ES2362228B1 - Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos. - Google Patents

Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos. Download PDF

Info

Publication number
ES2362228B1
ES2362228B1 ES200931157A ES200931157A ES2362228B1 ES 2362228 B1 ES2362228 B1 ES 2362228B1 ES 200931157 A ES200931157 A ES 200931157A ES 200931157 A ES200931157 A ES 200931157A ES 2362228 B1 ES2362228 B1 ES 2362228B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
therapeutically active
release
porous
implant
application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES200931157A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2362228A1 (es
Inventor
Manuel Arruedo Gordo
Silvia Irusta Alderete
Luis Manuel Perez Puentes
Patricia Lalueza Valero
Jose Antonio Puertolas Rafael
Luis Gracia Villa
Felicito Enriqu Garcia-Alvarez Garcia
Marta Monzon Garces
Jesús Santamaría Ramiro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universidad de Zaragoza
Original Assignee
Universidad de Zaragoza
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universidad de Zaragoza filed Critical Universidad de Zaragoza
Priority to ES200931157A priority Critical patent/ES2362228B1/es
Priority to PCT/ES2010/000500 priority patent/WO2011070189A1/es
Publication of ES2362228A1 publication Critical patent/ES2362228A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2362228B1 publication Critical patent/ES2362228B1/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/146—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/56—Surgical instruments or methods for treatment of bones or joints; Devices specially adapted therefor
    • A61B2017/561—Implants with special means for releasing a drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30108—Shapes
    • A61F2002/30199—Three-dimensional shapes
    • A61F2002/30224—Three-dimensional shapes cylindrical
    • A61F2002/30235—Three-dimensional shapes cylindrical tubular, e.g. sleeves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30667—Features concerning an interaction with the environment or a particular use of the prosthesis
    • A61F2002/30677—Means for introducing or releasing pharmaceutical products, e.g. antibiotics, into the body
    • A61F2002/3068—Means for introducing or releasing pharmaceutical products, e.g. antibiotics, into the body the pharmaceutical product being in a reservoir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/30767—Special external or bone-contacting surface, e.g. coating for improving bone ingrowth
    • A61F2002/3092—Special external or bone-contacting surface, e.g. coating for improving bone ingrowth having an open-celled or open-pored structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2230/00—Geometry of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2230/0063—Three-dimensional shapes
    • A61F2230/0069—Three-dimensional shapes cylindrical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
    • A61F2250/0068—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body the pharmaceutical product being in a reservoir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Implante en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos.Comprende un portador (2) hueco, con una pared (6) al menos con alguna zona porosa que define en el interior de dicho portador (2) una cámara primaria (3), en la que se dispone de un material de relleno (4) dotado de poros (7) iguales y ordenados en los que están adsorbidas partículas de un fármaco (5). Las partículas del fármaco (5) se liberan hacia el exterior en primer lugar por difusión desde los poros (7) del material de relleno (4) hacia la cámara primaria (4) y, posteriormente, desde la cámara primaria (3) hacia el exterior a través de la pared (6) porosa, consiguiéndose un doble control del perfil de liberación del fármaco (5).

Description

Implante en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos.
Objeto de la invención
La presente invención se puede incluir en el campo técnico de la elaboración de implantes, tornillos, andamios, fijaciones, etc. empleados en traumatología y cirugía ortopédica.
La presente invención también puede incluirse en el campo técnico de la administración de compuestos terapéuticamente activos, en particular en la administración desde el interior del cuerpo de manera controlada de fármacos o cualquier sustancia terapéuticamente activa.
El objeto de la presente invención trata de un implante en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos, de uso en traumatología y cirugía ortopédica, adaptado para liberar un compuesto terapéuticamente activo contenido en su interior de manera controlada y duradera en el tiempo.
