WO2006122998A1 - Método de liberación controlada de fármacos - Google Patents

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WO2006122998A1
WO2006122998A1 PCT/ES2006/000250 ES2006000250W WO2006122998A1 WO 2006122998 A1 WO2006122998 A1 WO 2006122998A1 ES 2006000250 W ES2006000250 W ES 2006000250W WO 2006122998 A1 WO2006122998 A1 WO 2006122998A1
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particles
materials
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PCT/ES2006/000250
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Jesús Marcos SANTAMARÍA RAMIRO
Manuel Arruebo Gordo
Joaquín CORONAS CERESUELA
Carlos TÉLLEZ ARISO
Nuria NAVASCUÉS GARCIA
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Universidad De Zaragoza
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    • A61L31/146—Porous materials, e.g. foams or sponges

Definitions

  • the present invention is encompassed within the field of local drug supply.
  • the current solution to this problem involves the use of stents that are coated with a polymeric film within which a drug that prevents restenosis has been encapsulated.
  • the efficacy of these coated stents lies in their way of releasing the encapsulated drug, which acts as a suppressor of cell growth, which results in restenosis.
  • polymeric coatings the diffusion of the drug is rapid since it is not controlled by a porous structure.
  • polymeric matrices can also produce well-known problems, such as late thrombosis, inflammation, and new restenosis.
  • siliceous inorganic materials are biocompatible and are capable of acting as drug deposits given their porous structure capable of harboring different species. Said porosity allows the drug to be released in a controlled manner, since the Pore size is selectable, so that the diffusion rate of the drug is adjusted to a desired value.
  • Our invention is based on using these advantages of inorganic materials as "deposits" of drugs to apply them by linking them, using different techniques, with different medical devices.
  • Applications of drug release from "stents" coated by inorganic materials would not be limited to coronary restenosis, but it is possible to apply to a variety of clinical situations where it is desirable to deliver a drug from a particular location in a vein, artery , cavity of the human body, tissue, etc.
  • Another disadvantage of the polymeric versus inorganic coatings described in this invention is that some of the former swell, are susceptible to microbial attack and, above all, as mentioned above, the diffusion rate of the drug is not easily controllable.
  • drug release from a non-biodegradable polymer generally occurs by diffusion, which controls the rate of release. It can also be controlled by chemical mechanisms, which are based on the degradation of the polymeric film and the consequent release of the drug that was encapsulated. Another possible mechanism is the effect of dilution of the drug in the bloodstream, for those cases in which said drug is covalently bound to the surface of a polymer that covers the stent. All these procedures do not allow precise control of the diffusion of the drug into the bloodstream.
  • siliceous coatings referred to in our invention drug release can be approximately constant over a long period of time, under the control of the porous structure of the coating, or release cycles can be induced by stimulation.
  • Patent number DE 10216971 of Lothar Sellin et al., 2003 shows with its inorganic coatings of coal, silicon carbide or pyrolytic carbon the same disadvantages mentioned above for the work of Shih and cois. (2005).
  • Paul Revest International Patent A61M31 / 00 describes zeolite particles, loaded with a drug and containing magnetic materials, which are distributed in the bloodstream and directed by means of magnetic forces to a desired point.
  • the zeolites, mesoporous molecular sieves, titanosilicates or micro and silica nanocapsules would be found covering surfaces of different nature (eg, metallic, polymeric) that are implanted in a given location releasing their therapeutic content.
  • Said inorganic coatings offer the possibility, if desired, of incorporating a magnetic material (magnetite, elemental iron, etc.), whose properties are used to release the drug.
  • the concrete location of the coating presents obvious advantages over the release of particles whose distribution by the organism is only partly limited by magnetic forces.
  • Our invention is also not a "stent" that contains an antimicrobial agent, as is the case of the invention of John E Barry and Jeffrey A Trogolo for Healthshield Technologies LLC in Wakefield (USA) (US Patent WO0064506 (2000-
  • zeolite, titanosilicate, mesoporous molecular sieve or nanostructured inorganic material would have adsorbed inside it a specific drug with therapeutic activity and the size of the channels and its pore mouth would make the release of said drug controlled by the structure .
  • Our invention is also not similar to the patent WO2005003032-A1 of RE Morris et al., 2005, which adsorb within the channels of the zeolite nitrogen monoxide, which when released shows therapeutic properties to prevent thrombosis.
  • nitrous monoxide is a very small molecule, it has a kinetic diameter of only 0.317 nm (Lennard-Jones diameter).
  • our patent we attach the nanostructured inorganic material to a drug, and in turn, to a medical device, resulting in a clear localized therapeutic application.
  • Our materials because they are mesoporous, can house large drug molecules (up to 15 nm).
  • siliceous materials store drugs (often macromolecules) that are adsorbed inside, having a large storage volume to release the medication in a controlled way in a given therapy.
  • Our invention also differs significantly from microneedles made of silicon oxide (among other materials) that are filled with a drug as described by Prausnitz and cois. (2004), in US Patent 6,743,211.
  • zeolites, titanosilicates or hollow spheres of mesoporous silica, filled with a drug cover a metallic stent or other medical equipment, acting as inorganic drug-releasing coatings in a controlled manner at that point where therapy is necessary.
  • Our technology allows us to unite, at the same time, by means of strong covalent bonds the three objects necessary for an adequate therapy, which are: the zeolite, mesoporous molecular sieve, titanosilicate or micro or nanocapsule siliceous, the drug and the medical surface (e.g. , "stents").
  • Our invention would go a step further in the search for a form of release of a drug located where necessary.
  • bind only the capsule with the zeolite or the capsule to the "stent" being in the latter case a polymeric capsule, which would present the aforementioned drawbacks.
  • (2003) (also called US2004091605) mentions a "stent” coated with an inorganic film covalently bonded to a polysaccharide whose mission is to increase the adhesion of the "stent” to blood walls.
  • the inorganic matrix acts as a deposit drug releasing in the implanted medical device with the additional advantage that the porous structure of the siliceous structure controls its diffusion rate.
  • the capsule zeolite, mesoporous molecular sieve, titanosilicate or micro or silica nanocapsule
  • the drug eg, "stents”
  • stents and other medical devices consisting of different materials (medical grade stainless steel, Ni-Ti alloys, etc.) with nano-porous and inorganic porous solids that have been loaded with a drug, or other compound with biological activity. These coatings release the compound inside the body in a controlled manner.
  • This invention relates to coatings consisting of materials such as zeolites, titanosilicates, mesoporous molecular sieves and hollow materials of mesoporous silica of micrometric size, but with accesses controlled by pores of a given size.
  • hollow spheres of mesoporous silica of 3 microns of external diameter and 250 nm of wall thickness can store up to 1.86 g of water inside.
  • the hollow mesoporous silica microspheres can also be zeolitized on their outer surface to control the diffusion rate of the drug contained therein with the micropores of the zeolite in an even more effective manner.
  • deposition patterns are created, for example, by the micro-contact printing technique described, among others, by Whitesides and cois. (Appl. Phys. Lett. 1993, 63, 2002; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9576).
  • the coatings can be carried out as individual particles or as continuous layers on the surfaces to be treated.
  • the thickness of the formed coating is controlled by the use of one form of deposition or another.
  • micro or nanostructured inorganic materials have been supported on certain surfaces by direct or indirect hydrothermal synthesis (chemical methods), physical methods, or by covalent bonds.
