CN105194730A - 一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架制备方法，包括以下步骤：(1)配制含有壳聚糖、二价金属离子M2+与三价金属离子M3+的水滑石/壳聚糖浆料；(2)将含M2+、M3+的壳聚糖的浆料冷冻成型得水滑石/壳聚糖的三维多孔支架；(3)将含M2+、M3+的水滑石/壳聚糖三维多孔支架经过碱液处理，转化为水滑石/壳聚糖三维多孔支架。这种支架由壳聚糖和水滑石组成，具有三维贯通的大孔结构，其孔径为5～500μm，孔隙率为10％～95％，并具良好的生物相容性。形成的水滑石呈片状结构，有序排列形成的多孔结构使支架具有良好的生物相容性；壳聚糖有机质的引入赋予支架材料抗菌性能。制备工艺简单、成本低、可操作性强、周期短，几乎无废弃物产生，既经济又环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及无机非金属材料、有机高分子材料、生物医用材料领域的人工骨修复材料的制备技术，具体涉及一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架及其制备方法。
背景技术
水滑石是一类具有层状结构的复合金属氢氧化物，它是由带正电荷的金属氢氧化物层和层间平衡阴离子构成，在催化、吸附、医药等方面有着广泛的应用。通式为[M2+ 1-xM3+ x(OH)2](An-)x/n·mH20，其中M2+(M3+)、An-、x、m分别为二价(三价)金属阳离子、层间阴离子、M3+/(M2++M3+)摩尔比及结晶水数量。M2+可以是Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ni2+等，M3+可以是Al3+、Fe3+等，由这些M2+和M3+离子组合，可形成二元、三元甚至四元的LDHs。x值的大小直接影响产物组成，一般要合成纯净的LDHs必须满足0.1≤x≤10，x值的变化可能导致不同结构化合物的生成。天然的水滑石为镁铝水滑石，由其他二价及三价金属离子组合形成的水滑石称为类水滑石，类水滑石可以是钙铝水滑石、镍铁水滑石、镁锶铁水滑石、镁铁水滑石等。
水滑石层板内存在强共价键作用，层间则存在一种弱相互作用力，即层间客体阴离子与主体层板之间以静电引力、氢键或范德华力等弱化学键连接，且主、客体都以有序的方式排列形成超分子结构(复合)化合物.这些特性使得水滑石能够与药物通过插层形成杂种分子应用于医药领域.水滑石不仅能作为生物相容性较好的药物载体，还可显著推进药物的运送效率.并能增加药物的水溶性，有效控制药物释放，提高药物使用效率。
壳聚糖(chitosan，CS)是自然界存在的惟一的天然碱性多糖，具有无毒性、无刺激性、无免疫抗原性、无热原反应、不溶血、良好的抑菌性、生物相容性和生物可降解性等，使其成为一种理想的安全可靠的天然生物活性材料，在皮肤组织工程骨、软骨、神经、肌腱、血管、肝脏、心脏瓣膜、角膜等各种组织工程及创伤修复等领域已得到广泛应用，近年来壳聚糖纳米纤维的制备以及在组织工程中的应用也引起了广泛关注，若能将壳聚糖与其他不同种类材料(如水滑石)复合，通过优势互补，可望得到具有较优生物活性、生物相容性的生物骨组织工程材料。
本发明就是以生物矿化法制备一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架，所得的支架材料不仅展现出水滑石良好的药物载体性能，还能够发挥壳聚糖优良的生物相容性和生物活性，此外，天然壳聚糖有机质的引入还能赋予生物支架材料一种抗菌性能。由此可见，所制备的一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架在骨组织工程领域具有重要的临床应用价值和较高的社会效益。
发明内容
本发明旨在提供一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架，具有优良力学性能、生物活性、生物相容性，是一种新型复合骨修复支架材料。
本发明还提供了上述支架材料的制备方法。
本发明以高分子聚合物壳聚糖多孔支架和水滑石为骨修复填充材料制备而成，制备过程包括以下步骤：(1)配制含有壳聚糖、二价金属离子M2+与三价金属离子M3+的水滑石/壳聚糖浆料；(2)将含M2+、M3+的壳聚糖的浆料冷冻成型得水滑石/壳聚糖的三维多孔支架；(3)将含M2+、M3+的水滑石/壳聚糖三维多孔支架经过碱液处理，转化为水滑石/壳聚糖三维多孔支架。
具体技术方案如下：
(1)制备水滑石前驱体/壳聚糖浆料：在壳聚糖的酸性溶液中加入可溶性二价金属盐和可溶性三价金属盐并搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料；可溶性二价金属盐的二价金属离子与可溶性三价金属盐的三价金属离子摩尔比为0.01～10:1；
所述的可溶性二价金属盐选自镁盐、钙盐、锶盐、镍盐，或者其任意的混合物，可溶性三价金属盐为铝盐或铁盐；
所述壳聚糖的酸性溶液中，含有0.005g/L～饱和壳聚糖；