Antecedentes de la invención
Existen en el mercado implantes o dispositivos médicos huecos que liberan un fármaco contenido en su interior. Dicha liberación de fármaco contenido como líquido en el interior del dispositivo puede realizarse desde una pequeña ventana de dicho dispositivo. A este respecto, el Journal of Controlled Release 2005, número 102, páginas 123133 describe un dispositivo o implante dotado de una membrana nanoporosa. Comprende un portador cilíndrico de metacrilato dotado con dos anillos de goma. Una membrana nanoporosa de 2x3 mm. está fijada sobre un pequeño agujero que atraviesa el portador por medio de silicona de propósito general que se deja curar a 55ºC durante 3 horas para conseguir su fijación. El portador completo se inserta en un recipiente de titanio hasta que la membrana está totalmente alineada. En cada extremo del recipiente de titanio se sellan tapas de metacrilato, que contienen septa de goma liberable, empleando adhesivo de silicona y se dejan curar. El implante está orientado verticalmente, y se inserta una aguja de Luer-Lock del calibre 27 en el septa superior para su uso como entrada de aire. Una suspensión líquida farmacológica se inyecta lentamente en el implante a través del septa inferior hasta que se elimina todo el aire del interior del implante, tal como se indica por la exudación de líquido desde la aguja. Las agujas se eliminan bajo presión para evitar entrada de aire. Los implantes se enjuagan por inmersión antes de su disposición en un recipiente de control o en la implantación quirúrgica.
Asimismo, son conocidos implantes u otros modelos mecánicos perforados que liberan un fármaco previamente encapsulado en un polímero. A este respecto, en el FASEB Journal 2008, número 22, páginas 1-10, se describe un crecimiento óseo en vivo por medio de un implante de titanio con liberación de TGF-β1. Se elaboró un implante de titanio poroso. A continuación, placebo o TGF-β1 encapsulados se introdujeron en una esponja de gelatina por presión negativa y se dispusieron en el implante de titanio poroso para su implante unicortical en el húmero de un conejo.
También son conocidas matrices porosas que liberan un fármaco encapsulado en su interior, tal como se desprende del Journal of the Chemical Society, Dalton Translations, 2006, páginas 5211-5220.
El problema técnico que se desea resolver trata de describir un implante en hueso dotado de límites porosos para la liberación de un compuesto terapéuticamente activo capaz de liberar de manera controlada y duradera en el tiempo dicho compuesto farmacológico que está contenido en su interior.
Descripción de la invención
La presente invención resuelve el problema técnico planteado por medio de un implante en hueso dotado de límites porosos para la liberación controlada de un compuesto terapéuticamente activo, preferentemente un tornillo percutáneo
o un clavo centromedular, que comprende un portador hueco, preferentemente de forma cilíndrica, fabricado en un material poroso, o al menos con algunas zonas porosas, preferentemente un metal adecuado para su implante en el interior de un cuerpo humano o animal, tal como acero o titanio, por ejemplo.
En el interior del portador se encuentra dispuesto un material de relleno. El material de relleno es un material inorgánico nanoporoso de sílice de poros ordenados, preferentemente iguales. Existe la posibilidad de que el material de relleno consista tanto en un lecho fijo compuesto de micropartículas como en una película continua a modo de membrana. Un ejemplo de material nanoporoso es sílice mesoporosa, preferentemente uno de los materiales seleccionados entre MCM-41, MCM-48, y SBA-15. Dicho material de relleno ocupa parcialmente el espacio interior del portador, denominado cámara primaria.
En el interior de los poros del material de relleno se encuentra adsorbido un compuesto terapéuticamente activo, tal como un fármaco, una proteína, un plásmido, etc. El caso de un fármaco es especialmente preferido. Un tipo preferido de compuesto farmacológico susceptible de ser adsorbido en dichos poros son los antibióticos, por ejemplo Linezolid (Zyvoxid®).
Mediante el empleo del implante de la presente invención se consigue un control exhaustivo del perfil de liberación del compuesto terapéuticamente activo contenido, debido a que existen dos barreras físicas a la liberación del compuesto terapéuticamente activo. En efecto, las partículas de compuesto terapéuticamente activo adsorbidas en los poros del material mesoporoso de relleno son liberadas en primer lugar hacia la cámara primaria por difusión y, a continuación, acceden a través de los poros de la pared porosa del portador hacia el flujo sanguíneo.
El proceso cinético que regula la liberación de las partículas de compuesto terapéuticamente activo hacia el interior de la cámara primaria depende de las características de las partículas (diámetro, porosidad, densidad de empaquetamiento), así como de la concentración de dichas partículas en el interior de la cámara primaria. La cinética de la liberación hacia el exterior de la cámara primaria depende de la concentración a ambos lados de la pared porosa del portador, y de las características de dicha pared porosa del portador, tales como área de permeación, espesor, porosidad. Definiendo adecuadamente las características del empaquetamiento en la cámara primaria y las características de permeación en las ventanas correspondientes, es posible regular independientemente las cinéticas asociadas a la liberación desde el material poroso hacia la cámara primaria y la liberación hacia el exterior de la cámara primaria.