  • the surface to be coated with zeolite seeds, titanosilicates or mesoporous molecular sieves (all prepared in a previous hydrothermal treatment) is previously sown and, in a second stage, said seeded support can be subjected to a secondary hydrothermal synthesis to increase the amount of deposited material as well as provide preferential guidance for crystalline materials (zeolites and titanosilicates), if the orientation is desirable.
  • zeolite seeds, titanosilicates or mesoporous molecular sieves all prepared in a previous hydrothermal treatment
  • the covalent bonding technique is used as a way to bond the zeolites, titanosilicates, mesoporous molecular sieves or nanostructured siliceous materials with the surface to be coated, the repetition of the bonding process is possible until multilayer coatings are achieved.
  • the selection of a binding procedure or another depends on many variables, such as, the location of the medical device in the patient, the nature and roughness of the surface to be coated, the rate of release of the drug into the bloodstream or tissue, the amount of drug needed at the determined location, the frequency in the renewal of the medical device, the size of the artery, vein, duct, cavity or tissue of the human body, etc.
  • the selection of inorganic material according to its pore size and geometric shape will depend mainly on the Kinetic diameter of the drug to be delivered and its heat of adsorption on the siliceous structures.
  • the device After adsorption of the drug in the inorganic materials of the medical device with the desired substance and insertion in the appropriate place of the organism, the device will supply the drug locally depending on the therapeutic needs.
  • the term "devices used in medical applications” encompasses devices such as in vivo sensors, coronary and urinary stents, catheters, microneedles, plates and prostheses of reduced dimensions, and, in general, biocompatible elements that can be inserted into the body with the in order to support drugs and other substances of biological activity and whose release is intended to be controlled and directed.
  • zeolites, titanosilicates, mesoporous molecular sieves and hollow micro- and nanocapsules of mesoporous silica have been used because they have a determined and controllable intrinsic porosity and because the inventors have considerable experience in such materials.
  • a zeolite is a silicate or a crystalline alumino-silicate with a regular microporous structure.
  • zeolitic structures and therefore of zeolites, both natural and artificial, with different pore sizes ranging from 0.3 to 1 nm.
  • This pore size is of the order of which the molecules have and their possibility of having different molar compositions (often reflected in a Si / Al ratio that gives zeolites important properties of ion exchange) give rise to structures with a high selectivity towards adsorbed molecules depending on its size, shape and chemical characteristics.
  • synthetic to natural zeolites are preferred since they can be obtained pure and with the desired particle size.
  • titanosilicates umbite and ETS-IO.
  • the tetrahedral and octahedral oxides formed present new possibilities of isomorphic substitution in the network structure.
  • silicon can be replaced by aluminum and germanium among others, in the structure of the ETS-IO, while in the threshold the substitution of titanium by zirconium and tin and of silicon by germanium can be achieved.
  • This replacement in the network structure allows a fine adjustment of the cell volume and adsorption properties.
  • mesoporous materials such as MCM-41, MCM-48 and SBA-15, SBA-16 have also been widely described. These materials show low density, high specific surfaces and high permeability.
  • the structuring agent employed and its concentration in the synthesis direct the formation of one structure or another, as well as the size of the mesopores in the resulting product.
  • Another possibility of this invention is to incorporate metals or metal oxides with magnetic properties to siliceous materials (for example, by adsorption, or by ion exchange), so that, by applying magnetic fields
  • the temperature of the coating and accelerate the release of the drug, or, help the location of the medical device using MRI ("magnetic resonance imaging").
  • Our invention therefore relates to coatings consisting mainly of inorganic materials of siliceous and alumino-siliceous type, in which a releasable drug has been stored, either using its intrinsic porosity or structurally delimited larger cavities, with nanometric size accesses.
  • These nanostructured porous siliceous materials show characteristics that make them very advisable for use in medical inserts such as: the fact that they are more resistant to heat than polymers, have low specific gravity, high mechanical resistance, be biocompatible in a wide variety of scenarios (Cerri and cois. (2004) Appl. Clay Sci.
  • our hollow spheres of 3 micel silica can house drugs inside in large quantity (up to 1.86 g of water / g of spheres).
  • drug release is controlled by slow diffusion thereof from the micropores of the zeolites or titanosilicates or from the mesoporos of the hollow silica spheres or the mesoporous molecular sieves or could be controlled by the application of external magnetic fields or external radiation in susceptible materials, inducing an increase in the rate of release.
  • the release rate is controlled by the choice of the type of zeolites, titanosilicates or hollow spheres of mesoporous silica according to the kinetic diameter of the drug to be delivered and its heat of adsorption on the siliceous structures.
  • Figure 1 is a scanning electron microscopy photograph of a stainless steel sheet coated by a continuous layer of microporous zeolitic material, obtained by indirect hydrothermal synthesis.
  • Figure 2 shows two scanning electron microscopy photographs of mesoporous silica spheres of 350 nm in particle size. Said particles have an average pore size distribution of 2.1 nm. The particles are not agglomerated and it is possible to coat a surface with them in one or more layers so that the number of layers of said spheres is controlled. The part on the right of this figure is a magnification of the one on the left.
  • Figure 3 shows two scanning electron microscopy photographs of hollow spheres of mesoporous silica of 3 microns in particle size, the wall thickness is 250 nm, its average pore size distribution is bimodal, 2.5 and 15 nm and the hollow volume per unit area is 1 16.10 "4 cmVcm 2.
  • the particles are not agglomerated, they are hollow (as seen in the magnification of a broken particle in the right part of the figure) and it is possible to cover a surface with multilayers which ultimately controls the total amount of encapsulated drug.
  • Figure 4 shows 2 photographs of optical microscopy representing the deposition of mesoporous silica spheres of 2-3 microns on steel surfaces (left) and silica (SiO 2 ) (right).
  • Figure 5 shows scanning electron microscopy photographs of a metallic stent coated with hollow spheres of mesoporous silica of 3 microns in external diameter.
  • the internal volume of the hollow spheres represents most of the useful volume for storing drugs, although there is an additional capacity in the mesopores of the bark of the spheres.
  • Figure 6 is a scanning electron microscopy photograph of a metal stent coated with a monolayer of zeolite crystals with MFI type structure.
  • These zeolites due to their determined pore size (approximately 0.55 nm), would allow the total or partial adsorption of a drug. Said adsorption would depend on the kinetic diameter of the drug to be adsorbed and its heat of adsorption on the MFI type structure (in the case that this was the zeolite used). This same porous structure would control the rate of drug release.
  • the coating of the MFI type zeolite can be replace with zeolite Y (with FAU type structure and 0.74 nm pore diameter) or mesoporous molecular sieves M41S type (pore diameter 2-10 nm).
  • Figure 1 shows a stainless steel sheet coated by a continuous layer of microporous zeolitic material, obtained by hydrothermal treatment.
  • the type of synthesis used is indirect synthesis by carrying out a previous stage of sowing with nanocrystals of that zeolite and a stage of secondary growth of that first layer seeded with a diluted synthesis gel to avoid a new nucleation.
  • the drug would be stored inside the porous structure of the zeolitic material (MFI type), as well as in the intercrystalline (micro- and mesoporous) spaces.
  • the thickness of this layer ( «17 Dm) would be controlled by repeated synthesis until the required storage capacity was reached until it reached its mechanical limit.
  • This zeolite used due to its certain pore size (approximately 0.55 nm), would allow the total or partial adsorption of a given drug depending on the molecular dimensions thereof.
