000mL去离子水中，形成CTAB溶液。
(2)向CTAB溶液中加入3.75mL浓度为12mol/L的氨水，搅拌2h至溶解完全，调节pH约为12，再依次加入12.5mL TEOS、13.1g四水合硝酸钙，TEOS的摩尔量约为56.16mmol，四水合硝酸钙的摩尔量约为55.51mmol，硅元素和钙元素的摩尔比约为1:1，TEOS与CTAB的摩尔比约为8:1，搅拌3h，静置24h，抽滤，用去离子水洗涤10次，得到白色沉淀。
(3)将步骤(2)得到的白色沉淀在60℃烘箱中烘干后，在马弗炉中600℃(2℃/min)高温煅烧4h，得到球形介孔硅酸钙。球形介孔硅酸钙的平均表面孔径为20nm，比表面积为376m2/g，平均粒径为190～250nm。
(4)取0.5g壳聚糖置于10mL体积分数为2％的乙酸溶液中，搅拌至壳聚糖完全溶解于乙酸溶液，超声除去气泡，得到壳聚糖酸性溶液。再取1g球形介孔硅酸钙粉末置于壳聚糖酸性溶液中，搅拌至均匀混合，超声除去气泡，得到球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料。
(5)将球形介孔硅酸钙/壳聚糖混合浆料转移至12×18mm(直径×高度)模具中，并置于冷冻干燥器内，-80℃、36Pa下冷冻干燥4h。
(6)将步骤(5)的产物置于质量分数为12％的氢氧化钾溶液中浸泡12h，并用去离子水洗至中性，再次冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，即得到球形介孔/壳聚糖三维多孔支架。
(7)将(6)得到的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架置于80μmol/L的TWS119溶液中浸泡24h后，冷冻干燥(冷冻干燥条件同步骤(5))，得到负载TWS119的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架。该支架材料的孔径分布在350～500μm之间，孔隙率为85％。
本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的标尺100μm、400nm、200nm时的场发射扫描电子显微镜(FESEM)形貌图，及本实施例的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的能谱图与实施例1相似。
本实施例的壳聚糖(CS)、球形介孔硅酸钙、球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架及负载SC79的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的X射线衍射图(XRD)和红外光谱图(FTIR)与实施例3相似。
实施例8
以实施例1的球形介孔/壳聚糖三维多孔支架及实施例1、2、3的负载SC79(25μM、50μM、100μM)的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架为样品进行细胞实验，细胞粘附性结果如图5所示，cck8实验结果如图6所示。
由图5(a～d)所示的实施例3的负载SC79(100μM)的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的细胞粘附图可知，负载SC79(100μM)的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架表现出良好的细胞粘附性好和高的细胞亲和性，利于细胞的生长。
由图6所示的实施例1的未负载药物的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架，及实施例1、2、3的负载SC79(25μM、50μM、100μM)的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的cck8实验结果图可知，实施例1的未负载药物的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架，同实施例1、2、3的负载SC79(25μM、50μM、100μM)的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架一样，细胞毒性低，生物兼容性好，促进骨髓间充质干细胞生长，表现出良好的间充质干细胞增长活性。
实施例1～7的未负载药物的球形介孔/壳聚糖三维多孔支架及实施例1～7的负载药物的球形介孔/壳聚糖三维多孔支架的细胞粘附性结果，均表现出与实施例3的负载SC79(100μM)的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架一样良好的细胞粘附性好和高的细胞亲和性，利于细胞的生长。
实施例2～7的未负载药物的球形介孔/壳聚糖三维多孔支架的cck8实验结果与实施例1的未负载药物的球形介孔/壳聚糖三维多孔支架的cck8实验结果近似，均表现出良好的间充质干细胞增殖活性，细胞毒性低，生物兼容性好。
实施例4～7的负载药物的球形介孔/壳聚糖三维多孔支架的cck8实验结果与实施例1、2、3的负载SC79(25μM、50μM、100μM)的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架的cck8实验结果近似，均表现出良好的间充质干细胞增殖活性，细胞毒性低，生物兼容性好。
Claims (10)
1.球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料，其特征在于，包括壳聚糖和球形介孔硅酸钙，壳聚糖形成的大孔孔壁上附着球形介孔硅酸钙，球形介孔硅酸钙表面包裹壳聚糖薄膜，形成三维贯通的孔结构；大孔孔径为5～500μm，孔隙率20％～90％；球形介孔硅酸钙的平均表面孔径为2～50nm，比表面积为150～350m2/g。
2.载药的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料，其特征在于，以权利要求1所述的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料为载体，促成骨药物附着在球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料的大孔和球形介孔硅酸钙的介孔中。
3.权利要求1所述的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料的制备方法，其特征在于，步骤包括：
(1)将球形介孔硅酸钙和壳聚糖酸性溶液形成的混合浆料注入模具，冷冻干燥；
(2)碱液处理并洗涤至中性，再次冷冻干燥。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，球形介孔硅酸钙与壳聚糖的质量比为1:0.5～20，球形介孔硅酸钙与壳聚糖酸性溶液的用量比1g:(10～100)mL；壳聚糖酸性溶液的酸性溶剂为体积分数0.1％～60％的乙酸、盐酸、硫酸或者硝酸。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，碱液处理的方式为碱液浸泡12～48小时，碱液为质量分数5％～20％的NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH、K2CO3、KHCO3或者Ca(OH)2溶液。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述球形介孔硅酸钙的制备方法为，向溶解有表面活性剂和碱性催化剂的的混合溶液中依次加入硅源和可溶性钙盐，搅拌至生成白色沉淀，静置陈化，过滤，洗涤至中性，焙烧，得到球形介孔硅酸钙；混合溶液的pH＝8～13，硅元素和钙元素的摩尔比为0.7～1.3:1。
7.权利要求2所述载药的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料的制备方法，其特征在于，步骤包括：将权利要求1所述的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料浸泡于促成骨药物溶液中，使之负载促成骨药物后，冷冻干燥。
8.权利要求1所述的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料在制备生物材料方面的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述生物材料为骨修复材料或者药物载体。
10.权利要求2所述载药的球形介孔硅酸钙/壳聚糖三维多孔支架材料在制备生物材料方面的应用。
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