所述的二价金属离子和三价金属离子总量与壳聚糖的用量比为1～25mmol：1g；
(2)真空冷冻干燥成型：将步骤(1)的水滑石前驱体/壳聚糖浆料倒入模具中，在-85～0℃的温度、1～50pa的真空度条件下处理1min～720hr，真空冷冻干燥成型，制得含水滑石前驱体/壳聚糖的三维多孔支架；
(3)碱液处理：将步骤(2)的含水滑石前驱体/壳聚糖的三维多孔支架在碱性溶液中，于20～200℃、常压～30Mpa下处理1～72hr，并洗涤至中性(优选的，用去离子水清洗至pH≈7.0)，冷冻干燥后得到水滑石/壳聚糖三维多孔支架；
所述的碱性溶液含有氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，浓度为0.0001M～饱和溶液。
优选的，步骤(1)中，所述的壳聚糖酸性溶液中，含有5g/L～饱和壳聚糖,以及体积比0.5％～5％的有机酸或质量比0.2％～1％的盐酸。更优选的，所述的壳聚糖酸性溶液中，含有10～50g/L壳聚糖；所述的有机酸为乙酸。
滑石前驱体/壳聚糖浆料中，二价金属离子和三价金属离子总量的浓度为0.01～0.5mol/L。所述的可溶性二价金属盐选自醋酸镁、硫酸镁、氯化镁、硝酸镁、氟化镁、醋酸钙、氯化钙、硝酸钙、硝酸锶、氯化锶、醋酸锶、硝酸镍、醋酸镍、硫酸镍、氯化镍中的至少一种；所述的可溶性三价金属盐选自硫酸铝、氯化铝、硝酸铝、硫酸铁、氯化铁和硝酸铁中的至少一种。
优选的，步骤(1)中，所述的可溶性二价金属盐为镁盐、可溶性三价金属盐为铝盐时；二价金属离子与三价金属离子摩尔比为0.01～10:1，更优选为1～5：1；其总量与壳聚糖的用量比为1～15mmol：1g。
优选的，当步骤(1)中选用的可溶性二价金属盐为镁盐、镍盐、锶盐或者其混合物时，可溶性二价金属盐为铁盐时，二价金属离子与三价金属离子摩尔比为1～5：1；可溶性三价金属盐为铝盐、可溶性二价金属盐为钙盐时，二价金属离子与三价金属离子摩尔比为1～5：1。此时二价金属离子和三价金属离子总量与壳聚糖的用量比为2～5mmol：1g。
优选的，步骤(2)的冷冻干燥的条件为：-85～-60℃的温度、1～10pa的真空度条件下处理24～120hr。
优选的，步骤(3)中，在常压～2Mpa、20～100℃下处理4～48hr；所述碱性液体含有：
(a)氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种，总浓度为0.05～0.2mol/L；
(b)碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵或碳酸氢钾中的至少一种，总浓度为0.05～0.2mol/L。
(3)碱液处理：将步骤(2)中得到的三维多孔支架置于碱溶液或者呈碱性的盐溶液中反应1h～72h；取出支架用去离子水清洗至pH≈7.0，冷冻干燥，得到水滑石/壳聚糖三维多孔支架。
用上述方法所制备的水滑石/壳聚糖三维多孔支架，由壳聚糖和水滑石组成，所形成的水滑石为片状结构，且片与片之间形成了大小不一、有序排列的孔结构；这种多孔支架具有三维贯通的大孔结构，孔径为5～500μm，孔隙率为10％～95％；优选的，孔径分布主要为80～240μm；优选的，孔隙率为85％～95％。所述的水滑石可以是镁铝水滑石、钙铝水滑石、镍铝水滑石、镍铁水滑石、镁铁水滑石、镁锶铁水滑石等。
这种水滑石/壳聚糖三维多孔支架，具有良好生物学性能，水滑石均匀生长于壳聚糖的三维多孔支架表面，所形成的水滑石/壳聚糖三维多孔支架为片状结构，片与片之间形成大小不一、有序排列的孔结构。
本发明具有如下优点：
(1)本发明制备的一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架材料充分发挥了水滑石及壳聚糖两者的优势，使支架材料不仅具有良好的力学性能，还具有良好的生物活性、生物相容性及低免疫原性，是一种优良的骨修复材料。
(2)本发明制备的一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架，其水滑石为片状结构，片与片之间形成大小不一、有序排列的孔结构，此片状与多孔结构极大提高了材料的比表面积，有利于药物负载，促进新骨的迅速形成。
(3)本发明制备的一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架，引入的有机质壳聚糖，赋予了支架材料一种抗菌性能。
(4)本发明的制备工艺简单、成本投入低、可操作性强、周期短，几乎无废弃物产生，是一种既经济又具有环境友好型的合成方法。
附图说明
图1为实施例1制备的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架SEM图像。
图2为实施例1制备的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架XRD图像。
图3为实施例1制备的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架FIRT图像。