  • EXAMPLE 2 EXAMPLE 2
  • zeolites such as NaA, MFI, zeolite Y or mordenite
  • titanosilicates such as umbite and ETS-IO
  • mesoporous molecular sieves such as MCM-41, MCM-48, SBA-15, SBA-16
  • mesoporous silica spheres such as MCM-41, MCM-48, SBA-15, SBA-16
  • titanosilicates have been zeolitized and formed on the outer surface of said spheres before bonding with the metal surface, so that the microporous limiting size of the outer layer of said spheres produces a drug release, which is encapsulated, in a controlled manner.
  • the silica microcapsules of 3 microns of external diameter show the characteristic bimodal porous structure of the MCM-41 material with diameters centered at 2.5 nm and of a non-MCM-41 structure, with 15 nm mesopores.
  • the 350 nm nanocapsules of silica have the porous structure of the MCM-41 material with diameters centered at 2.1 nm.
  • Figure 4 shows these hollow spheres of mesoporous silica, between 2 and 3 microns of external size, linked to two supports of different nature (stainless steel and SiO 2 ). The strength of this link has been demonstrated by weight loss studies after subjecting the sample to an ultrasound field. Depending on the nature of the support on which our nanostructured porous materials are to be joined, 3-aminopropyl and 3- chloropropyl groups have been bonded on the surface, depending on the absence or presence of surface hydroxyl groups, respectively.
  • FIG. 5 a coronary stent of medical grade stainless steel partially covered with hollow mesoporous silica spheres of 3 microns in external diameter can be observed. Only one deposition has been made, which has resulted in a partial distribution of these materials on the surface. It is possible, by combining ultrasound and successive depositions, to achieve a complete monolayer of said spheres on the surface or achieve multilayers. As mentioned above, for a monolayer formed by hollow spheres of 3 microns in external diameter and 250 nm in thickness of the wall, there is a free volume inside per unit area of 1 -16-10 "4 cm 3 / cm 2. This value gives an indication of the adsorption levels of these materials.
  • Figure 6 shows a commercial stent which has been coated externally by a monolayer of zeolite crystals of the MFI group, whose pore sizes are 0.55 nm using the methods described in this invention.
  • the distribution of the pore sizes characteristic of zeolites, titanosilicates, mesoporous molecular sieves and hollow spheres of mesoporous silica allows to control the rate of release of the drug as well as its penetration into the microporous structure.
  • the inorganic materials will be selected so that the drug does not completely penetrate into the channels of the zeolite or the titanosilicate or the mesoporous silica spheres, totally.
  • the interface materials with a larger pore diameter, but with greater thickness can be chosen so that the diffusion of the drug to the outside of the spheres or particles is delayed.
  • mesoporous spheres can be used, with a high storage capacity inside, and with a limiting interface consisting of pores of larger size
  • the release of the drug can also be accelerated by the application of external magnetic fields (for inorganic materials to which magnetic materials have been incorporated), so that the heating of the particles occurs in cases where they have been provided with a sufficient content in magnetically susceptible material, or by providing radiation of suitable wavelength (eg in the near infrared spectrum), when the particles are able to absorb it.
  • drug release can occur by slow diffusion of it from the micropores of the zeolites or titanosilicates or from the mesoporos of the hollow silica spheres or mesoporous molecular sieves or by the application of external magnetic fields or external radiation in susceptible materials.
  • the release rate is controlled by the choice of the type of zeolites, titanosilicates or hollow spheres of mesoporous silica according to the kinetic diameter of the drug to be dispensed and its heat of adsorption on the siliceous structures.
  • the quasi-universal nature of adsorption phenomena allows the coatings to be loaded with a wide variety of compounds of different therapeutic properties including not only drugs and compounds with biological activity, but radioactive elements, chemical solvents, etc., which may have a specific therapeutic application. .
  • Another field of the invention could be the application of external magnetic fields to metal devices that have been coated with our drug-filled capsules, said capsules having been given magnetic properties.
  • This advance would mean being able to locate the metal surface and know where exactly the drug is released (using MRI) or use the magnetic field to induce drug release.
  • MRI magnetic resonance imaging

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Abstract

Método de liberación de fármacos basados en recubrimientos sobre dispositivos médicos constituidos por materiales inorgánicos nanoestructurados, como zeolitas, tamices moleculares mesoporosos, titanosilicatos, y micro- y nanocápsulas huecas de sílice mesoporosa. Los recubrimientos están constituidos por partículas individuales, o bien, por películas de estos mismos materiales. Los recubrimientos se aplican a superficies utilizadas en medicina ('stents' intravasculares u otros dispositivos que se insertan en el lugar apropiado del organismo con el objeto de liberar sustancias terapéuticas). Las partículas individuales o bien las películas que constituyen el recubrimiento son portadoras de un fármaco, almacenado en micro o mesoporos del material, o en cavidades internas de mayor tamaño, como es el caso de las esferas de sílice mesoporosa. La porosidad y el espesor de cada material y recubrimiento controla la velocidad de difusión del fármaco. Los materiales inorgánicos se pueden modificar otorgándoles propiedades adecuadas (por ejemplo, magnetismo).

Description

MÉTODO DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN: La presente invención se engloba dentro del campo del suministro local de fármacos.
ESTADO DE LA TÉCNICA:
Existe un interés considerable por el desarrollo de dispositivos insertables en el organismo (especialmente a través de métodos poco agresivos como es la cirugía mínimamente invasiva o los cateterismos) que sean capaces de liberar fármacos en una localización determinada. Uno de los casos más conocidos se refiere al uso de "stents" coronarios. A pesar del aumento en el uso de "stents" para tratamientos crónicos de oclusiones coronarias, todavía existe un problema clínico de importancia como es la restenosis angioplástica, causada por la acumulación de células en torno al "stent" y que da lugar a neointima: re-oclusión debida a la deposición de plaquetas con la consiguiente formación de trombos y una estimulación del crecimiento epitelial en el área que rodea al "stent", causando un nuevo bloqueo del vaso sanguíneo.
La solución actual a dicho problema pasa por la utilización de "stents" que están recubiertos con una película polimérica dentro de la cual se ha encapsulado un fármaco que previene la restenosis. La eficacia de estos "stents" recubiertos radica en su forma de liberar el fármaco encapsulado, que actúa como supresor del crecimiento celular, que da lugar a la restenosis. En los recubrimientos poliméricos la difusión del fármaco es rápida ya que no está controlada por una estructura porosa. Además, desgraciadamente, dichas matrices poliméricas también pueden producir problemas bien conocidos, como son trombosis tardía, inflamación, y nueva restenosis. Por otro lado, los materiales inorgánicos silíceos son biocompatibles y son capaces de actuar como depósitos de fármacos dada su estructura porosa capaz de albergar distintas especies. Dicha porosidad permite liberar el fármaco de manera controlada, ya que el tamaño de los poros es seleccionable, de manera que se ajuste la velocidad de difusión del fármaco a un valor deseado.