La ventaja de tener el compuesto terapéuticamente activo adsorbido en el interior de los poros del material de relleno (distribución intra) respecto a la distribución entre los poros (distribución inter) se relaciona con la necesidad de proteger el compuesto terapéuticamente activo frente a la degradación por acción química o enzimática (nucleasas, proteasas, etc), así como con la necesidad de minimizar la incidencia de la liberación súbita (burst release) que a menudo se asocia a los compuestos adsorbidos en la superficie externa de los materiales. El hecho de seleccionar materiales de relleno con poros ordenados permite un mejor control del proceso de liberación, con respecto a la situación en el que el material tiene una amplia distribución. La degradación de un material orgánico biodegradable es vía erosión de la matriz y, por tanto, los perfiles de liberación son difíciles de reproducir. Puesto que la invención no contempla el uso de materiales biodegradables, la matriz encapsuladora (el portador) permanece inalterada en los procesos de carga de compuesto terapéuticamente activo en el material de relleno y de liberación de dicho material terapéuticamente activo.
La invención permite presentar diferentes tamaños de portadores y, por tanto, de implantes en hueso para la liberación del compuesto terapéuticamente activo, en función de la dosis de compuesto terapéuticamente activo necesaria en cada caso.
Según una reivindicación preferida de la invención, el portador comprende una parte porosa y una parte no porosa, existiendo en la parte no porosa una ventana sellada con un material inorgánico nanoporoso, preferentemente con zeolita. Dicha ventana está en contacto con la cámara primaria. Desde dicha cámara primaria el compuesto terapéuticamente activo se puede difundir hacia el exterior del portador a través de la ventana sellada, según una liberación controlada.
Descripción de los dibujos
Para complementar la descripción que se está realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, de acuerdo con un ejemplo preferente de realización práctica de la misma, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente:
Figura 1.-Muestra una vista en sección longitudinal de la primera realización de la invención.
Figura 2.-Muestra una vista ampliada del interior del material de relleno donde se aprecian los poros y las partículas de compuesto terapéuticamente activo adsorbidas en los dichos poros.
Figura 3.-Muestra la liberación de una disolución hospitalaria (línea A) comercial de linezolid® desde el interior del portador a través de la pared porosa.
Figura 4.-Muestra la liberación de linezolid® (línea B) desde un lecho de material de relleno MCM48.
Figura 5.-Muestra la diferencia entre la liberación de linezolid® desde un portador cargado con disolución hospitalaria (línea A) y desde un portador cargado con un conjunto de material de relleno más fármaco (línea B).
Figura 6.-Muestra una comparación entre las concentraciones de linezolid® alcanzadas por partículas de 400 nm. (línea C1) respecto de partículas de 1500 nm. (línea D1) en 50 ml. de SBF a 37ºC.
Figura 7.-Muestra una comparación entre flujos de linezolid® desde partículas de 400 nm. (C2) y de 1500 nm. (D2) en 50 ml. de SBF a 37ºC.
Figura 8.-Muestra una comparación de cuatro de las formas de liberación estudiadas (líneas A, B, C1 y D1).
Figura 9.-Muestra una vista en sección longitudinal de la tercera realización de la invención.
Realizaciones preferentes de la invención
Primera realización preferente
En una primera realización preferente de la invención se describe, con ayuda de las figuras1y2,un implante (1) en hueso para la liberación de un compuesto terapéuticamente activo (5), según un tornillo percutáneo. Tal como se aprecia en la figura 1, el implante (1) comprende un portador (2) de acero en forma de cilindro hueco, de pared (6) porosa en cuyo interior se define una cámara primaria (3).
En parte de la cámara primaria (3) se encuentra distribuido un lecho de material de relleno (4) del tipo sílice mesoporosa MCM-41, con poros (7) (ver figura 2) ordenados e iguales de tamaño nanométrico.
En el interior de los poros (7) del material de relleno (4) se encuentra adsorbido un compuesto terapéuticamente activo (5) de tipo fármaco, que puede ser liberado por difusión desde el material de relleno (4) hasta la cámara primaria
(3) en un primer paso, y hacia el exterior de la cámara primaria (3) a través de la pared (6) porosa del portador (2).
Como se acaba de mencionar, existen dos barreras físicas a la liberación del compuesto terapéuticamente activo (5): En primer lugar, está la relación entre las características del propio compuesto terapéuticamente activo (5) y del material de relleno (4) y, en segundo lugar, está la pared (6) porosa del portador (2).
