JP2010517620A - 制御された治療薬送達のためのナノ多孔質コーティングを含む医療デバイス - Google Patents

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Abstract

【課題】制御された治療薬送達のためのナノ多孔質コーティングを含む医療デバイスを提供する。
【解決手段】本発明の一局面によれば、医療デバイスが提供され、該デバイスは、基板、該基板上に配置された少なくとも１種の治療薬を含む、少なくとも１種の多孔質貯槽、該少なくとも１種の多孔質貯槽上に配置された少なくとも１種のナノ多孔質層、および該基板内、該ナノ多孔質層内またはこれら両者内に配置することのできる、少なくとも1種の有栓開口部を含む。本発明のもう一つの局面によれば、医療デバイスの製法が提供され、該方法は、(a) 基板上に多孔質貯槽を形成する工程；(b) 該多孔質貯槽上に、ナノ多孔質層を形成する工程；(c) 該基板内または該ナノ多孔質層内に、開口を形成する工程；(d) 該多孔質貯槽を、該開口を介して治療薬で満たす工程；および(d)該開口を閉鎖する工程を含む。
【選択図】なし

Description

本発明は、治療薬-含有医療デバイスに係り、およびより詳しくは、治療薬の放出を制御する、多孔質コーティングを持つ医療デバイスに関するものである。
患者身体内での、治療薬のin situでの送達は、現代医学の実務において一般的である。治療薬のin situでの送達は、しばしば患者身体の標的部位に、一時的または永続的に配置することのできる、医療デバイスを用いて実施される。これら医療デバイスは、必要により、短期間または長期間に渡り、該患者の標的部位に維持して、治療薬を該標的部位に送達することができる。
例えば、近年、ボストンサイエンティフィック社(Boston Scientific Corp.)(TAXUS)、ジョンソン＆ジョンソン社(Johnson & Johnson)(CYPHER)およびその他の会社から市販品として入手できる、薬物溶出冠状動脈ステントは、バルーン血管形成術後の、血管の能力を維持するための治療の標準となっている。これら既存の製品は、増殖抑制薬物を制御された速度および全用量にて放出する、生物学的に安定なポリマーコーティングを備えた、金属製バルーン膨張性ステントを基にしている。
ナノ多孔質材料は、薬物送達を大幅に変える可能性を持つ。例えば、iMEDD社(iMEDD Inc.)は、4〜50nmなる範囲の平行なチャンネルを持つ、シリコーン膜を生成した。このような膜を介する様々な溶質の拡散速度が測定され、幾つかの例において、ゼロ次の放出速度である(即ち、放出が経時に関して一定である)ことを確認した。このことは、薬物の拡散速度が時間と共に減衰する、典型的な状況とは対照的であり、その理由は、該薬物の濃度勾配、およびその結果としてのその拡散の駆動力が、時間と共に減衰することにある。拡散は、通常フィック(Fick)の法則によって支配され、この法則は、分子拡散によって生じる、与えられた物質の流束(即ち、単位時間当たり、単位面積を横切る該物質の量)が、該物質の濃度勾配に直接比例することを示している。ゼロ次挙動に関する一つの説明は、該ナノ孔の径を、該薬物の径よりもほんの僅か大きくすることにより、該ナノ孔が、隘路として作用して、該薬物を、実質的に縦列様式で、該膜を介して前進させるというものである。iMEDDは、該膜が、溶質のサイズに対するチャンネル幅を調節することによって、拡散速度を調節するように処理できるものと主張している。この適切なバランスに到達した場合に、ゼロ次の拡散速度が可能となる。iMEDDは、薬物送達デバイスを製造しており、該デバイスは、該デバイスの内部貯槽と該外部の媒体との間の唯一の接続部としての、ナノ多孔質膜と適合している、薬物で満たされた囲いからなっている。
本発明の一局面によれば、医療デバイスが提供され、これは、基板、該基板上に配置された、少なくとも1種の治療薬を含む、少なくとも1種の多孔質貯槽、該少なくとも1種の多孔質貯槽上に配置された、少なくとも1種のナノ多孔質層、および該基板内、該ナノ多孔質層内またはこれら両者内に配置できる、少なくとも1種の有栓開口部を含む。
本発明のもう一つの局面によれば、医療デバイスの製法が提供され、該方法は、(a) 基板上に多孔質貯槽を形成する工程；(b) 該多孔質貯槽上に、ナノ多孔質層を形成する工程；(c) 該基板内または該ナノ多孔質層内に、開口を形成する工程；(d) 該多孔質貯槽を、該開口を介して治療薬で満たす工程；および(d)該開口を閉鎖する工程を含む。
本発明の利点は、治療薬の放出が厳密に制御される、医療デバイスが提供されることにある。
本発明のもう一つの利点は、ナノ多孔性の、放出-制御層を備えた医療デバイスが提供されることにあり、該デバイスにおいて、治療薬を含む該医療デバイスを装入した場合には、該ナノ多孔質層を介して該治療薬を通す必要がない。
本発明のこれらのおよび他の態様並びに利点は、以下の詳細な説明および添付した特許請求の範囲を吟味した場合に、当業者には即座に明らかとなるであろう。
図１は、理想化された細孔の模式的な表示である。 図2Aは、本発明の一態様に従う、冠動脈ステントの模式的な斜視図を示すものである。 図2Bは、治療薬および栓形性材料を導入する前の、図2Aのラインb-bに沿ってとった、模式的な拡大断面図である。 図3は、治療薬および栓形性材料を導入する前の、本発明の様々な態様に従う、医療デバイスの模式的な断面図を示す。 図4は、治療薬および栓形性材料を導入する前の、本発明の様々な態様に従う、医療デバイスの模式的な断面図を示す。 図5は、治療薬および栓形性材料を導入する前の、本発明の様々な態様に従う、医療デバイスの模式的な断面図を示す。 図6は、治療薬および栓形性材料を導入する前の、本発明の様々な態様に従う、医療デバイスの模式的な断面図を示す。 図7は、治療薬および栓形性材料を導入する前の、本発明の様々な態様に従う、医療デバイスの模式的な部分断面図である。 図8は、治療薬および栓形性材料を導入する前の、本発明の様々な態様に従う、医療デバイスの模式的な部分断面図である。 図9Aは、本発明の様々な態様に従う、医療デバイスの模式的な部分断面図である。 図9Bは、本発明の様々な態様に従う、医療デバイスの模式的な部分断面図である。 図9Cは、本発明の様々な態様に従う、医療デバイスの模式的な部分断面図である。 図9Dは、本発明の様々な態様に従う、医療デバイスの模式的な部分断面図である。 図10は、治療薬および栓形性材料を導入した後の、図2Aのラインb-bに沿ってとった、模式的な拡大断面図である。 図11は、治療薬および栓形性材料を導入した後の、夫々図3-6に示した医療デバイスの、模式的な断面図である。 図12は、治療薬および栓形性材料を導入した後の、夫々図3-6に示した医療デバイスの、模式的な断面図である。 図13は、治療薬および栓形性材料を導入した後の、夫々図3-6に示した医療デバイスの、模式的な断面図である。 図14は、治療薬および栓形性材料を導入した後の、夫々図3-6に示した医療デバイスの、模式的な断面図である。 図15は、治療薬および栓形性材料を導入した後の、夫々図7および図8に示した医療デバイスの、模式的な部分断面図である。 図16は、治療薬および栓形性材料を導入した後の、夫々図7および図8に示した医療デバイスの、模式的な部分断面図である。
本発明の一局面によれば、医療デバイスが提供され、これは、基板、該基板上に配置された、少なくとも1種の治療薬を含む、少なくとも1種の多孔質貯槽、該少なくとも1種の多孔質貯槽上に配置された、少なくとも1種のナノ多孔質層、および該基板内、該ナノ多孔質層内またはこれら両者内に配置できる、少なくとも1種の有栓開口部を含む。
本発明から利益を得る医療デバイスの例は、広い範囲に渡っており、また移植可能な、あるいは挿入可能な医療デバイス、例えばカテーテル(例えば、泌尿器科学的カテーテルまたは血管カテーテル、例えばバルーンカテーテルおよび様々な中心静脈カテーテル)ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ(例えば、大静脈フィルタおよびディスチル(distil)保護デバイス用のメッシュフィルタ)、ステント(冠動脈血管ステント、末梢血管ステント、大脳、尿道、胆管、気管、胃腸管、および食道ステントを含む)、ステントカバー、ステントグラフト、腹大動脈動脈瘤(AAA)デバイス(例えば、AAAステント、AAAグラフト)、血管アクセス口、透析口、大脳動脈瘤充填コイルを含む塞栓形成療法用デバイス(ガグリルミ(Guglilmi)着脱式コイルおよび金属コイル)、隔壁欠損閉塞デバイス、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカー、ペースメーカーのリード用被覆を含むリードコーティング、除細動リード、およびコイル、左心室補助心臓およびポンプを含む心室補助デバイス、全人工心臓、シャント、心臓弁および血管弁を含む弁、吻合クリップおよびリング、移植蝸牛刺激装置、組織増量デバイス、および軟骨、骨、皮膚およびその他のインビボ組織再生用の、組織処置用の足場、縫合糸、縫合糸アンカー、外科手術部位における組織ステープルおよび結合クリップ、カニューレ、金属ワイヤ結サツ糸、尿道三角巾、ヘルニア「メッシュ」、人工結サツ糸、整形外科用装具、例えば移植骨片、ボーンプレート(bone plates)、関節補綴具、整形外科用固定デバイス、例えば踝、膝、および手の領域における干渉性ネジ(interference screw)、靭帯結合および半月板修復用の鋲、骨折部固定用のロッド及びピン、頭蓋顎顔面修復用のネジおよびプレート、歯科インプラント、または身体内に移植または挿入され、そこから治療薬が放出または利用される、他のデバイスを包含する。
従って、本発明のデバイスは、幾つかの態様においては、単に、投与剤形としての1種またはそれ以上の治療薬の制御放出を与えることができるが、他の態様においては、本発明のデバイスは、制御された種の輸送以外の治療上の機能を与え、多くの他の可能な機能があるが、特に例えば機械的、熱的、磁気的および/または電気的な機能をももたらすように設計されている。
本発明の医療デバイスは、例えば全身的な治療のために使用される、移植可能な、および挿入可能な医療デバイス、並びにあらゆる哺乳動物の組織または器官の、局所的な治療のために使用されるデバイスを包含する。非-限定的な例は、腫瘍；心臓、冠状および末梢血管系(全体を通して「脈管構造」と呼ぶ)、腎臓、膀胱、尿道、尿管、前立腺、膣、子宮および卵巣を包含する泌尿生殖器系、目、耳、脊柱、神経系、肺、気管、食道、小腸、胃、脳、肝臓および膵臓骨格筋、乳房、皮膚組織、軟骨、歯および骨を含む。
ここで使用する用語「治療」とは、疾患または状態の予防、疾患または状態と関連する諸症状の軽減または排除、または疾患または状態の実質的なもしくは完全な排除を意味する。好ましい対象は、脊椎を持つ対象、より好ましくは哺乳動物としての対象およびより好ましくはヒトとしての対象である。
持続的な治療薬放出プロフィールを持つ医療物品が、本発明の幾つかの態様において与えられる。該「持続的放出プロフィール」なる用語は、投与の全期間に渡り起こる、該医療物品からの全放出の25％未満が、投与の1日後に(あるいは幾つかの態様においては、2、4、8、16、32、64、128日後、あるいはそれ以上の期間後)に起こるような、放出プロフィールを意味する。逆に、このことは、該医療物品からの全放出の75％以上が、同一の期間に渡り、該デバイスによる処置を施した後に起こるであろうことを意味する。
本発明の医療デバイスの基板材料は、その組成において広範囲で変えることができ、また如何なる特定の材料にも限定されない。これらは、ある範囲に及ぶ生物学的に安定な材料および生分解性の材料(即ち、身体内に置かれた際に、溶解し、分解し、再吸収され、さもなければ排除される材料)から選択することができ、これらは、(a) 有機物質(即ち、典型的には50質量％またはそれ以上の有機種を含む物質)、例えばポリマー材料(即ち、典型的には50質量％またはそれ以上のポリマーを含む物質)および生体物質、(b) 無機物質(即ち、典型的には50質量％またはそれ以上の無機種を含む物質)、例えば金属材料(即ち、典型的には50質量％またはそれ以上の金属を含有する物質)および非-金属性無機物質(例えば、特に、炭素、半導体、ガラスおよび様々な金属-および非-金属酸化物、様々な金属-および非-金属窒化物、様々な金属-および非-金属炭化物、様々な金属-および非-金属硼化物、様々な金属-および非-金属リン酸塩、および様々な金属-および非-金属硫化物を含むことのできるセラミックスを含む)、および(c) ハイブリッド材料(例えば、ハイブリッド有機-無機材料、例えばポリマー/無機金属およびポリマー/無機非-金属ハイブリッド)を含む。