Nuestra invención se basa en utilizar estas ventajas de los materiales inorgánicos como "depósitos" de fármacos para aplicarlos enlazándolos, mediante distintas técnicas, con distintos dispositivos médicos. Las aplicaciones de liberación de fármacos desde "stents" recubiertos por materiales inorgánicos no se limitaría a la restenosis coronaria, sino que es posible aplicarse a una variedad de situaciones clínicas en las que sea deseable suministrar un fármaco desde una localización particular en una vena, arteria, cavidad del cuerpo humano, tejido, etc. Otra desventaja de los recubrimientos polirnéricos frente a los inorgánicos que se describen en esta invención es que algunos de los primeros se hinchan, son susceptibles al ataque microbiano y, sobre todo, como se ha mencionado anteriormente, la velocidad de difusión del fármaco no es fácilmente controlable. En general, la liberación del fármaco desde un polímero no-biodegradable ocurre generalmente mediante difusión, la cual controla la velocidad de liberación. También puede estar controlada mediante mecanismos químicos, los cuales se fundamentan en la degradación de la película polimérica y la consecuente liberación del fármaco que se hallaba encapsulado. Otro mecanismo posible es el efecto de dilución del fármaco en el torrente sanguíneo, para aquellos casos en los que dicho fármaco se encuentra unido covalentemente a la superficie de un polímero que recubre el "stent". Todos estos procedimientos no permiten un control preciso de la difusión del fármaco en el torrente sanguíneo. Sin embargo, para los recubrimientos silíceos a que se refiere nuestra invención, la liberación del fármaco puede ser aproximadamente constante durante un largo período de tiempo, bajo el control de la estructura porosa del recubrimiento, o bien, pueden inducirse ciclos de liberación mediante un estímulo externo (p.ej., campos magnéticos, o radiación externa de una longitud de onda adecuada) cuando a los materiales motivo de esta invención se les han incorporado compuestos que les confieren unas propiedades adecuadas, lo que proporciona elementos adicionales de control sobre el ritmo de liberación del fármaco. No mencionaremos en esta descripción del estado de la técnica todas las referencias bibliográficas que tratan de recubrimientos poliméricos, ya que sus desventajas han sido citadas anteriormente. No obstante, nos centraremos en el estado de la técnica para recubrimientos únicamente inorgánicos y mostraremos, para cada uno de ellos, sus desventajas y limitaciones comparados con los recubrimientos de nuestra invención.
El trabajo de Shih y cois. (2005) (J. Contr. ReI. 2005, 102, 539) muestra que "stents" de acero inoxidable pueden ser oxidados térmicamente y la capa de óxidos formada puede actuar como un depósito para almacenar un fármaco. No obstante, esas capas de óxidos son óxidos amorfos (de níquel, cromo o molibdeno), lo que hace extremadamente difícil controlar el tamaño de poro y la capacidad de almacenamiento de fármacos, en contraste con nuestros recubrimientos, constituidos por materiales cristalinos, o bien por materiales con cavidades internas bien determinadas, como en el caso de las esferas de sílice. Por otro lado, la mayor superficie específica de los materiales de esta invención comparados con los óxidos metálicos, significa que son capaces de adsorber cantidades mucho mayores de fármacos.
La patente número DE 10216971 de Lothar Sellin y cois., 2003 muestra con sus recubrimientos inorgánicos de carbón, carburo de silicio o de carbón pirolítico las mismas desventajas mencionadas anteriormente para el trabajo de Shih y cois. (2005).
Paul Revest (Patente internacional A61M31/00) describe partículas de zeolitas, cargadas de un fármaco y conteniendo materiales magnéticos, que se distribuyen en el riego sanguíneo y se dirigen por medio de fuerzas magnéticas a un punto deseado. Sin embargo, en nuestra invención, las zeolitas, tamices moleculares mesoporosos, titanosilicatos o micro y nanocápsulas de sílice se encontrarían recubriendo superficies de distinta naturaleza (p.ej., metálicas, poliméricas) que se implantan en una localización determinada liberando su contenido terapéutico. Dichos recubrimientos inorgánicos ofrecen la posibilidad, si se desea, de llevar incorporado un material magnético (magnetita, hierro elemental, etc.), cuyas propiedades son utilizadas para liberar el fármaco. Por otro lado, la localización concreta del recubrimiento presenta ventajas obvias respecto a la liberación de partículas cuya distribución por el organismo está sólo en parte limitada por fuerzas magnéticas.
Nuestro invento tampoco es un "stent" que contiene un agente antimicrobiano, como es el caso de la invención de John E Barry y Jeffrey A Trogolo para Healthshield Technologies LLC en Wakefield (USA) (patente norteamericana WO0064506 (2000-
11-02), donde introducen plata en una zeolita mediante intercambio iónico y recubren a su vez un "stent", mostrando un comportamiento antimicrobiano. En nuestro caso, la zeolita, titanosilicato, tamiz molecular mesoporoso o material inorgánico nanoestructurado tendría adsorbido en su interior un fármaco específico con actividad terapéutica y el tamaño de los canales y su boca de poro haría que la liberación de dicho fármaco fuese controlada por la estructura.
Nuestra invención tampoco es similar a la patente WO2005003032-A1 de R. E. Morris y cois., 2005, los cuales adsorben dentro de los canales de la zeolita monóxido de nitrógeno, que al liberarse muestra propiedades terapéuticas para prevenir trombosis. En su caso, el monóxido nitroso es una molécula muy pequeña, tiene un diámetro cinético de tan sólo 0.317 nm (diámetro Lennard- Jones). En nuestra patente, como se ha mencionado, unimos el material inorgánico nanoestructurado a un fármaco, y a su vez, a un dispositivo médico, teniendo como resultado una aplicación terapéutica localizada clara. Nuestros materiales, por ser mesoporosos, pueden albergar moléculas de fármacos de elevado tamaño (de hasta 15 nm). Por consiguiente, nuestros dispositivos recubiertos por materiales silíceos almacenan fármacos (frecuentemente macromoléculas) que se encuentran adsorbidos en su interior, disponiendo de un gran volumen de almacenamiento para liberar de manera controlada el medicamento en una terapia determinada. Nuestra invención también difiere significativamente de las microagujas hechas de óxido de silicio (entre otros materiales) que se encuentran llenas de un fármaco como describen Prausnitz y cois. (2004), en la patente norteamericana 6,743,211. En nuestra invención, zeolitas, titanosilicatos o esferas huecas de sílice mesoporosa, llenas de un fármaco, recubren un "stent" metálico u otro equipo médico, actuando como recubrimientos inorgánicos liberadores de fármacos de manera controlada en aquel punto donde la terapia es necesaria.
La patente norteamericana de Brodilen y cois. (2001) (6,818,612) describe el uso de cápsulas poliméricas llenas de parvovirus para que actúen al liberarse como inhibidores del crecimiento celular y contemplan que dichas cápsulas pueden ser zeolitas o bien el parvovirus puede estar unido a un "stent", pero no simultáneamente, es decir, no consideran el caso de "stents" recubiertos de material zeolítico que sirva como dispositivo de almacenamiento y liberación de fármacos, como es el motivo de nuestra invención. Nuestra tecnología permite unir, al mismo tiempo, mediante enlaces covalentes fuertes los tres objetos necesarios para una terapia adecuada, que son: la zeolita, tamiz molecular mesoporoso, titanosilicato o micro o nanocápsula silícea, el fármaco y la superficie médica (p. ej., "stents"). Nuestra invención iría un paso adelante en la búsqueda de una forma de liberación de un fármaco localizada allí donde sea necesario. En la patente mencionada de Brodilen y cois. (2001), unen, únicamente, bien la cápsula con la zeolita o la cápsula al "stent", siendo en este último caso una cápsula polimérica, la cual presentaría los inconvenientes mencionados anteriormente.