图4为实施例1制备的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架的细胞粘附SEM图像。
图5为实施例1镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架的镁离子释放图。
图6为实施例1镁铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架的孔径分布图。
图7为实施例8制备的镁铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架SEM图。
图8为实施例8镁铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架的孔径分布图。
图9为实施例8镁铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架的镁离子释放图。
图10为实施例12制备的镁锶铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架的锶离子释放图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施例1～7为镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，实施例8～11为镁铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，实施例12～15分别为镁锶铁、镍铁、钙铝和镍铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法。
实施例1
步骤一：配制含有壳聚糖、镁离子和铝离子的混合溶液
(1)量取10ml冰乙酸定容至500ml，得到2vt.％稀乙酸溶液；取100ml2vt.％稀乙酸溶液，加入4.0g壳聚糖，不断搅拌使其溶解至清亮透明。
(2)按镁、铝的摩尔比为3:1，称取3.0770gMg(NO3)2·6H2O(12mmol)与1.5005gAl(NO3)3·9H2O(4mmol)溶于上述壳聚糖溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二：冷冻干燥成型
将步骤一制得的含有壳聚糖、镁离子和铝离子的混合料浆转移至12mm×18mm(直径×高度)模具中，转移至冷冻干燥器中，在-80℃、1～2Pa条件下冷冻干燥48h，即可得到水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架。
步骤三：碱液处理
(1)将步骤二得到的三维多孔支架转移至含0.1mol/LNa2CO3和NaOH溶液中，65℃反应1天。
(2)取出支架用去离子水中清洗至pH≈7.0，冷冻干燥，将含镁离子和铝离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架转化成镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架。
对所制得的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架进行形貌表征，得到的扫描电镜图如图1所示，XRD图如图2，FTIR图如图3，细胞粘附图如图4，孔径分布图如图5。由图1可知，所得到的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架为片状结构，具有三维贯通的大孔结构，片与片叠加形成一定的孔隙。由图2XRD图的峰形可知，所制得的支架具有典型的水滑石层状结构，且壳聚糖保持完好。图3的FTIR图显示，所制得的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架，所得结果与XRD结果一致。图4细胞粘附显示，细胞在支架表面铺展状态良好，表明这种三维多孔支架具有良好的生物兼容性。由图5可知，所制得的支架孔径主要分布在80～240μm之间，孔隙率为95％。其中孔径分布是通过测量计算图1-SEM电镜图而得，孔隙率采用液体浸泡法检测。具体步骤：先测量支架的尺寸，计算其体积V。；在空气中称支架的质量m。；将支架浸泡在乙醇中48h，取出支架，用滤纸轻微吸干表面的乙醇后称重m；两次重量之差为支架吸附的乙醇重量Δm，乙醇的密度为ρ。
孔隙率＝(m-m。)/ρ·V。
对上述制备方法所得的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架进行体外离子释放测试。方法如下：
(1)模拟体液的配制：保持塑料容器中去离子水温度为37℃，按先后顺序，向搅拌的去离子水中先后加入8.035gNaCl、0.355gNaHCO3、0.225gKCl、0.231gK2HPO4·3H2O、0.311gMgCl2·6H2O、39mL1.0mol/LHCl、0.292gCaCl2、0.072gNa2SO4，再用6.118g(CH2OH)3CNH2、1.0mol/LHCl调节溶液的pH为7.4，定容至1000mL，转移至塑料器皿中,37℃保存、备用。