非-金属性無機材料の具体的な例は、例えば1種またはそれ以上の以下に列挙するものを含む材料から選択することができる：酸化アルミニウム及び遷移金属酸化物(例えば、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、モリブデン、タングステン、レニウム、鉄、ニオブ、およびイリジウムの酸化物)を含む金属酸化物；ケイ素；ケイ素を主成分とするセラミックス、例えば窒化ケイ素、炭化ケイ素および酸化ケイ素(しばしばガラスセラミックスと呼ばれる)を含むもの；リン酸カルシウムセラミックス(例えば、ヒドロキシアパタイト)；炭素；および炭素を主成分とするセラミックス-様物質、例えば窒化炭素。
金属性無機材料の具体的な例は、例えば金属、例えば特に金、鉄、ニオブ、プラチナ、パラジウム、イリジウム、オスミウム、ロジウム、チタン、タンタル、タングステン、ルテニウムおよびマグネシウム；および合金、例えば特に鉄およびクロムを含む合金(例えば、プラチナに富む放射線不透過性ステンレススチールを包含するステンレススチール)、ニッケルおよびチタンを含む合金(例えば、ニチノール(Nitinol))、コバルト、クロムおよび鉄を含む合金(例えば、エルジロイ(elgiloy)合金)を含む、コバルトおよびクロムを含む合金、ニッケル、コバルトおよびクロムを含む合金(例えば、MP35N)、コバルト、クロム、タングステンおよびニッケルを含む合金(例えば、L605)、ニッケルおよびクロムを含む合金(例えば、インコネル合金)、およびマグネシウムおよび/または鉄の合金(およびこれらのCe、Ca、Zn、ZrおよびLiとの組合せを含む合金)を包含する生分解性の合金から選択することができる。
有機物質の具体的な例は、ポリマー(生物学的に安定なまたは生分解性のポリマー)および他の高分子量有機物質を包含し、また例えば1種またはそれ以上の以下に列挙するものを含む適当な物質から選択することができる：ポリカルボン酸ポリマー；アセタールポリマーおよびコポリマー；アクリレートおよびメタクリレートポリマーおよびコポリマー(例えば、n-ブチルメタクリレートのポリマーおよびコポリマー)；セルロースアセテート、セルロースニトレート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、レーヨン、レーヨントリアセテート、およびセルロースエーテル、例えばカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースを含むセルロースポリマーおよびコポリマー；ポリオキシメチレンポリマーおよびコポリマー；ポリイミドポリマーおよびコポリマー、例えばポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド、およびポリエーテルイミド；ポリアリールスルホンおよびポリエーテルスルホンを含むポリスルホンポリマーおよびコポリマー；ナイロン6,6、ナイロン12、ポリエーテルブロックコポリアミドポリマー(例えば、ペバックス(Pebax（登録商標）)樹脂)、ポリカプロラクタムおよびポリアクリルアミドを包含するポリアミドポリマーおよびコポリマー；アルキド樹脂、フェノール樹脂、ウレア樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂およびエポキシド樹脂を含む樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン(架橋されたおよびその他のもの)；ポリビニルアルコール、ポリビニルハライド、例えばポリビニルクロライド、エチレン-酢酸ビニルコポリマー(EVA)、ポリビニリデンクロライド、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ビニル芳香族ポリマーおよびコポリマー、例えばポリスチレン、スチレン-無水マレイン酸コポリマー、スチレン-ブタジエンコポリマー、スチレン/エチレン/ブチレンコポリマー(例えば、クラトン(Kraton（登録商標）) Gシリーズポリマーとして入手できるポリスチレン-ポリエチレン/ブチレン-ポリスチレン(SEBS)コポリマー)、スチレン-イソプレンコポリマー(例えば、ポリスチレン/ポリイソプレン/ポリスチレン)、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、アクリロニトリル/ブタジエン/スチレンコポリマー、スチレン-ブタジエンコポリマーおよびスチレン-イソブチレンコポリマー(例えば、SIBS等のポリイソブチレン-ポリスチレンブロックコポリマー)を含むビニル-芳香族炭化水素コポリマー、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、およびポリビニルエステル、例えばポリビニルアセテートを包含する、ビニルモノマーのポリマーおよびコポリマー；ポリベンズイミダゾール；イオノマー；ポリエチレンオキシド(PEO)を含むポリアルキルオキサイドポリマーおよびコポリマー；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、および脂肪族ポリエステル、例えばラクチド(これは乳酸並びにd-、l-およびメソラクチドを含む)、ε-カプロラクトン、グリコライド(グリコール酸を含む)、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、p-ジオキサノン、トリメチレンカーボネート(およびそのアルキル誘導体)、1,4-ジオキセパン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、および6，6-ジメチル-1，4-ジオキサン-2-オン(ポリ乳酸とポリカプロラクトンのコポリマーは、一具体例である)のポリマーおよびコポリマーを含むポリエステル；ポリアリールエーテル、例えばポリフェニレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを包含するポリエーテルポリマーおよびコポリマー；ポリフェニレンスルフィド；ポリイソシアネート；ポリアルキレン、例えばポリプロピレン、ポリエチレン(低および高密度、低および高分子量)、ポリブチレン(例えば、ポリブト-1-エンおよびポリイソブチレン)、ポリオレフィンエラストマー(例えば、サントプレン)、エチレンプロピレンジエンモノマー(EPDM)ゴム、ポリ-4-メチル-ペンタ-1-エン、エチレン-α-オレフィンコポリマー、エチレン-メチルメタクリレートコポリマーおよびエチレン-酢酸ビニルコポリマーを含むポリオレフィンポリマーおよびコポリマー；ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)ポリ(テトラフルオロエチレン-co-ヘキサフルオロプロペン)(FEP)、変性エチレン-テトラフルオロエチレンコポリマー(ETFE)、およびポリビニリデンフルオライド(PVDF)を包含するフッ素化ポリマーおよびコポリマー；シリコーンポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン；p-キシレンポリマー；ポリイミノカーボネート；コポリ(エーテル-エステル)、例えばポリエチレンオキサイド-ポリ乳酸コポリマー；ポリホスファジン；ポリアルキレンオキサレート；ポリオキサアミドおよびポリオキサエステル(アミンおよび/またはアミド基を含むものを包含する)；ポリオルトエステル；バイオポリマー、例えばポリペプチド、タンパク質、多糖類及び脂肪酸(およびそのエステル)、例えばフィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、デンプン、およびグリコースアミノグリカン、例えばヒアルロン酸；並びにこれらのブレンドおよびこれらの更なるコポリマー。
本発明の医療デバイスにおいて、上記治療薬-含有多孔質貯槽からの該治療薬の輸送は、該多孔質貯槽上に配置された上記ナノ多孔質層によって調節される。該ナノ多孔質層は、個々の孔(例えば、平行な孔)を含むことができ、これらは相互に連絡した孔を含むことができ、あるいはこれら両者を含むことができる。該孔は、その幾何形状において、規則的(例えば、円筒状、六角形等)または不規則的であり得る。これらの孔は、該孔の長さ全体に渡り、その形状および/または断面の寸法において変動可能(例えば、ボトル-形状の孔、円錐-形状の孔等)である。ここで使用する用語「ナノ多孔質」層とは、ナノサイズの孔(ナノ細孔)を含む層である。本発明の該ナノ多孔質層は、典型的には0.4またはそれ以上の有孔度を持つ。
ここで使用する用語「ナノ細孔」とは、長さ50nmを越えない、最小の断面寸法(例えば、最小の孔幅)を持つ空隙である。ここで使用するナノ細孔は、その断面寸法が2nmよりも小さな「マイクロ細孔(micropores)」およびその断面寸法が2〜50nmなる範囲にある「メソ細孔(mesopores)」をも含む。ここで使用する用語「マクロ細孔」とは、その断面寸法が50nmよりも大きな孔であり、従ってナノ細孔ではない。一例として、理想化されたナノ細孔を、図1に示す。ナノ細孔である場合、図1の細孔は、長さ50nmを越えない、最小の断面寸法(この例においては、直交方法の寸法「x」および「y」各々は、該ナノ細孔の幅に相当する)を持つ。図1の円筒状の細孔の第三の直交方向の寸法「z」は、任意の長さを持つことができ、またその結果として、その長さにおいて50nmを越えることができる。更に、ナノ多孔質層は、ナノ細孔ではない幾分かの細孔を含むことができる。例えば、ナノ多孔質物質は、短いナノ多孔性接続により相互に連絡された、マクロ細孔性空隙を含むことができる。
ナノ多孔質層を含む多孔質層は、様々な技術を利用して製造することができる。孔径は、例えば1nm程度の孔(例えば、酸化アルミニウムのゼオライトに関する)から、1μm程度の孔(例えば、ゾル-ゲル材料に関する)までの範囲内であり得る。
本発明の幾つかの態様において、孔径は、該ナノ多孔質層の厚みの範囲内で、例えば段階的または漸進的(グラジエント)様式で変えることができる。例えば、このような層は、上部表面において、該多孔質貯槽との界面におけるよりも小さなサイズを持つ細孔を持つことができる。例えば、該ナノ多孔質層が、該上部表面から侵食される、生分解性の材料(例えば、マグネシウム等の生分解性金属)で作られている場合、これは、経時の治療薬放出における増加をもたらす可能性がある。
もう一つの例として、このような層は、その上部表面において、該多孔質貯槽との界面におけるよりも小さなサイズを持つ細孔を持つことができる。例えば、該下部の界面におけるより小さな孔径が、該多孔質貯槽内の該ナノ多孔質層の下方に配置された、治療薬の放出を制御するのに利用でき、一方で該上部表面におけるより大きな孔径は、該細孔を追加の治療薬で満たして、放出における初期バーストを引起すことを可能とする。このような構造は、例えば表面からの等方的エッチング段階(例えば、湿式または乾式エッチング工程を使用して)を実施することによって製造でき、このエッチング段階は、上部において、底部よりも広い細孔を製造するであろう。
該孔径に依存して、平行またはほぼ平行な細孔構造を持つナノ多孔質層が、ゼロ次の速度論に従って、治療薬等の種を放出できることは公知である。幾つかの例において、相互に連絡した細孔の横方向の寸法(例えば、半径)は、輸送中の該種の横方向の寸法(例えば、水和半径)に近づく。結果として、該種は、(より小さな径を持つ細孔によって捕獲される場合とは逆に)これらの径を持つ細孔内部で移動し、また最終的にはそこから放出され得る。このような状況の下で、該種と該ナノ細孔の壁との相互作用は、観測される該種の輸送に多大な影響を及ぼすであろう。事実、該細孔の径が、輸送中の該種の径に近づくにつれて、該表面の相互作用は、輸送を優位なものとする。これについては、Tejal A. Desai, Derek Hansford および Mauro Ferrariによる 「免疫学的単離および生物学的分離用途のための、微細加工されたシリコン膜の特徴付け(Characterization of micromachined silicon membranes for immunoisolation and bioseparation applications)」と題する論文、J. Membrane Science, 159 (1999) 221-231を参照のこと。この論文は、シリコーンナノ膜を介するインシュリンの放出について記載している。他の余り構造化されていないナノ多孔質層において、該種は、細孔の相互に連絡した網状構造を介して、該領域を移動できる。平行な細孔構造に関連して、該相互に連絡した細孔構造は、高度に制御された様式で種を輸送することができ、またゼロ次の輸送運動論に近づく可能性を持ち、そこでは、細孔径は、輸送中の該種のサイズに近づく。また、該輸送速度は、該相互に連絡した細孔の湾曲性および該層の厚みによっても影響される可能性がある。