La misma situación se observa en el caso de la patente norteamericana 6,630,128 de Love y cois. (2000), en la cual un derivado de la porfirina se usa en terapias fotodinámicas. Este fármaco se une bien a una zeolita o bien a un "stent", pero en ningún caso han desarrollado la tecnología para unirlos a los tres al mismo tiempo, como ocurre en la presente invención. Algo parecido se describe en el trabajo de Wang y cois. (2005) (New J. Chem., 2005, 29, 272) donde microcápsulas hechas de silicalita-1 encapsulan carbonato calcico y derivados de hierro. Mediante procesos químicos puede descomponerse el carbonato, produciendo CO2 que se emite de manera controlada. La patente número WO03099348 de Bayer y cois. (2003) (también llamada US2004091605) menciona un "stent" recubierto de una película inorgánica enlazada covalentemente a un polisacárido cuya misión es la de aumentar la adhesión del "stent" a las paredes sanguíneas. En nuestro caso, la matriz inorgánica actúa como un depósito liberador de fármaco en el dispositivo médico implantado con la ventaja adicional de que la estructura porosa de la estructura silícea controla su velocidad de difusión.
En líneas generales, existe un número considerable de trabajos que describen la encapsulación de distintos compuestos (inorgánicos u orgánicos) en materiales silíceos, pero no la combinación de la encapsulación de fármacos con el recubrimiento de superficies.
Como se ha mencionado anteriormente, nuestro método permite unir, al mismo tiempo, los tres objetos necesarios para una terapia localizada apropiada, que son: la cápsula (zeolita, tamiz molecular mesoporoso, titanosilicato o micro o nanocápsula silícea), el fármaco y la superficie médica.(p. ej., "stents").
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN:
En esta invención se propone recubrir "stents" y de otros dispositivos médicos constituidos por diferentes materiales (acero inoxidable de grado médico, aleaciones Ni- Ti, etc.) con sólidos inorgánicos porosos nano y microestructurados a los que se ha cargado con un fármaco, u otro compuesto con actividad biológica. Estos recubrimientos liberan de manera controlada el compuesto en el interior del organismo. Esta invención se refiere a recubrimientos constituidos por materiales como zeolitas, titanosilicatos, tamices moleculares mesoporosos y materiales huecos de sílice mesoporosa de tamaño micrométrico, pero con accesos controlados por poros de un tamaño dado. Como ejemplo del elevado poder de adsorción de estos materiales podemos decir que 1 g de esferas huecas de sílice mesoporosa de 3 mieras de diámetro externo y 250 nm de espesor de pared pueden almacenar en su interior hasta 1.86 g de agua. Las microesferas huecas mesoporosas de sílice pueden ser también zeolitizadas en su superficie exterior para controlar la velocidad de difusión del fármaco contenido en su interior con los microporos de la zeolita de una manera aún más efectiva. Por otro lado, es posible tratar previamente las superficies médicas a recubrir ("grafting") con el objeto de facilitar la adherencia de estos materiales porosos nanoestructurados, o bien, crear patrones de deposición del mismo sobre las superficies para obtener recubrimientos selectivos en zonas específicas. Estos patrones de deposición se crean, por ejemplo, mediante la técnica de impresión por micro-contacto descrita, entre otros, por Whitesides y cois. (Appl. Phys. Lett. 1993, 63, 2002; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9576).
Los recubrimientos pueden llevarse a cabo como partículas individuales o bien como capas continuas sobre las superficies a tratar. El espesor del recubrimiento formado se controla mediante el empleo de una forma de deposición u otra. En general, los materiales inorgánicos micro o nanoestructurados se han soportado sobre ciertas superficies mediante síntesis hidrotermal directa o indirecta (métodos químicos), métodos físicos, o bien, mediante enlaces covalentes. Mediante la síntesis hidrotermal indirecta, se siembra previamente la superficie a recubrir con semillas de zeolitas, titanosilicatos o tamices moleculares mesoporosos (preparadas todas ellas en un tratamiento hidrotermal previo) y, en una segunda etapa, dicho soporte sembrado puede someterse a una síntesis hidrotermal secundaria para aumentar la cantidad de material depositado así como proporcionar orientación preferencial para los materiales cristalinos (zeolitas y titanosilicatos), si la orientación es deseable. Mediante síntesis hidrotermal directa el espesor de la capa formada se controla mediante la repetición de sucesivas síntesis. Cuando se emplea la técnica del enlace covalente como forma de enlazar las zeolitas, titanosilicatos, tamices moleculares mesoporosos o materiales silíceos nanoestructurados con la superficie a recubrir, la repetición del proceso de enlazado es posible hasta lograr recubrimientos en multicapas.
La selección de un procedimiento de enlazado u otro depende de muchas variables, tales como, la localización del dispositivo médico en el paciente, la naturaleza y rugosidad de la superficie a recubrir, la velocidad de liberación del fármaco en el torrente sanguíneo o tejido, la cantidad de fármaco necesaria en la localización determinada, la frecuencia en la renovación del dispositivo médico, el tamaño de la arteria, vena, conducto, cavidad o tejido del cuerpo humano, etc. Por otro lado, la selección del material inorgánico de acuerdo a su tamaño de poro y forma geométrica dependerá, principalmente, del diámetro cinético del fármaco a suministrar y de su calor de adsorción en las estructuras silíceas.
Tras la adsorción del fármaco en los materiales inorgánicos del dispositivo médico con la sustancia deseada y la inserción en el lugar adecuado del organismo, el dispositivo suministrará localmente el fármaco en función de las necesidades terapéuticas. El término "dispositivos utilizados en aplicaciones médicas" engloba aparatos tales como sensores in vivo, "stents" coronarios e urinarios, catéteres, microagujas, placas y prótesis de reducidas dimensiones, y, en general, elementos biocompatibles que pueden insertarse en el organismo con el objeto de servir de soporte a fármacos y a otras sustancias de actividad biológica y cuya liberación se pretende conseguir de manera controlada y dirigida.
Además de los "stents" coronarios o urinarios recubiertos por materiales inorgánicos capaces de almacenar fármacos, existe un gran interés por otro tipo de dispositivos que puedan insertarse en el organismo y utilizarse para liberar fármacos y, en general, compuestos con actividad biológica, en una localización determinada. Como ejemplos pueden citarse la liberación controlada de fármacos en las inmediaciones de crecimientos tumorales, anticuerpos, la liberación de compuestos que coadyuven en procesos de cicatrización, la liberación localizada de antibióticos y antivirales, etc.
En nuestra invención se han utilizado zeolitas, titanosilicatos, tamices moleculares mesoporosos y micro- y nanocápsulas huecas de sílice mesoporosa porque poseen una porosidad intrínseca determinada y controlable y porque los inventores tienen una considerable experiencia en dichos materiales.
Una zeolita es un silicato o un alumino-silicato cristalino con una estructura regular microporosa. Existe un gran numero de estructuras zeolíticas y por tanto de zeolitas, tanto naturales como artificiales, con diferentes tamaños poros que varían desde los 0.3 a 1 nm. Este tamaño de poros es del orden del que tienen las moléculas y su posibilidad de tener diferentes composiciones molares (muchas veces reflejada en un cociente Si/ Al variable que confiere a las zeolitas importantes propiedades de intercambio iónico) dan lugar a estructuras con una gran selectividad hacia las moléculas adsorbidas dependiendo de su tamaño, forma y características químicas. Para la aplicación descrita aquí se prefiere las zeolitas sintéticas a las naturales puesto que se las puede obtener puras y con el tamaño de partícula deseado.