(2)按照50mL/片的用量比例，量取模拟体液于烧杯中，放入镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架，37℃浸泡下，6h、12h、24h、48h、72h、96h时分别取样测试分析。
对三维多孔支架进行离子浓度测试，得到的离子释放曲线如图6所示。由图6知，镁离子刚开始有突释现象，主要归根于吸附在纳米片表面的镁离子的释放，12h之后，由于水溶性作用，水滑石层中的镁离子慢慢释放。
实施例2
步骤一：配制含有壳聚糖、镁离子和铝离子的混合溶液
(1)同实施例1。
(2)按镁、铝的摩尔比为10:1，称取10.2567gMg(NO3)2·6H2O(40mmol)与1.5005gAl(NO3)3·9H2O(4mmol)溶于100ml含4g壳聚糖的2vt％乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二、三同实施例1。所得到的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附及体外离子释放结果与实施例1相似。
实施例3
步骤一：配制含有壳聚糖、镁离子和铝离子的溶液
按镁、铝的摩尔比为3:1的比例，称取3.0770gMg(NO3)2·6H2O(12mmol)与1.5005gAl(NO3)3·9H2O(4mmol)溶于100ml含4.0g壳聚糖的4vt.％冰乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二、三同实施例1。所得到的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架片状结构，具有三维贯通的大孔结构，片与片叠加形成一定的孔隙,孔径和孔隙率与实施例1相近；XRD图、FTIR图显示，同时具有壳聚糖与水滑石的特征峰；细胞粘附及体外离子释放结果与实施例1相似。
实施例4
步骤一：配制含有壳聚糖、镁离子和铝离子的溶液
按镁、铝的摩尔比为2:1的比例，称取2.0513gMg(NO3)2·6H2O(8mmol)与1.5005gAl(NO3)3·9H2O(4mmol)溶于100ml含4.0g壳聚糖的2vt.％稀乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二、三同实施例1。所得到的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附及体外离子释放结果与实施例1相似。
实施例5
步骤一：配制含有壳聚糖、镁离子和铝离子的溶液
按镁、铝的摩尔比为1:1的比例，称取1.0257gMg(NO3)2·6H2O(4mmol)与1.5005gAl(NO3)3·9H2O(4mmol)溶于100ml含4.0g壳聚糖的2vt.％稀乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二、三同实施例1。所得到的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附及体外离子释放结果与实施例1相似。
实施例6
步骤一：配制含有壳聚糖、镁离子和铝离子的混合溶液
按镁、铝的摩尔比为0.01:1的比例，称取0.0103gMg(NO3)2·6H2O(0.04mmol)与1.5005gAl(NO3)3·9H2O(4mmol)溶于100ml含4.0g壳聚糖的2vt.％稀乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二、三同实施例1。所得到的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附及体外离子释放结果与实施例1相似。
实施例7
步骤一：配制含有壳聚糖、镁离子和铝离子的混合溶液
按镁、铝的摩尔比为3:1的比例，称取3.0770gMg(NO3)2·6H2O(12mmol)与1.5005gAl(NO3)3·9H2O(4mmol)溶于100ml含4.0g壳聚糖的2vt.％稀乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二：冷冻干燥成型
将步骤一制得的含有壳聚糖、镁离子和铝离子的混合料浆转移至12mm×18mm(直径×高度)模具中，转移至冷冻干燥器中，在-80℃、1～2Pa条件下冷冻干燥48h，即可得到含镁铝的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架。
步骤三：碱液处理
(1)将步骤二得到的三维多孔支架转移至含0.1mol/LNa2CO3和NaOH溶液中，65℃反应12h。
(2)取出支架用去离子水中清洗至pH≈7.0，冷冻干燥，将含镁离子和铝离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架转化成水滑石/壳聚糖三维多孔支架。