例えば、F. Martin等, Journal of Controlled Release, 102 (2005) 123-133において、均一なチャンネルのアレイを持つ、シリコンを主成分とする膜を横切る、様々な溶質の拡散速度が測定された。チャンネル幅が、該溶質の流体力学的径に近づくにつれて、非-フィック挙動が観測された。(上記の如く、分子拡散は、通常フィックの法則により支配され、この法則に従わない場合には、その挙動は「非-フィック挙動」と見做される)。明らかに非-フィック挙動である、ゼロ次の拡散が、インターフェロンに関する20nmなるチャンネル幅において観測され、また同様な現象が、13nmなるチャンネル幅において、アルブミン(BSA)について観測された。アルブミンは、26nmおよびそれ以上のチャンネル幅において、フィックの拡散速度論に従うことが明らかにされた。アルブミンは、約66kDaなる分子量を持つ。より大きなタンパク質、例えば700kDaまでの分子量を持つもの(例えば、約10倍重く、また径において約2.15倍大きなタンパク質)に関しては、26nm程度までのチャンネルに対して、ゼロ次の放出を予想するであろう。具体的には、ゼロ次拡散が、分子サイズと共同して進むという論理に従って、アルブミンのサイズの2.15倍の径を持つ分子は、アルブミンがこの挙動に従う細孔サイズ(例えば、13nm)のほぼ2倍において、ゼロ次の放出を行うものと予想されるであろう。勿論、これは、該タンパク質の特定の分子形状(上記の評価では球形形状を想定している)を含む、様々な他のファクタに依存するであろう。
ナノ細孔は、また細胞接着を助長することも知られている。これについては、E.E.L. Swan, K.C. Popat, C.A. Grimes, T.A. Desai, 「造骨細胞培養のための、ナノ多孔質アルミナ膜の製造並びに評価(Fabrication and evaluation of nanoporous alumina membranes for osteoblast culture)」と題する論文：Journal of Biomedical Materials Research Part A, Vol.72A,第3号, pp. 288-295, オンラインで刊行: 2005年1月14日発行を参照のこと。この論文は、陽極酸化されたアルミナ膜における表面トポグラフィーに対する造骨細胞の応答につき記載している。
本発明において使用する該ナノ多孔質層の厚みは、広範囲に渡り変えることができ、典型的な層の厚みは、様々な値をとることができるが、例えば100nmから200nmまで、500nmまで、1μmまで、2μmまでの範囲内にある。
該多孔質貯槽の細孔は、一般的に該ナノ多孔質層よりも実質的に大きく(例えば、10倍から30倍まで、100倍まで、300倍まで、1000倍までまたはそれ以上)であり、またこれらは、典型的に相互に連絡しており、結果としてその内部での治療薬の効果的な運動を可能としている。例えば、該多孔質貯槽内での効果的な運動は、該細孔に治療薬を容易に装填することを可能とする。一般的には、少なくとも一つのナノ多孔質層を含む、1またはそれ以上の上部層を支持することができる限りにおいて、該多孔質貯槽内の孔径には上限は存在しない。本発明による多孔質貯槽に関する典型的な細孔幅は、10nm未満から、100nmまで、1μmまで、10μmまでまたはそれ以上なる範囲のものである。例えば、多孔質貯槽は、10nm〜10μmなる範囲のサイズを持つ、ポリスチレン製鋳型を用いて製造できる。これについては、Gi-Ra Yi等の「コロイドによる型取りによって規則化されたマクロ細孔性粒子(Ordered Macroporous Particles by Colloidal Templating)」と題する論文：Chem. Mater., 2001, 13, 2613-2618を参照のこと。
一般に、該多孔質貯槽の体積が大きいほど、そこに装入し得る治療薬の量は多くなる。貯槽体積は、例えば該多孔質貯槽によって覆われる該基板の面積を増大することにより、該基板の全表面にまで、およびこれを含むように増やすことができる。貯槽体積は、また例えば該多孔質貯槽の厚みを増やすことによっても、高めることができる。該多孔質貯槽の厚みは、広い範囲に渡り変えることができ、その典型的な厚みは、100nmから1μmまで、10μmまで、100μmまでまたはそれ以上の範囲にある。多孔質貯槽は、例えば多数の(例えば、2乃至3まで、5まで、10までまたはそれ以上)層を相互に重ね合わせることにより製造でき、多孔質貯槽の所望の厚みを容易にあつらえることができる。
層の積重ねは、また例えば多数の多孔質貯槽を含む構造体の製造を可能とし、該多数の多孔質貯槽は、同一または異なるサイズを持つことができ、ナノ多孔質層で分離することができ、これはまた同一または異なる孔径を持つことができる。これは、例えばより大きな治療薬と同様な期間にて、より小さな治療薬から、ゼロ次の放出を達成するために使用できる。例えば、第一の多孔質貯槽においてより小さな治療薬を与えることができ、これは該より小さな治療薬の非-フィック型の放出(例えば、ゼロ次またはほぼゼロ次の放出)を達成するのに十分な孔径を持つ第一のナノ多孔質層により覆われており、その上にはより大きな治療薬を含む第二の多孔質貯槽が設けられており、これは、該より大きな治療薬の非-フィック型の放出を達成するのに十分な孔径を持つ第二のナノ多孔質層で覆われている。該より大きな治療薬とは異なり、該より小さな治療薬の運動は、該第二のナノ多孔質層によって実質上制限されない。勿論、該第二の多孔質貯槽および第二のナノ多孔質層は、同様な効果を達成するために、該第一の多孔質貯槽および第一のナノ多孔質層に、(その上ではなく寧ろ)隣接して配置することができる。
基板材料に関連して、本発明で使用するナノ多孔質層および多孔質貯槽は、その組成において広い範囲で変えることができ、また如何なる特定の材料にも限定されるものではない。これらは、広範囲に渡る生分解性のおよび生物学的に安定な材料、例えば上に列挙した有機および無機材料の適当な構成員、例えば特にポリマー、金属、および非-金属無機材料、並びにこれらのハイブリッドから選択することができる。
多孔質領域(例えば、ナノ多孔質層、多孔質貯槽、またはこれら両者)を形成するのに使用できる技術の幾つかの例を、以下にまとめる。これらおよびその他の技術は、孔径(即ち、細孔の幅)が、約0.3nm程度の小さな値から、1nmまで、3nmまで、10nmまで、30nmまで、300nmまで、1μmまで、3μmまで、10μmまで、30μmまで、100μmまで、またはそれ以上であり得る、多孔質領域を形成するのに利用できる。該孔径が、nmの範囲にある場合、細孔形成技術は、しばしば熱力学的な力を利用して、該多硬質構造を、六角形の多孔質構造、立方体型多孔質構造、および多くの他の構造を含む、指定の状態にしている。
多くの技術においては、プリカーサ領域を形成しており、これは実質的に多孔質層に変換される。例えば、適当な縮尺の開口を有するマスクを、光学的、紫外線、遠紫外線、電子線、およびx-線リトグラフィー技術を含む、公知のリトグラフィー技術を利用して、プリカーサ領域上に形成し、次いで更なる加工(例えば、湿式または乾式エッチング)に付すことができる。例えば、ナノ多孔質シリコンの形成法は、L. Leoni, D. AttiahおよびT.A. Desaiの、「細胞検知および送達のためのナノ多孔質プラットフォーム(Nanoporous Platforms for Cellular Sensing and Delivery)」と題する論文：Sensors, 2002, 2, 111-120に記載されている。
幾つかの態様において、プリカーサ領域が最初に形成され、これは2またはそれ以上の材料を含む。引続き、該プリカーサ領域は、少なくとも一つの材料が、体積において減じられ、あるいは該プリカーサ領域から排除されるような条件に付される。該プリカーサ領域にこのような材料のドメインを与えることにより、多孔質層を形成することができる。このような除去可能なまたはサイズを減じることのできるドメインを形成するための材料は、(a) 加熱した場合に気体種に転化される物質、例えば昇華する物質、溶融および蒸発する物質、気体反応生成物、例えば燃焼性物質を形成する物質；(b) 対応する金属に還元することができて、体積減少をもたらすことのできる金属酸化物；および(c) 溶解して溶液となるか、あるいは溶液内に除去される物質、およびその他の例を含む。
これら技術の幾つかは、ある種の物質の、ナノドメインに相分離し得る能力に拠っている。例えば、ナノ多孔質層は、この種の金属合金から作ることができ、該合金は、耐化学薬品性の異なる、2またはそれ以上の相分離性金属を含む。該耐化学薬品性の劣る少なくとも1種の金属を除去(例えば、酸化および除去)した場合、ナノ多孔質層が形成される。このような脱成分腐食過程に関連する更なる詳細は、例えばJ. Erlebacher等の、「脱成分腐食におけるナノ多孔性の進展(Evolution of nanoporosity in de-alloying)」と題する論文：Nature, Vol. 410, 2001年3月22日, pp.450-453; A.J. Fortyの、「貴金属合金の腐食形態学および枯渇式メッキ(Corrosion micromorphology of noble metal alloys and depletion gilding)」と題する論文：Nature, Vol. 282, 1979年12月6日, pp.597-598; R.C. Newman等の、「合金腐食(Alloy Corrosion)」と題する論文：MRS Bulletin, 1999年7月, pp.24-28;およびSetagonに譲渡された米国特許出願公開第2004/0148015号に見出すことができる。
ナノ細孔は、またブロックコポリマーを用いた、ナノドメインの自己-組織化に基いて形成することも可能である。円筒状のナノ細孔は、例えばポリメチルメタクリレート(PMMA)およびポリスチレン(PS)で構成されるジブロックコポリマーを使用して製造できる。スチレンの分子量および体積分率は、該コポリマーが、PSマトリックス中に六角形状に充填されたPMMA円筒のアレイに自己-組織化されるように選択することができる。次いで、該PMMA円筒を除去して、指定されたナノ細孔を持つPSフィルムを生成する。例えば、これに関する更なる情報については、H.X. HeおよびN.J. Taoの、「金属ナノワイヤの電気化学的製造(Electrochemical fabrication of metal nanowires)」と題する論文：Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology, Eds., N.S. Nalwa, アメリカンサイエンティフィックパブリッシャー(American Scientific Publishers), 2003およびそこに引用されている参考文献を参照のこと。また、Richard等による米国特許出願公開第2006/0171985号をも参照のこと。後者には、相分離したポリマー領域が記載されており、これは(a) 少なくとも1種の生物学的に安定なポリマー相および(b) 少なくとも1種の、ナノ規模の寸法を持つ生分解性のポリマー相を含む。次いで、該生分解性のポリマー相は、適当な加工条件(例えば、該生分解性のポリマー相の加水分解または他の化学的な破壊を助長する条件)に付されて、ナノ細孔領域を生成する。
また、様々な手順が、多孔質セラミックス構造の製造のために知られており、その多くは、自己-組織化を基にする技術であって、該セラミックス材料を成形する、整合用の鋳型を必要とする。ブロックコポリマー、ポリマー球、油中水エマルション、コロイド状桔晶および生物学的骨格全てが、鋳型として使用するための候補である。
例えば、様々なゾル-ゲル法を含む幾つかの公知の方法は、セラミックス-ポリマーハイブリッド構造の製造における鋳型として、ブロックコポリマーを使用している。該ブロックコポリマーは、その後に、例えば熱および/または化学的な方法(例えば、該コポリマーの焼却または該コポリマーを溶媒に暴露することによって)、該ハイブリッド構造から除去され、後に、メソ細孔およびマクロ細孔構造を含む、多孔質セラミックス構造を残す。(メソ多孔質領域は、ここでは、2-50nmなる範囲の平均孔径を持つ多孔質領域として定義され、またマクロ多孔質領域は、ここでは、50nm〜5μmまたはそれ以上の範囲の平均孔径を持つ多孔質領域として定義される)。例えば、高多孔度の均一な孔径を持つメソ多孔質酸化ケイ素および酸化アルミニウムフィルムは、構造-指定剤としてブロックコポリマーを用いた、ゾル-ゲル法によって製造できる。例えば、J.-A. Paik等の、「マイクロエレクトロメカニカルシステム構造用の、メソ多孔質酸化物フィルムの微細加工(Micromachining of mesoporous oxide films for microelectromechanical system structures)」と題する論文：J. Mater. Res., Vol. 17, No. 8, 2002年8月, p.2121は、平均径8nmの均一な孔を持つ、多孔度50％を越えるフィルムの製造を報告している。