Distintas zeolitas se han utilizado para recubrir superficies metálicas, como por ejemplo, NaA, MFI, mordenita, y también titanosilicatos (umbita y ETS-IO). Algunas posibles ventajas de los titanosilicatos sobre las zeolitas son las siguientes:
(a) En general, una fase pura se obtiene en ausencia de los costosos agentes estructurantes empleados en la síntesis de zeolitas convencionales, evitándose, a su vez, los tratamientos de calcinación que generalmente, causan defectos y la pérdida de grupos activos superficiales.
(b) Los óxidos tetraédricos y octaédricos formados presentan nuevas posibilidades de sustitución isomórfica en la estructura de red. Por ejemplo, el silicio se puede sustituir por aluminio y germanio entre otros, en la estructura de la ETS-IO, mientras que en la umbita se puede lograr la sustitución del titanio por circonio y estaño y del silicio por germanio. Esta sustitución en la estructura de red permite un ajuste fino del volumen de celda y de las propiedades de adsorción.
(c) Finalmente, en general, estos materiales tienen una fuerte basicidad, y en ciertos casos complementan las propiedades acidas características de las zeolitas.
Otros materiales mesoporosos como MCM-41, MCM-48 y SBA-15, SBA- 16 han sido también ampliamente descritos. Estos materiales muestran baja densidad, elevadas superficies específicas y alta permeabilidad. En general, el agente estructurante empleado y su concentración en la síntesis dirigen la formación de una estructura u otra, así como el tamaño de los mesoporos en el producto resultante.
Otra posibilidad de esta invención es la de incorporar metales u óxidos metálicos con propiedades magnéticas a los materiales silíceos (por ejemplo, por adsorción, o por intercambio iónico), de manera que, mediante la aplicación de campos magnéticos
(internos o externos), pueda aumentarse suficientemente la temperatura del recubrimiento y acelerar la liberación del fármaco, o bien, ayudar a la localización del dispositivo médico mediante MRI ("magnetic resonance imaging").
Nuestra invención se refiere por tanto a recubrimientos constituidos principalmente por materiales inorgánicos de tipo silíceo y alumino-silíceo, en los cuales se haya almacenado un fármaco liberable, ya sea utilizando su porosidad intrínseca o bien cavidades mayores delimitadas estructuralmente, con accesos de tamaño nanométrico. Estos materiales silíceos porosos nanoestructurados muestran características que los hacen muy aconsejables para su uso en inserciones médicas como son: el hecho de ser más resistentes al calor que los poliméricos, tener baja gravedad específica, alta resistencia mecánica, ser biocompatibles en una amplia variedad de escenarios (Cerri y cois. (2004) Appl. Clay Sci. 2004, 27, 141) y presentar una gran capacidad de adsorción, por ejemplo, como se ha mencionado anteriormente, nuestras esferas huecas de sílice de 3 mieras pueden albergar en su interior fármacos en gran cantidad (hasta 1.86 g de agua/g de esferas). En nuestra invención, la liberación del fármaco se controla mediante la difusión lenta del mismo desde los microporos de las zeolitas o titanosilicatos o desde los mesoporos de las esferas huecas de sílice o los tamices moleculares mesoporosos o bien podría controlarse mediante la aplicación de campos magnéticos externos o radiación externa en los materiales susceptibles, induciendo un aumento de la velocidad de liberación. La velocidad de liberación se controla mediante la elección del tipo de zeolitas, titanosilicatos o esferas huecas de sílice mesoporosa de acuerdo con el diámetro cinético del fármaco que se desea suministrar y su calor de adsorción en las estructuras silíceas.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una fotografía de microscopía electrónica de barrido de una lámina de acero inoxidable recubierta por una capa continua de material zeolítico microporoso, obtenido mediante síntesis hidrotermal indirecta. La Figura 2 muestra dos fotografías de microscopía electrónica de barrido de esferas de sílice mesoporosa de 350 nm de tamaño de partícula. Dichas partículas tienen una distribución de tamaño de poros promedio de 2.1 nm. Las partículas no están aglomeradas y es posible recubrir una superficie con ellas en una o varias capas de forma que el número de capas de dichas esferas sea controlado. La parte de de la derecha de esta figura es una magnificación de la de la izquierda.
La Figura 3 muestra dos fotografías de microscopía electrónica de barrido de esferas huecas de sílice mesoporosa de 3 mieras de tamaño de partícula, el espesor de la pared es de 250 nm, su distribución de tamaño de poros promedio es bimodal, de 2.5 y 15 nm y el volumen hueco por unidad de superficie es de 1 16.10"4 cmVcm2. Las partículas no están aglomeradas, son huecas (como se aprecia en la magnificación de una partícula rota en la parte derecha de la figura) y es posible recubrir una superficie con multicapas con lo que en definitiva se controla la cantidad total de fármaco encapsulado.
La Figura 4 muestra 2 fotografías de microscopía óptica que representan la deposición de esferas de sílice mesoporosa de 2-3 mieras sobre superficies de acero (izquierda) y sílice (SiO2) (derecha).
La Figura 5 muestra fotografías de microscopía electrónica de barrido de un "stent" metálico recubierto de esferas huecas de sílice mesoporosa de 3 mieras de diámetro externo. El volumen interno de las esferas huecas representa la mayor parte del volumen útil para almacenar fármacos, aunque existe una capacidad adicional en los mesoporos de la corteza de las esferas.
La Figura 6 es una fotografía de microscopía electrónica de barrido de un "stent" metálico recubierto con una monocapa de cristales de zeolita con estructura tipo MFI. Estas zeolitas, por su determinado tamaño de poros (aproximadamente 0.55 nm), permitirían la adsorción total o parcial de un fármaco. Dicha adsorción dependería del diámetro cinético del fármaco a adsorber y de su calor de adsorción en la estructura tipo MFI (en el caso de que ésta fuera la zeolita utilizada). Esta misma estructura porosa controlaría la velocidad de liberación del fármaco. En el caso de almacenar fármacos con un diámetro cinético elevado, el recubrimiento de la zeolita tipo MFI se puede sustituir por zeolita Y (con estructura tipo FAU y diámetro de poro 0.74 nm) o bien por tamices moleculares mesoporosos tipo M41S (diámetro de poro 2-10 nm).