所得到的镁铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附及体外离子释放结果与实施例1相似。
实施例8
步骤一：配制含有壳聚糖、镁离子和铁离子的混合溶液
按镁、铁的摩尔比为3:1的比例，称取3.0770gMg(NO3)2·6H2O(12mmol)与1.6161gFe(NO3)3·9H2O(4mmol)溶于100ml含4.0g壳聚糖的2vt.％稀乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二：冷冻干燥成型
将步骤一制得的含有壳聚糖、镁离子和铁离子的混合料浆转移至12mm×18mm(直径×高度)模具中，转移至冷冻干燥器中，在-80℃、1～2Pa条件下冷冻干燥48h，即可得到含镁离子和铁离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架。
步骤三：碱液处理
(1)将步骤二得到的三维多孔支架转移至含0.1mol/LNa2CO3和NaOH溶液中，65℃反应1天。
(2)取出支架用去离子水中清洗至pH≈7.0，冷冻干燥，将含镁离子和铁离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架转化为水滑石/壳聚糖三维多孔支架。
对所制得的水滑石/壳聚糖三维多孔支架进行形貌表征，得到的扫描电镜图如图6所示。由图可知，所得到的水滑石支架为片状结构，水滑石在壳聚糖支架孔道表面均匀分布。其孔径分布图如图8所示，由图7-SEM扫描电镜测量计算而得。
对所得的水滑石/壳聚糖三维多孔支架进行体外离子释放测试。
(1)模拟体液的配制，同实施例1。
(2)按照50mL/片的用量比例，量取模拟体液于烧杯中，37℃浸泡，6h、12h、24h、48h、72h、96h取样测试分析。
对所得到的三维多孔支架进行离子浓度测试，得到的镁离子释放曲线如图9所示。由图9知，水滑石中，镁离子刚开始有突释现象，主要归因于吸附在纳米片表面的镁离子的释放，12h之后，由于水溶性作用，水滑石层中的镁离子慢慢释放。
实施例9
步骤一：配制含有壳聚糖、镁离子和铁离子的混合溶液
按镁、铁的摩尔比为3:1的比例，称取3.0770gMg(NO3)2·6H2O(12mmol)与1.6161gFe(NO3)3·9H2O(4mmol)溶于100ml含4.0g壳聚糖的2vt.％稀乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二：冷冻干燥成型
将步骤一制得的含有壳聚糖、镁离子和铁离子的混合料浆转移至12mm×18mm(直径×高度)模具中，转移至冷冻干燥器中，在-80℃、1～2Pa条件下冷冻干燥48h，即可得到含镁离子和铁离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架。
步骤三：碱液处理
(1)将步骤二得到的三维多孔支架转移至含0.1mol/LNa2CO3和NaOH溶液中，40℃反应1天。
(2)取出支架用去离子水中清洗至pH≈7.0，冷冻干燥，将含镁离子和铁离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架转化成水滑石/壳聚糖三维多孔支架。
所得到的镁铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附及体外离子释放结果与实施例8相似。
实施例10
步骤一：配制含有壳聚糖、镁离子和铁离子的混合溶液
按镁、铁的摩尔比为3:1的比例，称取3.0770gMg(NO3)2·6H2O(12mmol)与1.6161gFe(NO3)3·9H2O(4mmol)溶于100ml含4.0g壳聚糖的4vt.％稀乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二：冷冻干燥成型
将步骤一制得的含有壳聚糖、镁离子和铁离子的混合料浆转移至12mm×18mm(直径×高度)模具中，转移至冷冻干燥器中，在-80℃、1～2Pa条件下冷冻干燥48h，即可得到含镁铁的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架。
步骤三：碱液处理
(1)将步骤二得到的三维多孔支架转移至含0.1mol/LNa2CO3和NaOH溶液中，40℃反应1天。
(2)取出支架用去离子水中清洗至PH≈7.0，冷冻干燥，将含镁离子和铁离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架转化为水滑石/壳聚糖三维多孔支架。
所得到的镁铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附及体外离子释放结果与实施例8相似。
实施例11
步骤一、二同实施例10
步骤三：碱液处理
(1)将步骤二得到的三维多孔支架转移至0.1mol/LNa2CO3和NaOH溶液中，65℃反应12h。
(2)取出支架用去离子水中清洗至pH≈7.0，冷冻干燥。