Los factores que regulan la difusión entre el material de relleno (5) y la cámara primaria (3) son el diámetro de las partículas de compuesto terapéuticamente activo (5), así como del diámetro de los poros (7) y de la densidad de empaquetamiento del material de relleno (4), además de la concentración de dichas partículas en el interior de la cámara primaria (3). Los factores que regulan la liberación de las partículas de compuesto terapéuticamente activo (5) a través de la pared (4) porosa son la concentración de dichas partículas a ambos lados de la pared (6) porosa y las características de dicha pared (6) porosa, como son área de permeación, espesor y porosidad del material de la pared
(6) porosa.
La invención permite el control de la difusión a hacia la cámara primaria (3) y de la liberación a través de la pared (6) porosa de manera independiente, proporcionando un control del perfil de liberación más personalizado a las necesidades de cada caso concreto.
Segunda realización preferente
En una segunda realización preferente se comparan los resultados de una liberación de fármaco (5) dispuesto directamente en disolución en el interior de un portador (2) respecto de una liberación empleando un material de relleno (3) en el que está adsorbido el fármaco (5).
El sistema experimental empleado para el estudio de la liberación de fármaco (5) comprende:
-
una pluralidad de portadores (2) cilíndricos huecos de acero poroso, a modo de tornillos percutáneos, de longitud igual a 2.7 cm. y de diámetros interior igual 0.24 cm. y exterior igual a 0.67 cm.,
-
una disolución hospitalaria de fármaco (5) linezolid® de concentración 2 mg/ml.,
-
un conjunto de material de relleno (4) poroso más fármaco (5) linezolid®,
-
un vaso de precipitados de 50 ml.,
-
50 ml. de SBF (fluido biológico simulado), y
-
un espectrofotómetro de UV-visible.
En el interior de los portadores (2) se introduce la disolución hospitalaria o el conjunto de material de relleno (4) poroso más fármaco (5). El material de relleno (4) empleado es sílice mesoporosa tipo MCM-48. El portador (2) con la disolución hospitalaria o con el conjunto material de relleno (4) más fármaco (5) se introduce en 50 ml. de SBF y se estudia la liberación del fármaco (5) en función del tiempo por medio del espectrofotómetro para cada uno de los casos: portador (2) con disolución o portador (2) con conjunto material de relleno (4) más fármaco (5).
En la figura 3 se representa como línea A la liberación del fármaco (5) desde la disolución hospitalaria hasta el FBS.
En la mencionada figura 3 se aprecia que casi la totalidad del fármaco (5) es liberado en las tres primeras horas del ensayo. En este ejemplo el fármaco (5) como líquido está llenando la totalidad de la cámara primaria (3).
En la figura 4 se muestra un ejemplo de la regulación en la velocidad de liberación de fármaco que puede obtenerse al introducir un relleno en cuyos poros se ha cargado la molécula que se desea liberar. La línea B de la figura muestra la liberación de fármaco (5) desde un material de relleno (4) MCM-48 cargado previamente con linezolid®. En este caso, se pone previamente en contacto el material de relleno (4) con la solución hospitalaria, quedando los poros (7) del material rellenos de dicho fármaco (5). Dentro del portador (2) se introducen 37.6 mg. con un 6.17% en peso de linezolid®.
En la figura 4, al contrario que en la figura 3, se puede observar que la liberación no es instantánea y que existe por tanto un período de estabilización del sistema hasta que comienza la liberación de linezolid® de unas dos horas, que corresponde al tiempo que tarda el agua en entrar en los poros (7) del material de relleno, y arrastrar el linezolid® que se difunde desde los poros (7) del material de relleno (4) hacia el exterior del portador (2). Este período de estabilización se observa para todos los experimentos realizados y puede modularse seleccionando las características del relleno utilizado (tamaño de poros, tamaño de partícula, grado de empaquetamiento).
La figura 5 muestra un ejemplo que ilustra la diferencia en liberación de fármaco (5) desde un portador (2) cargado con disolución hospitalaria (línea A) y desde otro portador (2) cargado con el conjunto material de relleno (4) más fármaco (5) (línea B).
Tal como se observa a la vista de la figura 5, se ha conseguido ralentizar la liberación del linezolid® sólo con adsorberlo en un lecho de material de relleno (4) mesoporoso. Se ha conseguido controlar el perfil y cinética de liberación del fármaco (5) pre-adsorbido en dicho material de relleno (4) poroso.