多孔質セラミックス構造を製造する他の方法は、(a) セラミックスナノ粉末および(b) 鋳型粒子としての、指定された径を持つ有機球、例えばポリマー球を含むコロイドの製造を含む。該粉末は、該コロイドの液体部分が蒸発された際に、該球の周りを満たす。その後、該有機球は、(例えば、熱的にまたは化学的に)除去されて、多孔質構造を生成する。この方法は、首尾良く利用されて、例えば、数mm程度の全体としての径を持つ、チタニア、シリカおよびアルミナ構造中に300nmの孔を生成した。この方法を使用した際に観測される収縮は、典型的なゾル-ゲル法と比較して著しく低い(例えば、典型的なゾル-ゲル法に対する30％に対して6％)。これに関する更なる情報については、以下の文献を参照のこと：Gi-Ra Yi等の「コロイドによる型取りによって規則化されたマクロ細孔性粒子(Ordered Macroporous Particles by Colloidal Templating)」と題する論文：Chem. Mater., 2001, 13, 2613-2618。
本発明の幾つかの態様においては、異なる寸法を持つ鋳型を使用して、様々な多孔度を達成する。
多孔質構造を製造するための他の技術は、鋳型の使用を必要としない。例えば、Singh等は、ゾル-ゲル法を使用したナノ多孔質セラミックスフィルムの、自己-組織化による製造に影響を与える、様々なパラメータ(例えば、ゾル濃度、水/酸の添加、および湿度条件)を検討した。より具体的には、ブロックコポリマーまたは他の鋳型、および上記の如きパラメータを使用せずに、ゾル-ゲル法を利用して、該チタニアフィルムを製造した。これらの努力を通して、彼らは、様々なナノ多孔質フィルムを製造することができた。これについては、例えばSingh, R.S., Grimes, C.A., Dickey, E.C.の、「ベルナール-マランゴニ対流を介するナノ多孔質TiO2フィルムの製造(Fabrication of nanoporous TiO2 films through Bernard-Marangoni convection)」と題する論文：Materials Resources Innovations. 2001年8月18日を参照のこと。
ハーン-マイトナーインスティチュート(Hahn-Meitner Institut)のDr. Abdelkrim Chemseddineも、湿式およびゾル-ゲル化学法によって、ナノ構造を持つ材料を製造した。彼の主な研究は、固体(半導体)注入式燃料電池において使用するためのナノ構造を持つ半導体フィルムの製造に着眼している。彼は、6nm程度の孔径を持つ、六角形および立方体型のナノ多孔質チタニア構造を開発した。これに関する更なる情報ついては、例えばhttp://www.hmi.de/people/chemseddine/group.htmを参照のこと。
同様に、「多孔質酸化アルミニウム構造およびその製法(Porous aluminum oxide structures and processes for their production)」と題する、米国特許第6,399,528号をも参照のこと。これは、アルミナ中に様々な孔径の孔を製造するための、様々な方法を記載している。
幾つかの態様において、多孔質層は、蒸着技術を用いて製造される。例えば、2種またはそれ以上の金属を、物理蒸着法(PVD)(例えば、単一金属の異なるターゲットをスパッタリングすることにより、あるいは多数の金属を含む単一のターゲットをスパッタリングすることにより)を通して同時に堆積し、次いで必要ならばアニーリングして、相分離を引起すことができ、更に例えば上記のような技術を利用して、脱成分腐食を行う。
本発明の幾つかの態様は、ナノ多孔質層の製造において、化学蒸着(CVD)技術を利用するが、これは、低圧化学蒸着(LPCVD)法およびプラズマ化学蒸着(PECVD)法を含む。例えば、典型的にはオキシダント、例えばN2O、O2、O3、H2O2等の存在下で、有機シリケートプリカーサ化合物、例えばテトラエチルオルトシリケート(TEOS)を使用した、PECVDにより、ナノ多孔質シリコン誘電体フィルム(例えば、二酸化ケイ素等の酸化ケイ素フィルム)を堆積することが知られている。これについては、例えばVincentらによる米国特許出願第2002/0142579号を参照のこと。
もう一つの例として、オキシダント(即ち、N2O)の存在下における、(CH3)3SiHのPECVD酸化により、ナノ多孔質シリコンオキシカーバイドフィルム(具体的には、水添シリコンオキシカーバイドとしても知られている、SiOCH)を堆積することが知られている。これについては、D. Shamiryanらの、「エッチングおよびクリーニングプラズマと相互作用する、変動する多孔度を持つSiOCH低-kフィルムの比較研究(Comparative study of SiOCH low-k films with varied porosity interacting with etching and cleaning plasma)」と題する論文：J. Vac. Sci. Technol. B, 20(5), Sept/Oct 2002, pp. 1923-1928を参照のこと。
もう一つの例として、熱分解またはホット-ワイヤ(hot-wire) CVDとしても知られる、ホット-フィラメントCVD(HFCVD)においては、プリカーサガスが、抵抗加熱フィラメントによって熱分解される。次いで、得られる熱分解生成物を、低温(典型的にはほぼ室温近傍)に維持された基板に吸着させ、反応させて、フィルムを生成する。熱分解CVDと関連する利点の一つは、該下方の基板の温度を、室温、またはその近傍の温度に維持できることにある。例えば、幾つかの態様においては、フルオロカーボンポリマーフィルムおよびフルオロカーボン-オルガノシリコンコポリマーフィルムを製造する。該HFCVD法における核生成および成長メカニズムのために、ナノ多孔質フィルムを、HFCVDを利用して製造することができる。これに関する更なる情報については、Gleasonらによる、米国特許出願第 2003/0138645号、Gleasonらによる、米国特許第6,156,435号、およびK.K.S. Lauらの、「フルオロカーボンおよびオルガノシリコン薄膜のホット-ワイヤ化学蒸着(HWCVD)( Hot-wire chemical vapor deposition (HWCVD) of fluorocarbon and organosilicon thin films)」と題する論文：Thin Solid Films, 2001, Vol. 395, pp. 288-291を参照のこと。
更に別の態様において、ナノ多孔質層は、電気化学的方法を利用して製造される。例えば、ナノドメインを持つ材料は、まず電着および/または無電解堆積によって生成された、マトリックス中に懸濁されたナノ粒子を配合することにより製造できる。(例えば、表面にカチオンを吸着することによって分散されるナノ粒子は、該ナノ粒子が、該堆積層に組込まれるように、電着の起こるカソードまで移動することが知られている)。このようなナノドメインは、一旦形成された後に、上で論じたように、(例えば、昇華、蒸発、燃焼、溶解等によって)そのサイズが実質的に減じられる。
多孔質層およびその製法に関する更なる情報については、例えば米国特許出願公開第2005/0208100号、同第2006/0129215号、同第2006/0127443号およびそこで引用されている参考文献において見出すことができる。
上記方法から適当なものを選択することにより、特に、広範囲に及ぶ孔径および多孔度を持つ多孔質材料を、広範囲の下地材料上に形成することができる。
本発明の幾つかの態様においては、例えば多孔質層の直接的形成(例えば、堆積法等により)により、あるいは後に加工されて(例えば、材料の除去等により)、多孔質領域を生成する、プリカーサ層を製造することによって、先ず多孔質層(多孔質貯槽に相当する)を基板上に生成する。次いで、この段階に引続き、直接またはプリカーサ層を介して、ナノ多孔質層を形成する。
他の態様においては、プリカーサ層(多孔質貯槽に相当する)を形成し、その上にナノ多孔質層を、(例えば、堆積法等により)直接形成する。引続き、該下方のプリカーサ領域を加工して、該多孔質貯槽を製造する。材料を該プリカーサ層から除去して(例えば、昇華、蒸発、燃焼、溶解等により)、該多孔質貯槽を製造する場合、該材料は該ナノ多孔質領域を通ることができ、あるいは該材料は、該ナノ多孔質層、該下部基板またはこれら両者内の、1またはそれ以上の開口が、材料除去の時点において形成されている程度において、このような開口を通ることができる。
更に別の態様においては、プリカーサ層(多孔質貯槽に相当する)を形成し、その上に更にプリカーサ層(ナノ多孔質層に相当する)を形成する。引続き、これら両プリカーサ層を処理して、該多孔質貯槽およびナノ多孔質層を製造する。これら2つのプリカーサ層を、同一の条件下で加工して、多孔質層を形成する程度まで(例えば、同一の材料であるが、異なる径を持つ有機球を使用して作られている場合)、これらプリカーサ層は、同時に処理することができる。さもなければ、該プリカーサ層は、継続的に加工することができる。上記のように、材料を除去して該多孔質貯槽を形成する場合(例えば、昇華、蒸発、燃焼、溶解等により)、該材料は該ナノ多孔質領域を通ることができ、あるいは該材料は、1またはそれ以上の開口が、該加工の時点において形成されている程度において、このような開口を通ることができる。
更に別の態様において、ナノ多孔質層は、該多孔質貯槽に相当する多孔質層内に形成される。例えば、マクロ多孔質層(該多孔質貯槽に相当する)を先ず製造し、その後上部表面近傍の孔を部分的に閉じて、ナノ多孔質層を形成することができる。
マクロ多孔質層を、例えばゾル-ゲル法を利用して製造し、次いで該マクロ多孔質層の上部表面近傍の孔に材料を導入して、例えば高粘度ポリマー溶液中に懸濁されたナノ粒子を適用することにより、該マクロ多孔質層の孔を部分的に閉じることができる。例えば、ポリマー物質で容易に満たす(例えば、反復的浸漬塗布により)ことのできる、寧ろ大きな孔を持つマクロ多好質層を先ず製造することができる。該ポリマーを、該多孔質層の殆どまたは全てに浸透させかつ該ポリマーで満たした後に(例えば、該ポリマー用の優れた溶媒を使用した場合)、溶媒でフラッシングすることによって、正に該ポリマーの上部層を除去し、該マクロ多孔質層の上部表面近傍にある該ポリマーのみを溶解し、一方で該多孔質層内のより一層深部にあるポリマーを残す。例えば、最初に該ポリマー層に浸透させるのに使用したものと同一の溶媒を使用するか、あるいは該ポリマーをほんの僅かに溶解する溶媒を使用することができる。後者の方法は、該ポリマーの最上層のみを除去し、該多孔質層内部のより深部のポリマーの殆どを残すであろう。次いで、ナノ粒子の溶液を製造し、今や開放状態にある、該多孔質層の最上層部分を満たす。一旦これを実施した後、熱処理段階により該隠されていたポリマーを除去し、同時に該多孔質層の最上部の該ナノ粒子を溶融し、結果として該マクロ多孔質層の上部部分内にナノ多孔質層を生成する。これは、特に該ナノ粒子および該マクロ多孔質層が、同一の材料で形成されている場合に有用である。該充填された開口を生成するために、例えば該構造の最上層部分を、該ナノ粒子溶液で満たす直前に、該マクロ多孔質塗膜上に1またはそれ以上のポリマードットを配置して、1またはそれ以上の領域が、確実に、該ナノ粒子溶液で満たされないようにすることができる。
ナノ粒子に代わるものとして、該ポリマーを充填した最上層を除去した後、パルスレーザー堆積技術を使用して、該元のマクロ多孔質塗膜層を形成したものと同一の材料で、該上部層を部分的に満たし、結果として該孔の径を減じることができる。
もう一つの例として、展性のある材料、例えば金属から形成されたマクロ多孔質層の一部を、レーザーショックピーニング(laser shock peening)法を利用してナノ多孔質層に転化し、極局部的に該孔の径を減じることができる。簡単に言えば、水の下方の該マクロ多孔質表面に、レーザーパルスを導いた場合、除去された流体は、局部的に圧力波を形成し、これは、主として該マクロ多孔質表面に導かれて、該マクロ多孔質層の該材料を圧縮し、かつ該表面における該孔の径を減じる。これについては、例えばC.S. Montross等の、「レーザーショック加工およびその金属合金の微細構造及び諸特性に及ぼす効果：概観(Laser shock processing and its effects on microstructure and properties of metal alloys: a review)」と題する論文：International Journal of Fatigue, 24 (2002) 1021-1036を参照のこと。このような方法は、以下のように実施することができる：第一のマクロ多孔質層を製造し、レーザー吸収層(例えば、炭素を満たしたポリマー)で覆う。レーザー加工を水の存在下で実施した後、残留する該レーザー吸収性層を、例えば溶解または熱処理によって除去する。実質上の圧力は、レーザー処理中に発生するので、該デバイス構造の巨視的な変形を防止するために、医療デバイス、例えばステントをマンドレル上に配置することを、推奨することができる。