所得到的镁铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附及体外离子释放结果与实施例8相似。
实施例12
步骤一：配制含有壳聚糖、镁离子、锶离子和铁离子的混合溶液
按镁+锶、铁的摩尔比为3:1的比例，其中镁与锶的摩尔比为10:1,称取2.7972gMg(NO3)2·6H2O(10.91mmol)、0.2308gSr(NO3)2(1.09mmol)、1.6161gFe(NO3)3·9H2O(4mmol)溶于100ml含4.0g壳聚糖的2vt.％稀乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二：冷冻干燥成型
将步骤一制得的含有壳聚糖、镁离子、锶离子和铁离子的混合料浆转移至12mm×18mm(直径×高度)模具中，转移至冷冻干燥器中，在-80℃、1～2Pa条件下冷冻干燥48h，即可得到含镁离子、锶离子和铁离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架。
步骤三：碱液处理
(1)将步骤二得到的三维多孔支架转移至含0.1mol/LNa2CO3和NaOH溶液中，65℃反应1天。
(2)取出支架用去离子水中清洗至pH≈7.0，冷冻干燥，将含镁离子、锶离子和铁离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架为水滑石/壳聚糖三维多孔支架。所得到的镁锶铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附结果与实施例8相似。体外锶离子释放结果如图10所示，缓释效果好；镁离子释放结果与实施例8相似。
实施例13
步骤一：配制含有壳聚糖、镍离子和铁离子的混合溶液
按镍、铁的摩尔比为3:1的比例，称取3.4899gNi(NO3)2·6H2O(12mmol)与1.6161gFe(NO3)3·9H2O(4mmol)，溶解于100ml含4.0g壳聚糖的2vt.％稀乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二：冷冻干燥成型
将步骤一制得的含有壳聚糖、镍离子和铁离子的混合料浆转移至12mm×18mm(直径×高度)模具中，转移至冷冻干燥器中，在-80℃、1～2Pa条件下下冷冻干燥48h，即可得到水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架。
步骤三：碱液处理
(1)将步骤二得到的三维多孔支架转移至含0.1mol/LNa2CO3和NaOH溶液中，65℃反应1天。
(2)取出支架用去离子水中清洗至pH≈7.0，冷冻干燥，将含镍离子和铁离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架转化成一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架。所得到的镍铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附结果与实施例8相似。
实施例14
步骤一：配制含有壳聚糖、钙离子和铝离子的混合溶液
按钙、铝的摩尔比为3:1的比例，称取1.4413gCa(NO3)2·6H2O(12mmol)与1.5005gAl(NO3)3·9H2O(4mmol)，溶解于100ml含4.0g壳聚糖的2vt.％稀乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二：冷冻干燥成型
将步骤一制得的含有壳聚糖、钙离子和铝离子的混合料浆转移至12mm×18mm(直径×高度)模具中，转移至冷冻干燥器中，在-80℃、1～2Pa条件下冷冻干燥48h，即可得到含钙离子和铝离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架。
步骤三：碱液处理
(1)将步骤二得到的三维多孔支架转移至含0.1mol/LNa2CO3和NaOH溶液中，65℃反应1天。
(2)取出支架用去离子水中清洗至pH≈7.0，冷冻干燥。将含钙离子和铝离子的壳聚糖三维多孔支架转化为水滑石/壳聚糖三维多孔支架。所得到的钙铝水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附与实施例1相似。
实施例15
步骤一：配制含有壳聚糖、镍离子和铝离子的混合溶液
按镍、铝的摩尔比为3:1的比例，称取3.4899gNi(NO3)2·6H2O(12mmol)与1.5005gAl(NO3)3·9H2O(4mmol)，溶解于100ml含4.0g壳聚糖的2vt.％稀乙酸溶液中，磁力搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料。
步骤二：冷冻干燥成型
将步骤一制得的含有壳聚糖、镍离子和铝离子的混合料浆转移至12mm×18mm(直径×高度)模具中，转移至冷冻干燥器中，在-80℃、1～2Pa条件下冷冻干燥48h，即可得到含镍离子和铝离子的水滑石前驱体/壳聚糖三维多孔支架。