EXPOSICIÓN DE UN MODO DE REALIZACIÓN PREFERENTE A continuación se exponen, no de manera limitante sino como una ejemplificación, unos modos de realización de la invención:
EJEMPLO 1
La Figura 1 muestra una lámina de acero inoxidable recubierta por una capa continua de material zeolítico microporoso, obtenida por tratamiento hidrotermal. El tipo de síntesis utilizado es síntesis indirecta llevando a cabo una etapa previa de siembra con nanocristales de esa zeolita y una etapa de crecimiento secundario de esa primera capa sembrada con un gel de síntesis diluido para evitar una nueva nucleación. En este caso, el fármaco se almacenaría en el interior de la estructura porosa del material zeolítico (tipo MFI), así como en los espacios (micro- y mesoporosos) intercristalinos. El espesor de esta capa («17 Dm) se controlaría mediante repetidas síntesis hasta obtener la capacidad de almacenamiento que se requiera hasta llegar a su límite mecánico. Esta zeolita utilizada, por su determinado tamaño de poros (aproximadamente 0.55 nm), permitiría la adsorción total o parcial de un fármaco determinado dependiendo de las dimensiones moleculares del mismo. EJEMPLO 2
Los "stents" comerciales y otros dispositivos que deban dotarse de propiedades de almacenamiento y liberación localizada de fármacos se han recubierto con zeolitas (como por ejemplo, NaA, MFI, zeolita Y o mordenita), titanosilicatos (como por ejemplo umbita y ETS-IO), tamices moleculares mesoporosos (como por ejemplo MCM-41, MCM-48, SBA- 15, SBA- 16) o esferas de sílice mesoporosa. Existe una amplia variedad de métodos que se han utilizado para realizar estos recubrimientos, tales como la síntesis hidrotermal directa, la síntesis hidrotermal con siembra previa o el método de transporte en fase vapor, para constituir películas de estos materiales, o bien métodos de enlace químico entre partículas individuales y la superficie a recubrir cuando se pretende obtener un recubrimiento superficial de partículas que mantengan su individualidad (Mateo y cois., Chem. Mater. 2004, 16, 4847; Bernal y cois., Microp. Mesop. Mater. 2003, 60, 99; Coronas y cois., Chem. Eng. Sci., 2004, 59, 4879; Alfaro y cois., Microp. Mesop. Mater., 2001, 50, 195; Ha y cois., Microp. Mesop. Mater. 2004, 72, 91). En todos estos procedimientos los investigadores que suscriben la presente solicitud poseen una experiencia considerable. Para preparar las esferas huecas mesoporosas huecas de las figuras 3, 4 y 5 se ha utilizado el método descrito por Dong y cois. (2003) (Microp. Mesop. Mater. 2003, 64, 69) variando ligeramente las composiciones molares. Posteriormente, como se observa en las figuras 1, 4, 5 y 6, estas esferas se han unido a superficies metálicas mediante enlaces covalentes siguiendo el procedimiento de Ha et al. (Adv. Mater. 2000, 12, 1114).
También, se ha zeolitizado y formado titanosilicatos en la superficie externa de dichas esferas antes del enlazado con la superficie metálica, de manera que el tamaño limitante microporoso de la capa externa de dichas esferas produjese una liberación del fármaco, que está encapsulado, de manera controlada.
Las esferas de 350 nm mostradas en la Figura 2 se han preparado basándose en el trabajo de Lebedev y cois. (2004) (Sol. State Sci., 2004, 6, 489).
Las microcápsulas de sílice de 3 mieras de diámetro externo muestran la estructura porosa bimodal característica del material MCM-41 con unos diámetros centrados en los 2.5 nm y de una estructura no MCM-41, con mesoporos de 15 nm. Las nanocápsulas de 350 nm de sílice tienen la estructura porosa del material MCM-41 con diámetros centrados en 2.1 nm.
En nuestra invención, la presencia de un fármaco determinado (ácido acetohidroxámico) en distintas zeolitas (NaA, FAU, MFI y MOR) y en esferas mesoporosas de sílice se ha demostrado mediante espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier. Del mismo modo, se ha demostrado mediante difracción de rayos X que la adsorción de dicho fármaco en los materiales silíceos cristalinos no ha dañado la estructura porosa cristalina característica de las diferentes zeolitas tratadas o el ordenamiento característico de los planos en las esferas mesoporosas de sílice quedando demostrada la gran resistencia al ataque químico de estos materiales.
EJEMPLO 3
Se pueden establecer distintos enlaces covalentes dependiendo de los grupos presentes en la superficie del equipo médico a recubrir. En la Figura 4 se observan estas esferas huecas de sílice mesoporosa, de entre 2 y 3 mieras de tamaño externo, enlazadas a dos soportes de distinta naturaleza (acero inoxidable y SiO2). La fortaleza de dicho enlace ha sido demostrada mediante estudios de pérdida de peso tras someter la muestra a un campo de ultrasonidos. Dependiendo de la naturaleza del soporte sobre el que se quieren unir nuestros materiales porosos nanoestructurados, se han enlazado grupos 3-aminopropil y 3- cloropropil en la superficie, dependiendo de la ausencia o presencia de grupos hidroxilo superficiales, respectivamente. Estas superficies activadas se enlazan mediante enlaces covalentes con los grupos hidroxilo superficiales de las zeolitas, titanosilicatos o de las microesferas huecas de sílice. Otras superficies mixtas, hechas de óxido de silicio y de aluminio se han recubierto en aquellas zonas donde se encontraba el óxido de silicio (por tener grupos hidroxilo), quedando las zonas hechas de aluminio sin recubrir. Para ello, se ha empleado 3-cloropropil para tratar las superficies, lo cual demuestra que es posible recubrir una superficie metálica empleada en medicina de una manera selectiva. En las figuras 4 izquierda, 5 y 6 mostradas en esta invención, empleando 3-cloropropil se han recubierto superficies de acero inoxidable con zeolita o con las esferas de sílice mesoporosa. Con 3-aminopropil se han recubierto, con los mismos materiales silíceos, superficies constituidas por materiales con aleación Ni/Ti. Ambas superficies (acero inoxidable de grado médico y aleaciones Ni/Ti) son los elementos de construcción frecuentemente utilizados para la producción de "stents" y otros dispositivos insertables en medicina. Por otro lado, la modificación o activación de la superficie utilizando unos compuestos determinados no está limitada a superficies metálicas. Es posible realizar distintos tipos de enlaces covalentes con superficies orgánicas (poliméricas), metales nobles, etc. EJEMPLO 4
En la Figura 5 se puede observar un "stent" coronario de acero inoxidable de grado médico recubierto parcialmente con esferas de sílice mesoporosa huecas de 3 mieras de diámetro externo. Tan sólo se ha realizado una deposición, lo que ha dado lugar a una distribución parcial de dichos materiales sobre la superficie. Es posible, mediante combinación de ultrasonidos y sucesivas deposiciones, lograr una monocapa completa de dichas esferas en la superficie o lograr multicapas. Como se ha dicho anteriormente, para una monocapa formada por esferas huecas de 3 mieras de diámetro externo y de 250 nm de espesor de la pared, se tiene un volumen libre en su interior por unidad de superficie de 1 -16-10"4 cm3/cm2. Este valor da una indicación de los niveles de adsorción de estos materiales.
EJEMPLO 5
La Figura 6 muestra un stent comercial el cual ha sido recubierto exteriormente por una monocapa de cristales de zeolita del grupo MFI, cuyos tamaños de poros es de 0.55 nm utilizando los procedimientos descritos en ésta invención. Como se ha dicho anteriormente, la distribución de los tamaños de poros característica de las zeolitas, los titanosilicatos, los tamices moleculares mesoporosos y las esferas huecas de sílice mesoporosa, permite controlar la velocidad de liberación del fármaco así como la penetración del mismo dentro de la estructura microporosa. En aquellos casos en los que interesa una liberación de fármaco muy rápida, los materiales inorgánicos se seleccionarán de manera que el fármaco no penetre totalmente dentro de los canales de la zeolita o el titanosilicato o las esferas de sílice mesoporosa, totalmente. De esta manera se produce sólo la adsorción o el enlace químico sobre la superficie externa de las partículas y su liberación es rápida. Alternativamente, pueden elegirse los materiales de interfaz con un diámetro de poro mayor, pero con mayor espesor, de forma que la difusión del fármaco hacia el exterior de las esferas o partículas quede retardada.