幾つかの態様においては、満たされた開口を与えるように、加工されることのない1またはそれ以上の領域を除いて、全表面をレーザー加工処理に付し、これは、下方のマクロ多孔質層に、治療薬を装入した後、閉塞することができる。逆に、該マクロ多孔質層は、該全表面をレーザー処理する前に、治療薬で装填され、結果として如何なる充填開口の必要性をも排除することができる。該レーザー加工の該効果は、著しく局所的であるので、熱による下部のマクロ多孔質層における治療薬の劣化は、最小化されるであろう。
更に別の態様において、多孔質貯槽は、ナノ多孔質層の上部表面下部に形成することができる。例えば、該ナノ多孔質層の下部表面領域に、レーザー輻射(例えば、エキシマーまたはフェムト秒レーザーからの)を当てることによって、該表面下部の該ナノ多孔質領域を除去し、結果的にその孔径および多孔度を高めることができる。この融除工程によって生成されるガスは、保存される該上部ナノ多孔質領域の相互に接続された孔を介して逃散し得る。
幾つかの態様において、該多孔質貯槽およびナノ多孔質層は、基板材料から製造することができる。例えば、L. Vaccari等, Microelectronic Engineering, 83 (2006) 1598-1601は、ホウ素をドープしたシリコン基板を、陽極酸化手順に付して、多孔質シリコンを製造する方法を記載しており、該多孔質シリコンは、平均径2μmを有し、厚み200μmのナノ多孔質被覆を持つ巨大な孔によって特徴付けられる。
前に示したように、基板、該基板上の少なくとも一つの多孔質貯槽および該多孔質貯槽上の少なくとも一つのナノ多孔質層を持つことに加えて、幾つかの局面においては、本発明の医療デバイスは、また少なくとも一つの有栓開口部をも備え、これは該基板内、該ナノ多孔質層内、またはこれら両者内に見出すことができる。
更に明確にするために、本発明の幾つかの特別な態様を、添付図面との関連で、以下に論じる。図2Aは、本発明の一態様に従う、脈管ステント100の模式的な斜視図である。ステント100は、該脈管ステント分野において公知のように、様々なステント支柱100sを含む。図2Bは、図2Aのラインb-bに沿ってとった、模式的な断面図であり、ステント基板110(例えば、ステンレススチールまたはニチノール基板)、該基板110上に設けられた多孔質貯槽120、および該多孔質貯槽120上に設けられたナノ多孔質層130を示す。該ナノ多孔質層130は、少なくとも一つの開口aを含み、これは、多孔質貯槽120に治療薬を装入することを可能とする。(上に述べたように、該開口aは、また幾つかの態様においては、該多孔質貯槽のプリカーサから、材料を除去するのを補助することができる)。
同様に上で述べたように、該ナノ多孔質層130内の孔の孔径が小さいために、これを横切る治療薬の輸送は、制限される。しかし、1またはそれ以上の開口aを設けることによって、治療薬を、該ナノ多孔質層130に通す必要性なしに、該多孔質貯槽120に導入することができる。該多孔質貯槽120に治療薬を装入した後、該1またはそれ以上の開口は、以下において更に詳述するように、閉鎖される。該マクロ多孔質領域を形成した後の、該治療薬の装入は、例えば該挿入量薬剤の質量を正確に測定することを可能とする点において有利である。
別の方法として、該多孔質貯槽上に該ナノ多孔質層を適用する前に(あるいは上記の如く、該多孔質貯槽内に、該ナノ多孔質層を形成する前に)、該多孔質貯槽を装填することができる。この場合、該ナノ多孔質層を形成する方法は、該治療薬を実質的に保持し、かつ保存するのに適した条件を使用すべきである。
図2Aおよび2Bに示された態様において、該ナノ多孔質層130は、該多孔質貯槽120および該基板100両者をカプセル化する。他の態様においては、該ナノ多孔質層130および該基板100は、協働して、該多孔質貯槽120を包囲する。
例えば、図3の断面は、医療デバイスの基板100(これは、ステント支柱または他の医療デバイス基板の断面であり得る)、該基板100上に設けられた多孔質貯槽120、および該多孔質貯槽120上に設けられたナノ多孔質層130を示す。該ナノ多孔質層130は、少なくとも一つの開口aを含む。図3に示された態様においては、該多孔質貯槽120の端部120eが覆われるように、該ナノ多孔質層130の横方向の広がりは、該多孔質貯槽120の横方向の広がりよりも大きい。さもないと、このような端部120eは、治療薬に対する低抵抗の通路を与えるであろう。
もう一つの例において、図4の断面は、医療デバイスの基板100、該基板100中に形成された窪み110dに与えられた、2つの多孔質貯槽120、および該多孔質貯槽120および該基板100上に設けられたナノ多孔質層130を示す。該多孔質貯槽120は、同一のまたは異なる孔径を持つことができる。該ナノ多孔質層130は、開口aを含む。図3に示したように、該ナノ多孔質層130および該基板100は、協働して、該多孔質貯槽120を包囲する。別法として、単一のナノ多孔質層130が、図4の該多孔質貯槽120の上に設けられているが、各貯槽は、その独自のナノ多孔質層を備えることができ、結果として下方の該多孔質貯槽中に充填される該治療薬に対する、各ナノ多孔質層の孔径を設計することを可能とする。
本発明による多孔質貯槽(および幾つかの態様において、これらを占有している可能性のある、窪み)は、様々な形状およびサイズを持つことができる。その例は、横方向の広がりが、円形、卵型、多角形(例えば、三角形、矩形、五角形等)並びに様々な他の規則的および不規則性の形状およびサイズである多孔質貯槽(および窪み)を含む。多数の多孔質貯槽(および窪み)を、殆ど限りのない様々なアレイにて備えることができる。更なる多孔質貯槽(および窪み)の例は、線状であり得、向きが角度変化を示す(例えば、ジグザグおよび波状構造)セグメントから製造でき、直角において(または他の角度において)相互作用して、グリッドを形成することができる、細長い構造(例えば、リッジおよび溝)、並びに他の規則的および不規則性の細長い構造を含む。
本発明の幾つかの態様においては、該多孔質貯槽へのアクセスは、該ナノ多孔質層ではなく寧ろ(あるいはこれに加えて)、該基板中に形成される開口aを介して行われる。例えば、図5の断面は、医療デバイス基板100、基板110上に設けられた2つの多孔質貯槽120a、120b、および該多孔質貯槽120の上に設けられているナノ多孔質層130a、130bを示す。該ナノ多孔質層130a、130bは、同一または異なる孔径を持つことができる(該多孔質貯槽120と同様に)。該ナノ多孔質層130a、130bおよび該基板100は、協働して該多孔質貯槽120a、120bを取巻く。該基板110は、該多孔質貯槽120a、120bに対するアクセスを与える、開口aを含む。図3におけるように、該ナノ多孔質層130a、130bは、該多孔質貯槽120a、120bの端部が覆われるように、横方向に該多孔質貯槽120a、120bを越えて伸びている。もう一つの態様においては、単一のナノ多孔質層を、多孔質貯槽120a、120b両者上に設けることができる。
他の態様において、図6の断面は、医療デバイス基板100、基板110内に形成された、窪み110d内に設けられた、多孔質貯槽120、および該多孔質貯槽120および該基板110上に設けられたナノ多孔質層130を示す。該ナノ多孔質層130および該基板100は、協働して該多孔質貯槽120を包囲している。図6における該基板110は、該多孔質貯槽120に対するアクセスを与えるべく、多数の開口aを含む。
正に多数の多孔質貯槽(および多数のナノ多孔質層)が、該医療デバイス表面に沿って、横方向に配置されているので、これらは相互に重なり合っていてもよい。例えば、図7の断面は、医療デバイス基板100、該基板上に設けられた下部多孔質貯槽120a(これは、例えば図3におけるように、該基板表面上に設けることができ、あるいは図4におけるように窪み内に設けることができる)、該下部多孔質貯槽120a上に設けられた下部ナノ多孔質層130a、該下部ナノ多孔質層130a上に設けられた上部多孔質貯槽120b、および該上部多孔質貯槽120b上に設けられた上部ナノ多孔質層130bを示す。該下部多孔質貯槽120aおよび該上部多孔質貯槽120bに対するアクセスは、該上部ナノ多孔質層130b、該上部多孔質貯槽120bおよび下部ナノ多孔質層130aを通って伸びている、開口aによって与えられる。
もう一つの例として、図8の断面は、医療デバイス基板100、該基板上の下部多孔質貯槽120a、該下部多孔質貯槽120a上に設けられた下部ナノ多孔質層130a、該下部ナノ多孔質層130a上に設けられた上部多孔質貯槽120b、および該上部多孔質貯槽120b上に設けられた上部ナノ多孔質層130bを示す。該上部多孔質貯槽120bに対するアクセスは、上部ナノ多孔質層130bにおける開口a1により与えられ、一方で該下部多孔質貯槽120aに対するアクセスは、基板110内の開口a2により与えられる。従って、図7とは対照的に、複数の開口a1およびa2を使用して、該下部および上部多孔質貯槽120aおよび120bに対する独立のアクセスを与えている。
上記のことから理解されるように、本発明の幾つかの局面においては、開口を、ナノ多孔質層内に、基板内に、またはこれら両者内に形成して、薬物の装入性を改善し(かつ幾つかの態様においては、多孔質貯槽プリカーサからの物質の除去を補助する)ことを可能とする。この点に関連して、該開口は、容易な下方の該貯槽の薬物による充填を可能とするような、サイズで作られる。例えば、以下において更に論じるように、液状の治療薬は、多数の技術の何れかによって、該開口内に導入することができ、また必要とされる該開口のサイズ、特に最小の開口サイズは、使用される充填技術に依存する可能性がある。
開口のサイズを決定する際に考慮することのできる他のファクタは、該開口を閉塞する方法に関連するファクタである。例えば、幾つかの態様において、該開口は、図9Aに示したように、(治療薬を供給して、治療薬-含有貯槽120tを生成した後)栓-形成材料140で完全に満たすことができる。該栓-形成材料140は、幾つかの例においては、図9Bに示したような、「キノコ-形状」の栓140を形成するように、溢れさせることができる。このように、該栓140は、該開口の「足跡」のみを占有することができ、あるいは該開口を、例えばその幅の1倍から2倍まで、4倍までまたはそれ以上の範囲内で、図9Dに示すように、全表面に至るまでおよび該全表面を含むまで、横方向に伸ばすことができる。例えば、該栓形成材料で全基板表面を覆うことが望ましい可能性があり、これは、加工の観点から有利であり、および/またはここでは、該基板は、該栓形成材料よりも生体適合性に劣るものである。他の態様においては、図9Cに示したように、該開口の外側端部のみを、該栓形成材料140で占有させる。開口が栓形成材料で満たされるか否かは、該開口の径、該開口を形成した該材料の表面エネルギー、および該開口が満たされる時点における、該栓形成材料粘度および表面張力(該栓形成材料が、液体であると仮定した場合)等を包含する、多数のファクタに依存するであろう。
他の態様においては、該開口は、隣接物質(例えば、隣接する基板材料、隣接するナノ多孔質層材料、隣接する多孔質貯槽材料等)を使用して、例えば局所的な溶融または変形によって、閉塞される。
典型的な開口の幅は、例えばその径で表して、0.5μmから1μmまで、2μmまで、5μmまで、10μmまで、20μmまで、50μmまで、100μmまで、またはそれ以上なる範囲内であり得る。一般的に、該ナノ多孔質層を介する輸送を大幅に減じるように(例えば、該閉塞された開口が、該ナノ多孔質層表面の大部分を占めることから)、あるいは該デバイスの機械的な保全性を大幅に減じるように(ここでは、該閉塞された開口は、該基板の実質的な部分を占める)、該開口のサイズおよび/または数は、大きな表面積を占有するほどには大きくない。
幾つかの態様において、該開口の長さおよび幅は、ほぼ同一である。その例は、横方向の広がりが、円形、卵型、多角形(例えば、三角形、矩形、五角形等)並びに様々な他の規則的および不規則性の形状およびサイズである、開口を含む。他の態様においては、その長さは、実質的にその幅よりも大きく、例えば2倍から5倍まで、10倍まで、またはそれ以上であり得る。