步骤三：碱液处理
(1)将步骤二得到的三维多孔支架转移至含0.1mol/LNa2CO3和NaOH溶液中，65℃反应1天。
(2)取出支架用去离子水中清洗至pH≈7.0，冷冻干燥，将含镍离子和铝离子的壳聚糖三维多孔支架转化成水滑石/壳聚糖三维多孔支架。所得到的镍铝铁水滑石/壳聚糖三维多孔支架孔径和孔隙率、XRD图、FTIR图、细胞粘附图与实施例1相似。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，其特征在于，步骤包括：
(1)制备水滑石前驱体/壳聚糖浆料：在壳聚糖的酸性溶液中加入可溶性二价金属盐和可溶性三价金属盐并搅拌至完全溶解，得到水滑石前驱体/壳聚糖浆料；可溶性二价金属盐的二价金属离子与可溶性三价金属盐的三价金属离子摩尔比为0.01～10:1；
所述的可溶性二价金属盐选自镁盐、钙盐、锶盐、镍盐，或者其任意的混合物，可溶性三价金属盐为铝盐或铁盐；
所述壳聚糖的酸性溶液中，含有0.005g/L～饱和壳聚糖；
所述的二价金属离子和三价金属离子总量与壳聚糖的用量比为1～25mmol：1g；
(2)真空冷冻干燥成型：将步骤(1)的水滑石前驱体/壳聚糖浆料倒入模具中，在-85～0℃的温度、1～50pa的真空度条件下处理1min～720hr，真空冷冻干燥成型，制得含水滑石前驱体/壳聚糖的三维多孔支架；
(3)碱液处理：将步骤(2)的含水滑石前驱体/壳聚糖的三维多孔支架在碱性溶液中，于20～200℃、常压～30Mpa下处理1～72hr，并洗涤至中性，冷冻干燥后得到水滑石/壳聚糖三维多孔支架；
所述的碱性溶液含有氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，浓度为0.0001M～饱和溶液。
2.权利要求1所述水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的可溶性二价金属盐为镁盐、可溶性三价金属盐为铝盐；其总量与壳聚糖的用量比为1～15mmol：1g。
3.权利要求1所述水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的可溶性三价金属盐为铁盐、可溶性二价金属盐为镁盐、镍盐、锶盐或者其混合物时，二价金属离子与三价金属离子摩尔比为1～5：1；可溶性三价金属盐为铝盐、可溶性二价金属盐为钙盐时，二价金属离子与三价金属离子摩尔比为1～5：1；二价金属离子和三价金属离子总量与壳聚糖的用量比为2～5mmol：1g。
4.权利要求1所述水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的壳聚糖酸性溶液中，含有5g/L～饱和壳聚糖，以及体积比0.5％～5％的有机酸或质量比0.2％～1％的盐酸。
5.权利要求1所述水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的壳聚糖酸性溶液中，含有10～50g/L壳聚糖；所述的有机酸为乙酸。
6.权利要求1所述水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的水滑石前驱体/壳聚糖浆料中，二价金属离子和三价金属离子总量的浓度为0.01～0.5mol/L。
7.权利要求1所述水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，其特征在于，所述的可溶性二价金属盐选自醋酸镁、硫酸镁、氯化镁、硝酸镁、氟化镁、醋酸钙、氯化钙、硝酸钙、硝酸锶、氯化锶、醋酸锶、硝酸镍、醋酸镍、硫酸镍、氯化镍中的至少一种；所述的可溶性三价金属盐选自硫酸铝、氯化铝、硝酸铝、硫酸铁、氯化铁和硝酸铁中的至少一种。
8.权利要求1所述水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，其特征在于，步骤(2)的冷冻干燥的条件为：-85～-60℃的温度、1～10pa的真空度条件下处理24～120hr。
9.权利要求1所述水滑石/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，在常压～2Mpa、20～100℃下处理4～48hr；所述碱性液体含有：
(a)氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种，总浓度为0.05～0.2mol/L；以及，
(b)碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵或碳酸氢钾中的至少一种，总浓度为0.05～0.2mol/L。
10.一种水滑石/壳聚糖三维多孔支架，其特征在于，由壳聚糖和水滑石组成，所形成的水滑石为片状结构，具有三维贯通的大孔结构，孔径为5～500μm，孔隙率为10％～95％；通过权利要求1～9任一项所述的方法制备。
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