Si, por el contrario, interesa una liberación a un ritmo menos intenso o una liberación prologada, pueden utilizarse las esferas mesoporosas, con una alta capacidad de almacenamiento en su interior, y con una interfaz limitante constituida por poros de mayor tamaño. También puede acelerarse la liberación del fármaco mediante la aplicación de campos magnéticos externos (para materiales inorgánicos a los que se les ha incorporado materiales magnéticos), de forma que se produzca el calentamiento de las partículas en los casos en que éstas se hayan dotado de un contenido suficiente en material magnéticamente susceptible, o mediante el suministro de radiación de longitud de onda adecuada (p. ej. en el espectro infrarrojo cercano), cuando las partículas sean aptas para absorberla.
En resumen, la liberación del fármaco puede producirse mediante la difusión lenta del mismo desde los microporos de las zeolitas o titanosilicatos o desde los mesoporos de las esferas huecas de sílice o los tamices moleculares mesoporosos o bien mediante la aplicación de campos magnéticos externos o radiación externa en los materiales susceptibles. La velocidad de liberación se controla mediante la elección del tipo de zeolitas, titanosilicatos o esferas huecas de sílice mesoporosa de acuerdo con el diámetro cinético del fármaco que va a ser dispensado y su calor de adsorción en las estructuras silíceas.
El carácter cuasi universal de los fenómenos de adsorción permite cargar los recubrimientos con una amplia variedad de compuestos de distintas propiedades terapéuticos incluyendo no sólo fármacos y compuestos con actividad biológica, sino elementos radioactivos, disolventes químicos, etc., que puedan tener una aplicación terapéutica concreta.
Otro campo de la invención podría ser la aplicación de campos magnéticos externos a dispositivos metálicos que se han recubierto de nuestras cápsulas llenas de fármaco habiéndosele dado a dichas cápsulas propiedades magnéticas. Este avance supondría el poder localizar la superficie metálica y saber dónde exactamente se libera el fármaco (usando MRI) o bien utilizar el campo magnético para inducir la liberación del fármaco. Así pues se han considerado aquellos casos en los que el material silíceo es magnético y en aquellos en los que el propio "stent" tiene propiedades magnéticas.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Método de liberación controlada de fármacos caracterizado porque consta de las siguientes fases:
A- Obtención de materiales inorgánicos nanoestructurados constituidos por partículas o por capas de esas partículas formadas por zeolitas, titanosilicatos, tamices moleculares mesoporosos o materiales huecos de sílice mesoporosa.
B- Adsorción de fármacos en la estructura porosa de dichas partículas o capas.
C- Recubrimiento de un dispositivo médico (metálico o polimérico) con una estructura de partículas individuales o con capas formadas por dichas partículas con fármacos adsorbidos en su interior.
D- Introducción quirúrgica del dispositivo en el cuerpo humano. E- Liberación controlada del fármaco;
Según se indica en la fase 3, el dispositivo médico está recubierto con materiales inorgánicos nanoestructurados unidos mediante enlaces químicos fuertes, distintos en función de las partículas empleadas, de forma que las partículas o capas de las mismas permanecen continuamente unidas al dispositivo médico, liberando el fármaco de manera controlada, dada la limitación de la estructura porosa inorgánica, y en el lugar preciso donde la terapia es necesaria.
2. Método de liberación controlada de fármacos caracterizado porque la estructura porosa de las partículas empleadas en el recubrimiento se utilizan para controlar la velocidad de difusión del fármaco en el torrente sanguíneo. De este modo, el control de la estructura microporosa para zeolitas, titanosilicatos, y micro y nanocápsulas de sílice con su superficie exterior zeolitizada, permite controlar una velocidad lenta de liberación del fármaco. En los casos donde la terapia requiera liberar el fármaco de una manera más rápida, se utiliza la porosidad intrínseca de los materiales mesoporosos donde las cavidades mayores, delimitadas estructuralmente, tienen accesos de tamaño nanométrico como es el caso de los tamices moleculares mesoporosos y para las mico y nanocápsulas de sílice motivos de esta invención.
3. Método de liberación controlada de fármacos caracterizado porque a los materiales inorgánicos nanoestructurados constituyentes del recubrimiento, pueden incorporarse compuestos que les confieren unas propiedades adecuadas (magnéticas u ópticas), de forma tal que la liberación del fármaco puede ser inducida mediante un estímulo externo, como un campo magnético o como radiación externa de una longitud de onda adecuada, produciéndose ciclos de liberación inducida, lo que proporciona elementos adicionales de control sobre el ritmo de liberación del fármaco.
La película, las partículas o las microesferas que constituyen el recubrimiento pueden contener exterior o interiormente nanopartículas o nanocristales de magnetita, de hierro elemental, de otros metales o de materiales magnéticos con el objeto de modificar la velocidad de liberación del fármaco mediante campos magnéticos externos o internos y con la posibilidad de utilizar MRI para su localización. Las propiedades ópticas del recubrimiento se modifican de forma que permitan la absorción de radiación en el espectro infrarrojo cercano con el objeto de modificar la velocidad de liberación del fármaco.
4. Método de liberación controlada de fármacos según la reivindicación 1 caracterizado porque, para enlazar los materiales inorgánicos nanoestructurados y el dispositivo médico correspondiente, se utilizan enlaces químicos fuertes, distintos en función de las partículas utilizadas, empleando entre otros: a) síntesis hidrotermal directa o indirecta, b) métodos físicos de deposición, c) enlazado de las partículas individuales mediante enlaces covalentes, d) combinaciones de los anteriores en las distintas etapas de la síntesis.
5. Método de liberación controlada de fármacos según la reivindicación 1 caracterizado porque las partículas que conforman el recubrimiento pueden estar formadas por materiales huecos de sílice mesoporosa recubiertos, a su vez, en su superficie exterior por una capa de zeolita o titanosilicato, la cual permite controlar de una manera específica, dada su estructura microporosa, la velocidad de difusión del fármaco encapsulado.
6. Método de liberación controlada de fármacos según la reivindicación 1 caracterizado por haber hecho una deposición selectiva mediante estampado en zonas determinadas.
7. Método de liberación controlada de fármacos según la reivindicación 1 caracterizado porque los materiales inorgánicos nanoestructurados pueden presentar distinta geometría: esférica, cónica, con forma de disco, oval, etc. dependiendo de las necesidades del contacto dispositivo médico/material silíceo que garantice una fuerza de enlace determinada.
8. Método de liberación controlada de fármacos según la reivindicación 1 caracterizado porque los materiales inorgánicos nanoestructurados están llenos con distintos fármacos, compuestos con actividad biológica, compuestos con radiactividad en grado terapéutico, tintes, ácido nucleico o fragmentos del mismo, vacunas, enzimas, anticuerpos, células y proteínas o fragmentos de las mismas.
9. Método de liberación controlada de fármacos según la reivindicación 1 caracterizado por aplicarse a dispositivos tales como sensores in vivo, "stents", catéteres, microagujas, placas, prótesis de reducidas dimensiones, y, en general, elementos biocompatibles que pueden insertarse en el organismo con el objeto de servir de soporte a fármacos y otras sustancias de actividad biológica cuya liberación se pretende conseguir de manera controlada y dirigida. Como ejemplos pueden citarse la liberación controlada de fármacos en las inmediaciones de crecimientos tumorales, la liberación de compuestos que coadyuven en procesos de cicatrización o la liberación localizada de antibióticos y anti virales.
PCT/ES2006/000250 2005-05-18 2006-05-16 Método de liberación controlada de fármacos WO2006122998A1 (es)

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