開口および窪みは、夫々、該ナノ多孔質層および基板を製造する時点において形成することができる。例えば、開口は、幾つかの領域においてナノ多孔質層が形成されないように、多孔質貯槽(またはそのプリカーサ)の一部を、マスキングすることによって生成し得る。マスクを用いる技術は、該マスキング材料、例えば光学的、紫外光、遠紫外光、電子ビーム、およびx-線リトグラフィーを含む公知のリトグラフィー技術を利用して形成されたマスクが、該多孔質貯槽と接触する技術、および該マスキング材料が該生分解性材料と接触しない技術(例えば、ここでは、マスクが、堆積工程中に、ナノ多孔質材料(またはそのプリカーサ)と該多孔質貯槽(またはそのプリカーサ)との間に与えられる)を包含する。もう一つの例として、窪みまたは開口に相当する、1またはそれ以上の突起を持つ金型が利用される、成形技術を利用して、基板およびナノ多孔質層を、注型することができる。該対象とする材料を注型する際に、窪みまたは開口が、所望の如く生成される。
また、開口は、実質的に除去される材料の領域を持つナノ多孔質領域を生成することにより形成することも可能である。例えば、開口は、該ナノ多孔質層を介して広がる(例えば、該基板から、該多孔質貯槽内部から、あるいは該多孔質貯槽の表面から該ナノ多孔質層表面まで伸びる)ポリマー繊維を含めることにより形成でき、ここで該繊維は、次に適当な除去工程を利用して除去される。例えば、該ナノ多孔質層は、ゾル-ゲル法を用いて製造することができ、また該繊維は、該ゾル-ゲル層から、ナノ多孔質セラミックス層を生成するのに利用される、熱処理工程中に除去することができる。
同様に、様々な直接-書込み技術並びに掘り抜かれることのない、材料領域を保護するのにマスクが利用される、マスクの使用に基く技術を利用して、既存の材料領域(例えば、基板、多孔質貯槽、ナノ多孔質層、およびこれらのプリカーサ)中に、開口または窪みを形成することも可能である。
直接-書込み技術は、掘抜き領域が、中実用具(例えば、高精度のスライス盤および旋盤等の高精度の装置を用いる、微細掘削、微細加工等)との接触を通して生成される技術、および中実用具の使用なしに、掘抜き領域を形成する技術(例えば、案内されたエネルギービームに基く、例えばレーザーアブレーション(融除)に基くもの)を含む。後者の場合においては、多数のビーム処理法の中でも特に、回折式光学要素(DOE)、ホログラフ回折、および/または分極切抜(polarization trepanning)に基く技術を使用して、所望の直接-書込みパターンを生成することができる。これらおよびその他の技術を利用して、多くの開口および/または窪みを、即座に材料内に、融除によって形成することができる。レーザーアブレーションに関する更なる情報は、Lippert TおよびDickinson JTの、「ポリマーアブレーションの化学的および分光学的局面：特別な特徴及び新規な使用法(Chemical and spectroscopic aspects of polymer ablation: Special features and novel directions)」と題する論文：Chem. Rev., 103(2): 453-485, 2003年2月; Meijer J等の、「短いおよび極めて短いパルスによるレーザー加工、フォトン時代の等技術の現状及び新たな機会(Laser Machining by short and ultrashort pulses, state of the art and new opportunities in the age of photons)」と題する論文：Annals of the CIRP, 51(2), 531-550, 2002およびWeberに付与された米国特許第6,517,888号に見出すことができる。
レーザー輻射が物質の掘抜きである場合、製造許容度は、典型的に該レーザーの波長程度である。結果として、レーザーは、極めて小さな領域に集中させることが可能であり、数ある可能性の中で、特に例えば小さなデバイス要素の表面において、例えばステント支柱に沿って、開口および窪みを生成することを可能とする。例えば、サブミクロンの表面寸法を持つ開口および窪みを、公知の技術を利用して生成することができる。例えば、J. Bekesi等の、「フェムト秒UVパルスによる金属の効果的なサブミクロン加工(Efficient submicron processing of metals with femtosecond UV pulses)」と題する論文：Appl. Phys. A, 76, 355-357 (2003)は、フェムト秒UVレーザーパルスを適用することにより、金属表面上にサブミクロンサイズの孔を生成することを記載している。様々な光学的もくろみを利用して、サブミクロンサイズの孔(ブラインドホールおよびスルーホールを含む)およびホールパターンが、金属表面に融除により形成された。例えば、出力側における径600nmを持つ孔が、厚み約0.5μmのスチールホイルを通して穿たれた。このように、0.5μm程度の径を持ちまた0.25μm2程度の面積を持つ開口および窪みを、レーザー輻射を利用して形成することができる。
マスクを用いる技術は、該マスキング材料、例えば公知のリトグラフィー技術を利用して形成されたマスクが、該加工すべき材料と接触する技術、および該マスキング材料が該加工すべき材料と接触しないが、マスクが、導かれた掘抜き用の高エネルギー源および加工すべき該材料の間に設けられている(例えば、内部に形成された開口を持つ不透明なマスク、並びに可視ビーム強度を与え、従って可変加工速度を与えるグレースケールのマスクを使用する)技術を含む。材料は、このようなマスクによって保護されていない領域において、物理的方法(例えば、除去すべき該材料の熱的昇華、および/または蒸発)、化学的方法(例えば、除去すべき該材料の化学的な破壊および/または反応)、あるいはこれら両者の組合せを含むある範囲に渡る方法の何れかを利用して、除去される。除去法の具体的な例は、湿式および乾式(プラズマ)エッチング技術、および案内された高エネルギービームを使用するアブレーション技術を含む。これらの方法を組み合わせる技術の具体的な例においては、レーザーが、第一の物質(例えば、基板材料、またはナノ多孔質材料またはプリカーサ)を介する道程の大部分を穿孔するのに使用でき、次いで該第一の材料のエッチング速度が、下部材料(例えば、多孔質貯槽材料)のそれよりも著しく高い条件下で、異方性エッチング工程を行い、一旦該下部の材料に達したら、該エッチング工程を著しく緩慢なものとすることができる。
エッチング装置および広範囲に及ぶ材料内に開口および窪みを刻むための、半導体工業において、莫大な量の利用可能なノウ-ハウがあることに注意すべきである。
一旦、基板、1またはそれ以上の多孔質貯槽、1またはそれ以上のナノ多孔質層、および1またはそれ以上の開口(これは該基板内、該ナノ多孔質層内、またはこれら両者内に形成することができる)を含むデバイスを形成したら、該多孔質貯槽を、少なくとも1種の治療薬を含む組成物で満たすことができる。例えば、少なくとも1種の溶解または分散された治療薬を含有する、液体または流体(例えば、溶液またはメルト)中の少なくとも1種の治療薬は、例えば特に浸漬、噴霧、押出し、塗布機(例えば、ローラーまたはブラシ)による塗布、回転塗布、ウエブ塗布、エアーサスペンションを含む機械的サスペンションを介する塗布、インクジェット技術またはピペットまたは他のノズルを介する充填(タンクに充填するように)を含む多数の工程の何れかによって、該開口内に導入することができる。水、有機溶媒、低融点物質、臨界点流体、超臨界流体等を、該治療薬の担体として使用することができる。超臨界流体の装填に関する更なる情報は、Helmus等による米国特許出願公開第2006/0127442に見出すことができる。
上記の如く、装入される治療薬の量は、該デバイス内の該多孔質貯槽の体積および数に依存するであろう。また、装入される治療薬の量は、該多孔質貯槽を満たすのに使用される、該治療薬-含有流体(担体または希釈剤を使用するものと仮定する)中の治療薬の濃度にも依存するであろう。このようにして、ある範囲の治療薬装入レベルが達成できる。該装入量は、当業者により決定でき、また最終的には、例えば対象の治療すべき疾患または状態、年齢、性別及び健康状態、該治療薬の特性等に依存するであろう。
一旦、該治療薬を、該開口を通して該多孔質貯槽に充填したら、該開口は閉じられる。
幾つかの態様において、該開口は、隣接する材料(例えば、隣接基板材料、隣接ナノ多孔質層材料、および/または隣接多孔質貯槽材料)を用いて閉じることができる。栓は、例えば局所的溶融操作によって、周辺のナノ多孔質または基板材料から形成することができる。例えば、該開口および該開口を包囲する材料の幾分かを含む領域に、レーザーを集光し、これにより該材料の幾分かを溶融し、これを該開口内に流入させ、該開口を閉じることができる(この方法は、勿論該開口がかつて存在した部分に窪みを形成するであろう)。また、該開口の底部における該貯槽材料にレーザーを集光して、該材料を溶融し、該開口をその底部から閉じることも可能である。更に、材料の変形によって(例えば、上記の如きレーザーショックピーニング法を利用して)、該周辺のナノ多孔質材料から、栓を形成することも可能である。
他の態様においては、該開口は、別の栓-形成材料を使用して閉じられる。栓-形成材料は、適当な有機または無機材料、例えば上に記載したような有機または無機材料の適当な構成員から選択される材料から製造することができる。
栓-形成法は、例えば栓-形成材料を含むまたはこれからなる溶液またはメルトを、例えば溶液またはメルトを、ピペットまたは他の適当なオリフィスから該開口に計取ることによって、該開口に導く方法を含む。他の方法においては、栓-形成材料に相当する粉末を、該開口に導き、圧縮された、または予備成形された栓を、該開口に挿入する。上記の如く、多くの可能性の中で、特に、該開口は、栓-形成材料で完全に満たすことができ、幾つかの例においては、該基板または該ナノ多孔質層の表面上に横方向に広がっており、あるいは該開口の外部端部のみを、該栓-形成材料で占有させることができる。
かくして形成された栓は、インビボにて所定位置を維持することができ(例えば、これは、寸法的に安定であり得る)、あるいは該栓は、インビボにて除去することができる(例えば、該栓は、生分解性の材料から形成されており、該栓は、膨潤し、インビボにて該開口から押出される材料から製造されており、あるいはその他の理由から除去できる)。後者の材料の例に関しては、例えばM.C. Gohel等の、「泡起性ブレンドを含有する「カプセル系内の新規錠剤」からの、活性薬理物質放出の調節(Modulation of active pharmaceutical material release from a novel tablet in capsule system' containing an effervescent blend)」と題する論文：Journal of Controlled Release 79 (2002) 157-164を参照のこと。この論文は、ヒドロゲル製栓(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはグアーガム製の栓)を含む、硬質ゼラチンカプセルからの薬物の放出を記載している。このヒドロゲル製栓は、インビボにて膨潤し、ついには該カプセルから押出され、結果として薬物を放出する。
例えば、生分解性の基板の場合には、除去可能な栓が望ましい可能性がある。というのは、このような栓は、生物学的流体による、該基板のより大きな表面積の利用を可能とするからである。また、除去可能な栓は、例えば該基板が、生物学的に安定かつ生物学的に活性である場合には、望ましい可能性がある。というのは、このような栓は、高い細胞接着性および成長をもたらす可能性があるからである。除去可能な栓は、更に例えば二重層構造において(例えば、以下で論じるように、図16の上方の栓140を参照)、望ましい可能性がある。というのは、これらは、上部層から該治療薬の枯渇を可能とし、一方で下部層からの連続的放出を可能とするからである(図16における下部の栓140を形成する材料が、所定位置に維持されていることを仮定している)。
上記およびその他の方法及び材料を使用して、医療デバイスを装填し、かつ閉鎖することができる。例えば、図2Bおよび図3-8のデバイスは、さらに加工した後に、夫々図10および11-16に示されている。これらの図において、多孔質貯槽120、120a、および120b各々は、1種またはそれ以上の治療薬で装填されている。得られる治療薬含有貯槽120t、120ta、および120tbは、次に栓140で封止される。
多数の治療薬が、単一の多孔質貯槽に与えられている場合、より大きな水和半径を持つこれらの治療薬は、小さな水和半径を持つものよりもより緩慢な速度で放出される。例えば、抗-炎症薬は、より大きな水和半径を持つ抗-血栓薬よりも一層迅速に放出し得る。
2つまたはそれ以上の独立に利用可能な貯槽を持つこれらの態様においては(例えば、図12、13および16)、該治療薬含有貯槽120taおよび120tbは、同一の治療薬を含むことができ、あるいはこれらは異なる治療薬を含むことができる。
図12および13においては、例えば2種の異なる治療薬を、該デバイス表面上の異なる位置において、異なる治療薬含有貯槽120taおよび120tbから放出することができる。更に、図13においては、ナノ多孔質領域130aおよび130bを、治療薬の放出について更に制御するために、異なる孔径を持つように製造することができる。異なる治療薬を異なる表面上の位置において放出することが望ましいデバイスの一例は、ステントであって、そこでは、第一の治療薬(例えば、抗-血栓薬)で満たされた、1またはそれ以上の第一の多孔質貯槽が、該デバイスの内部の内腔表面に存在し、かつ該第一の治療薬とは異なる第二の治療薬(例えば、増殖抑制剤)で満たされた、1またはそれ以上の第二の多孔質貯槽が、外側の内腔外の表面に存在する。
また、該ステントの内腔表面上または該ステントの内腔外の表面上の別々の多孔質貯槽に、2種以上の治療薬を与えることも可能である。
例えば、図12または13に示されたようなデバイスにおいて、抗-炎症薬は、(該薬剤の水和半径に対して)より大きな孔径を持つナノ多孔質層を介して迅速に放出され得るが、抗-血栓薬は、より小さな孔径を持つナノ多孔質層を介してより緩慢に放出され得る。
図16においては、例えば第一の治療薬は、上部の治療薬-含有貯槽120tbに配置することができ、また第二の治療薬は、下部の治療薬-含有貯槽120taに配置することができる。この場合、該第一の薬剤は、放出のために、該上部のナノ多孔質層130bのみを通過する必要があり、一方で該第二の薬剤は、該下部および上部ナノ多孔質層130aおよび130b両者を通る必要がある。該ナノ多孔質層130aおよび130bが、同一の特性を持ち、また該第一の治療薬の水和半径が、該第二の治療薬の水和半径よりも小さいかこれと等しいものと仮定すると、該第一の治療薬は、該第二の治療薬が経験する輸送抵抗よりも小さな輸送抵抗を経験するであろう。他方、該下部ナノ多孔質層130aの孔は、該上部ナノ多孔質層130bの孔よりも小さい孔として形成し得る。これは、例えば該第一の薬剤を、該第二の薬剤よりも一層迅速に放出するために使用することができ(例えば、該第一および第二の薬剤が、ほぼ同一の水和半径を持つ場合)、あるいはこれは、前に論じた如く、これら両者の治療薬に対して、非-フィック型放出を引起すのに使用できる(例えば、該第二の治療薬が、該第一の治療薬よりも小さな水和半径を持つ場合)。
「生物学的に活性な薬剤」、「薬物」、「治療薬」、「薬理的に活性な薬剤」、「薬理的に活性な物質」および他の関連する用語は、ここでは互換性あるものとして使用でき、また遺伝的治療薬、非-遺伝的治療薬、および細胞を含むことができる。広範囲に及ぶ治療薬を、本発明との組合せで使用することができ、該治療薬は、広範囲に渡る疾患及び状態の治療(即ち、疾患及び状態の予防、疾患及び状態と関連する症状の軽減および排除、または疾患及び状態の実質的なまたは完全な排除)のために使用されるものを包含する。多数の治療薬をここに記載する。
本発明との関連で使用する、適当な非-遺伝性治療薬は、例えば1種またはそれ以上の以下に列挙するものから選択できる：(a) 抗-血栓薬、例えばヘパリン、へパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびPPack(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン)；(b) 抗-炎症薬、例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、およびメサラミン；(c) 抗-新生物/増殖抑制/細胞分裂阻害剤、例えばパクリタクセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン(epothilones)、エンドスタチン(endostatin)、アンギオスタチン、アンギオペプチン(angiopeptin)、平滑筋細胞増殖を阻害することのできるモノクローナル抗体、およびチミジンキナーゼ阻害剤；(d) 麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、およびロピバカイン；(e) 抗-凝血薬、例えばD-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド-含有化合物、へパリン、ヒルジン、抗-トロンビン化合物、血小板レセプタアンタゴニスト、抗-トロンビン抗体、抗-血小板レセプタ抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびマダニ抗-血小板ペプチド；(f) 血管細胞増殖促進剤、例えば成長因子、転写活性化剤、および翻訳促進剤；(g) 血管細胞増殖阻害剤、例えば成長因子阻害剤、成長因子レセプタアンタゴニスト、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害剤、阻害性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子および細胞毒素からなる二官能性分子、抗体および細胞毒素からなる二官能性分子；(h) プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、チルホスチン、ゲニステイン、キノキサリン)；(i) プロスタサイクリン(エポプロステノール)類似体；(j) コレステロール低下剤；(k) アンギオポエチン(angiopoietins)；(l) 抗-微生物剤、例えばトリクロサン、セファロスポリン、抗-微生物ペプチド、例えばマゲイニン、アミノグリコシド、およびニトロフラントイン；(m) 細胞毒性剤、細胞増殖抑制剤および細胞増殖作用剤；(n) 血管拡張剤；(o) 内因性血管作用メカニズムを阻害する薬剤；(p) 白血球リクルートメントの阻害剤、例えばモノクローナル抗体；(q) サイトカイン；(r) ホルモン；(s) ゲルダナマイシンを含む、HSP 90タンパク質の阻害剤(例えば、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、また細胞の増殖及び生存に対して応答性の、他のクライアントタンパク質/シグナル導入タンパク質の安定性および機能にとって必要な熱ショックタンパク質)；(t) ベータ遮断薬；(u) bARKct阻害剤；(v) ホスホランバン(phospholamban)阻害剤；(w) セルカ(Serca) 2遺伝子/タンパク質；(x) アミノキゾリン(aminoquizolines)を包含する免疫応答調節剤、例えばレジキモッド(resiquimod)およびイミキモッド(imiquimod)等のイミダゾキノリン；(y) ヒトアポリポタンパク質 (例えば、AI、AII、AIII、AIV、AV等)。
好ましい非-遺伝性治療薬は、特に、パクリタクセル(その粒状形、例えばタンパク質-結合パクリタクセル粒子、例えばアルブミン-結合パクリタクセルナノ粒子、例えばABRAXANEを含む)、シロリムス(sirolimus)、エベロリムス(everolimus)、タクロリムス、タクロリムス、Epo D、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフギノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ABT-578(アボットラボラトリーズ(Abbott Laboratories))、トラピジル、リピロスチン(liprostin)、アクチノマイシンD、レステン(Resten)-NG、Ap-17、アブシキシマブ(abciximab)、クロピドグレル、リドグレル(Ridogrel)、ベータ遮断薬、bARKct阻害剤、ホスホランバン阻害剤、セルカ2遺伝子/タンパク質、イミキモッド、ヒトアポリポタンパク質 (例えば、AI-AV)、成長因子(例えば、VEGF-2)並びに上記物質の誘導体を含む。
本発明との関連で使用する例示的な遺伝的治療薬は、アンチセンスDNAおよびRNA並びに以下のものをコードするDNA：(a) アンチセンスRNA、(b) 欠損または欠陥内因性分子を複製するための、tRNAまたはrRNA、(c) 酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、上皮増殖因子、形質転換増殖因子αおよびβ、血小板-由来内皮増殖因子、血小板-由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子およびインシュリン-様増殖因子、(d) 細胞サイクル阻害剤、例えばCD阻害剤、および(e) チミジンキナーゼ(TK)および細胞増殖を妨害するのに有用な他の薬剤を含む。同様に興味あるものは、骨の形態学的タンパク質群(BMP)をコードするDNAであり、その例は、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15およびBMP-16を含む。一般的に好ましいBMP群は、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6およびBMP-7の何れかである。これらのダイマー型タンパク質は、ホモダイマー、ヘテロダイマー、またはこれらの組合せとして、またこれらは単独で、または他の分子との組合せとして与えることができる。あるいはまた、あるいは更に、BMPの上流または下流作用を誘発することのできる分子を与えることができる。このような分子は、「ハリネズミ」タンパク質またはこれらをコードするDNA群の何れかを含む。
遺伝性治療薬放出用のベクタは、ターゲット配列、例えばタンパク質導入ドメイン(PTD)を持つまたは持たない、ウイルスベクタ、例えばアデノウイルス、効力を弱めたアデノウイルス、アデノ-関連ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス（セムリキフォレスト(Semliki Forest)、シンドビス(Sindbis)等）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、複製競合(replication competent)ウイルス(例えば、ONYX-015)、およびハイブリッドベクタ；および非-ウイルス性ベクタ、例えば人工染色体およびミニ-染色体、プラスミドDNAベクタ(例えば、pCOR)、カチオン性ポリマー(例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン(PEI))、グラフトコポリマー(例えば、ポリエーテル-PEIおよびポリエチレンオキサイド-PEI)、中性ポリマーPVP、SP1017(SUPRATEK)、脂質、例えばカチオン性脂質、リポソーム、リポプレックス(lipoplexes)、ナノ粒子または微細粒子を含む。
本発明との関連で使用する細胞は、ヒト起源の細胞(自家または同種内)、例えば全骨髄、骨髄-由来の単核細胞、原種細胞(例えば、内皮原種細胞)、幹細胞(例えば、間葉性、造血系、神経細胞性)、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋原細胞、衛星細胞、周細胞、心筋細胞、骨格筋細胞またはマクロファージ、または必要に応じて対象とするタンパク質を放出するように、遺伝子操作することのできる動物、細菌、または真菌源(異種個体の)由来の細胞を含む。
必ずしも上記のものを排除する必要はないが、多数の治療薬が、例えば再狭窄を目標とする薬剤等の、血管治療方式のための候補として確認されている。このような薬剤は、本発明の実施のために有用であり、またその適当な例は、以下に列挙する1またはそれ以上のものから選択することができる：(a) Ca-チャンネル遮断剤、これは、ベンゾチアザピン、例えばジルチアゼムおよびクレンチアゼム、ジヒドロピリジン、例えばニフェジピン、アムロジピンおよびニカルダピン、およびフェニルアルキルアミン、例えばベラパミルを含む；(b) セロトニン経路調節剤、これは5-HTアンタゴニスト、例えばケタンセリンおよびナフチドロフリル、並びに5-HT取込み阻害剤、例えばフルオキセチンを含む；(c) 環状ヌクレオチド経路薬剤、これはホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばシロスタゾールおよびジピリダモール、アデニレート/グアニレートシクラーゼ刺激物質、例えばフォルスコリン(forskolin)、並びにアデノシン類似体を含む；(d) カテコールアミン調節剤、これは、α-アンタゴニスト、例えばプラゾシンおよびブナゾシン、β-アンタゴニスト、例えばプロプラノロールおよびα/β-アンタゴニスト、例えばラベタロールおよびカルベジロールを含む；(e) エンドセリンレセプタアンタゴニスト；(f) 酸化窒素ドナー/放出分子、これは以下に列挙するものを含む：有機ニトレート/ニトリット、例えばニトログリセリン、イソソルビドジニトレートおよびアミルニトリット、無機ニトロソ化合物、例えばニトロプルシッドナトリウム、シドノニミン(sydnonimines)、例えばモルシドミンおよびリンシドミン、ノノエート、例えばジアゼニウムジオレートおよびアルケンジアミンのNO付加生成物、S-ニトロソ化合物、これは低分子量化合物(例えば、カプトプリル、グルタチオンおよびN-アセチルペニシラミンのS-ニトロソ誘導体)および高分子量化合物(例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖、合成ポリマー/オリゴマーおよび天然ポリマー/オリゴマーのS-ニトロソ誘導体)を含む、並びにC-ニトロソ化合物、O-ニトロソ化合物、N-ニトロソ化合物およびL-アルギニン；(g) アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばシラザプリル、ホシノプリルおよびエナラプリル；(h) ATII-レセプタアンタゴニスト、例えばサララシンおよびロサルチン(losartin)；(i) 血小板接着阻害剤、例えばアルブミンおよびポリエチレンオキサイド；(j) 血小板凝集阻害剤、これはシロスタゾール、アスピリンおよびチエノピリジン(チクロピジン、クロピドグレル)およびGP IIｂ/IIIａ阻害剤、例えばアブシキマブ、エピチフィバチド(epitifibatide)およびチロフィバン(tirofiban)を含む；(k) 凝固経路調節剤、これはヘパリノイド、例えばへパリン、低分子量へパリン、デキストラン硫酸およびβ-シクロデキストリンテトラデカ硫酸、トロンビン阻害剤、例えばヒルジン、ヒルログ(hirulog)、PPACK(D-phe-L-プロピル-L-Argクロロメチルケトン)およびアルガトロバン、FXa阻害剤、例えばアンチスタチン(antistatin)およびTAP(マダニ抗-凝固ペプチド)ビタミンK阻害剤、例えばワルファリン、並びに活性化タンパク質Cを含む；(l) シクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシンオヨビスルフィンピラゾン；(m) 天然並びに合成コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、メスプレドニソロンおよびヒドロコルチゾン；(n) リポキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばノルジヒドログアイアレチン酸、およびカフェイン酸；(o) ロイコトリエンレセプタアンタゴニスト；(p) E-およびP-セレクチンのアンタゴニスト；(q) VCAM-1およびICAM-1の相互作用阻害剤；(r) プロスタグランジンおよびその類似体、これはプロスタグランジン、例えばPGE1およびPGI2およびプロスタサイクリン類似体、例えばシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロストおよびベラプロストを含む；(s) マクロファージ活性化阻害剤、これはビスホスホネートを含む；(t) HMG-CoAリダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチンおよびセリバスタチン；(u) 魚油およびω-3-脂肪酸；(v) 遊離基捕獲剤/酸化防止剤、例えばプロブコール、ビタミンCおよびE、エブセレン、trans-レチノイン酸およびSOD模擬体；(w) 様々な増殖因子に影響を与える薬剤、これはFGF経路剤、例えばbFGF抗体およびキメラ融合タンパク質、PDGF-レセプタアンタゴニスト、例えばトラピジル、IGF経路剤、例えばアンギオペプチン(angiopeptin)およびオクレオチド(ocreotide)等のソマトスタチン類似体、TGF-β経路剤、例えばポリ兄音性薬剤(へパリン、フコイジン(fucoidin))、デコリン(decorin)、およびTGF-β抗体、EGF経路剤、例えばEGF抗体、レセプタアンタゴニストおよびキメラ融合タンパク質、TNF-α経路剤、例えばサリドマイドおよびその類似体、トロンボキサンA2(TXA2)経路調節剤、例えばスロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン(dazoxiben)およびリドグレル(ridogrel)、並びにタンパクチロシンキナーゼ阻害剤、例えばチルフォスチン、ゲニステインおよびキノキサリン誘導体を含む；(x) MMP経路阻害剤、例えばマリマスタット(marimastat)、イロマスタット(ilomastat)、およびメタスタット(metastat)；(y) 細胞移動阻害剤、例えばサイトカラシンB；(z) 抗−増殖/抗-新生物剤、これは代謝拮抗物質、例えばプリン類似体(例えば、6-メルカプトプリンまたはクラドリビン(cladribine)；これは、塩素化プリンヌクレオシド類似体である)、ピリミジン類似体(例えば、シタラビンおよび5-フルオロウラシル)およびメトトレキセート、ナイトロジェンマスタード、アルキルホスホネート、エチレンイミン、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン)、ニトロソウレア、シスプラチン、微小管の動力学に作用する薬剤(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、Epo D、パクリタクセル、およびエポチロン)、キャスパス(caspase)活性化剤、プロテアソム(proteasome)阻害剤、脈管形成阻害剤(例えば、エンドスタチン、アンギオスタチンおよびスクアラミン)、ラパマイシン、セリバスタチン(cerivastatin)、フラボピリドール(flavopiridol)、およびスラミンを含む；(aa) マトリックス堆積/組織化経路阻害剤、例えばハロフギノン、またはその他のキナゾリノン誘導体およびトラニラスト；(bb) 内皮形成容易化剤、例えばVEGFおよびRGDペプチド；および(cc) 血液レオロジー改善剤、例えばペントキシフィリン。
本発明の実施にとって有用な多数の追加の治療薬は、またNeoRx社に付与された米国特許第5,733,925号に記載されている。
以上、様々な態様を、具体的に例示し、説明してきたが、本発明の改良および変更は、上記教示によりカバーされ、また本発明の精神および意図された範囲を逸脱することなしに、添付した特許請求の範囲に入るものであることが理解されよう。
１００：脈管ステント
１００ｓ：ステント支柱
１１０：ステント基板
１１０ｄ：窪み
１２０、１２０ａ、１２０ｂ：多孔質貯槽
１２０ｅ：端部
１２０ｔ、１２０ｔａ、および１２０ｔｂ：治療薬含有貯槽
１３０、１３０ａ、１３０ｂ：ナノ多孔質層
１４０：栓−形成材料、栓
ａ、ａ１、ａ２：開口

Claims (41)

  1. 医療デバイスであって、基板、該基板上に配置された、治療薬を含む多孔質貯槽、該多孔質貯槽上に配置されたナノ多孔質層、および該基板内または該ナノ多孔質層内に位置する、有栓開口部を含み、該医療デバイスが、該治療薬をインビボにて放出することを特徴とする、前記医療デバイス。
  2. 前記有栓開口部における該栓の幅が、該開口の外側表面における、該開口の幅の1〜4倍なる範囲内にある、請求項1記載の医療デバイス。
  3. 前記有栓開口部が、前記基板内に位置する、請求項1記載の医療デバイス。
  4. 前記有栓開口部における該栓を形成する材料が、前記基板の表面を覆っている、請求項3記載の医療デバイス。
  5. 前記有栓開口部が、前記ナノ多孔質層内に位置する、請求項1記載の医療デバイス。
  6. 複数の有栓開口部を含む、請求項1記載の医療デバイス。
  7. 前記有栓開口部の少なくとも一つが、前記基板内に位置し、かつ前記有栓開口部の少なくとも一つが、前記ナノ多孔質層内に位置する、請求項6記載の医療デバイス。
  8. 前記有栓開口部における該栓が、生物学的に安定なものである、請求項6記載の医療デバイス。
  9. 前記有栓開口部における該栓が、生分解性のものである、請求項1記載の医療デバイス。
  10. 前記有栓開口部における該栓が、生物学的に安定なポリマーを含む、請求項1記載の医療デバイス。
  11. 前記有栓開口部における該栓が、生分解性のポリマーを含む、請求項1記載の医療デバイス。
  12. 前記有栓開口部における該栓が、水-膨潤性ポリマーを含む、請求項1記載の医療デバイス。
  13. 前記有栓開口部が、前記ナノ多孔質層内に位置し、かつ前記有栓開口部における該栓が、前記ナノ多孔質層材料で作られている、請求項1記載の医療デバイス。
  14. 前記有栓開口部が、前記基板内に位置し、かつ前記有栓開口部における該栓が、前記基板の材料で作られている、請求項1記載の医療デバイス。
  15. 前記多孔質貯槽が、少なくとも部分的に前記基板の窪み内に配置されている、請求項1記載の医療デバイス。
  16. 複数の多孔質貯槽を含む、請求項1記載の医療デバイス。
  17. 単一のナノ多孔質層によって覆われた、複数の多孔質貯槽を含む、請求項1記載の医療デバイス。
  18. 各々が、異なるナノ多孔質層によって覆われた、複数の多孔質貯槽を含む、請求項1記載の医療デバイス。
  19. 複数のナノ多孔質層を含む、請求項1記載の医療デバイス。
  20. 孔径において異なり、あるいは厚みにおいて異なっている、複数のナノ多孔質層を含む、請求項1記載の医療デバイス。
  21. 前記ナノ多孔質層が、生物学的に安定なものである、請求項1記載の医療デバイス。
  22. 前記ナノ多孔質層が、生分解性のものである、請求項1記載の医療デバイス。
  23. 前記ナノ多孔質層が、ポリマー製である、請求項1記載の医療デバイス。
  24. 前記ナノ多孔質層が、金属製である、請求項1記載の医療デバイス。
  25. 前記ナノ多孔質層が、セラミックス製である、請求項1記載の医療デバイス。
  26. 前記ナノ多孔質層が、ポリマー-セラミックスハイブリッド材料製である、請求項1記載の医療デバイス。
  27. 前記ナノ多孔質層が、平行な孔構造を含む、請求項1記載の医療デバイス。
  28. 前記ナノ多孔質層が、相互に連結した孔構造を含む、請求項1記載の医療デバイス。
  29. 前記ナノ多孔質層の、前記多孔質貯槽に隣接する側の孔径が、その反対側における該層の孔径よりも大きい、請求項1記載の医療デバイス。
  30. 前記基板材料が、生物学的に安定である、請求項1記載の医療デバイス。
  31. 前記基板材料が、生分解性である、請求項1記載の医療デバイス。
  32. 前記基板材料が、金属である、請求項1記載の医療デバイス。
  33. 前記基板が、ポリマー-セラミックスハイブリッド材料製である、請求項1記載の医療デバイス。
  34. 更に、前記ナノ多孔質層上に配置された追加の多孔質貯槽および該追加の多孔質貯槽上に配置された追加のナノ多孔質層を含む、請求項1記載の医療デバイス。
  35. 前記基板において有栓開口部を、および前記追加のナノ多孔質層において有栓開口部を含む、請求項34記載の医療デバイス。
  36. ステントおよび動脈瘤治療デバイスから選択される、請求項1記載の医療デバイス。
  37. 前記医療デバイスが、脈管構造、泌尿生殖器系、消化器系および胆道内に移植または挿入するのに適したものである、請求項1記載の医療デバイス。
  38. 複数の異なる治療薬を含む、請求項1記載の医療デバイス。
  39. 前記放出が、ゼロ次の放出である、請求項1記載の医療デバイス。
  40. 前記治療薬が、抗-血栓症薬剤、増殖抑制薬、抗-炎症薬、移動抑制剤、細胞外マトリックス製造並びに組織化に影響を及ぼす薬剤、抗-新生物剤、細胞分裂阻害剤、麻酔薬、抗-凝血薬、血管(上皮)細胞増殖促進剤、血管(上皮)細胞増殖阻害剤、コレステロール低下薬、血管拡張剤、TGF-β-上昇剤および内因性血管作用メカニズムに影響を及ぼす薬剤からなる群から選択される、少なくとも1種である、請求項1記載の医療デバイス。
  41. 請求項1記載の医療デバイスの製法であって、(a) 前記基板上に前記多孔質貯槽を形成する工程；(b) 該多孔質貯槽上に、前記ナノ多孔質層を形成する工程；(c) 該基板内または該ナノ多孔質層内に、前記開口を形成する工程；(d) 該多孔質貯槽を、該開口を介して前記治療薬で満たす工程；および(d)該開口を閉鎖する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
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