Se llevó a cabo otro estudio en el que se preparó el mismo material de relleno (4) MCM48 con distintos tamaño de partícula (400 nm. y 1500 nm.) y se realizó un estudio de la liberación de Linezolid®. En este caso, se controló el perfil de liberación usando distintos tamaños de partículas adsorbentes. El resultado se muestra en las figuras6y7.
Se observa que las partículas de 400 nm. (línea C1) son capaces de cargar más Linezolid® (8,02% en peso) frente a las de 1500 nm. (línea D1) (5,71% en peso) a la vez que liberan mayor cantidad de fármaco (5). Pero por el contrario, comparando la proporción de Linezolid® liberada respecto de la cantidad que han sido capaz de adsorber, lo que se observa es que las partículas de mayor tamaño (línea D2) presentan una relación más alta, que las de menor tamaño (línea C2) según se muestra en la figura 7.
Una característica común en todas las gráficas excepto en la gráfica 7 (disolución hospitalaria) es que la pendiente de máxima liberación dura hasta aproximadamente las 50 horas de experimento.
Por último, comparando cuatro de las formas de liberación estudiadas según líneas A, B, C1 y D1, se obtiene la figura 8, donde se puede observar que la liberación más rápida de todas es aquella en la que se introdujo en el portador
(2) la disolución hospitalaria de linezolid®, en apenas 3 horas se ha liberado prácticamente el 100% del fármaco (5), mientras que se consigue que la liberación de Linezolid® sea mucho más lenta introduciendo el Linezolid® en el interior de los poros (7) del material de relleno (4) MCM48. La liberación más rápida se alarga en estos casos hasta las 50 horas, seguida de una liberación más lenta. En los tres casos en los que el fármaco (5) está cargado en el material de relleno (4) poroso, existe un periodo de inducción hasta que el fármaco (5) empieza a difundirse al exterior de unas 2 horas, periodo que no existe para el caso de la disolución hospitalaria. Con estos ejemplos se pretende demostrar que es posible controlar la cinética de liberación de un fármaco (5) previamente adsorbido en los poros (7) de un material de relleno (4) silíceo.
Tercera realización preferida
La figura 9 muestra una vista en sección de la tercera realización preferida, donde se aprecia un implante (1) en hueso para la liberación de un compuesto terapéuticamente activo (5), (ver figura 2). El implante (1) comprende un portador (2) de acero en forma de cilindro hueco, en cuyo interior se define una cámara primaria (3).
En el interior de la cámara primaria (3) se encuentra distribuido un lecho de material de relleno (4) del tipo sílice mesoporosa MCM-41, con poros (7) (ver figura 2) ordenados e iguales de tamaño nanométrico.
El portador (2) posee una pared (6) en la que existe una ventana (8) que se comunica con la cámara primaria (3). Dicha ventana (8) está sellada con una membrana (9) de zeolita.
En el interior de los poros (7) del material de relleno (4) se encuentra adsorbido un compuesto terapéuticamente activo (5) de tipo fármaco, que puede ser liberado por difusión desde el material de relleno (4) hasta la cámara primaria
(3) en un primer paso, y hacia el exterior de la cámara primaria (3) a través de la membrana (9).

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Implante (1) en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos (5), que comprende:
    -
    un portador (2) hueco con una pared (6) que comprende al menos una zona porosa, definiendo dicha pared (6) una cámara primaria (3) en el interior de dicho portador (2), y
    -
    un compuesto terapéuticamente activo (5) contenido en el interior de la cámara primaria (3),
    caracterizado porque comprende adicionalmente:
    -
    un material de relleno (4) nanoporoso dotado de poros (7) ordenados y sustancialmente iguales, ubicado en parte de la cámara primaria (3), conteniendo al menos alguno de dichos poros (7) partículas adsorbidas del compuesto terapéuticamente activo (5) susceptibles de ser transmitidas por difusión hacia la cámara primaria (3), así como susceptibles de ser liberadas desde la cámara primaria (3) hacia el exterior del portador (2) a través de la zona porosa de la pared (6).
  2. 2.
    Implante (1) en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos (5), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho elemento (1) es un tornillo percutáneo o un clavo centromedular.
  3. 3.
    Implante (1) en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos (5), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el material de relleno (4) nanoporoso es un material silíceo mesoporoso.
  4. 4.
    Implante (1) en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos (5), de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque el material de relleno (4) nanoporoso es sílice mesoporosa.
  5. 5.
    Implante (1) en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos (5), de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el material de relleno (4) nanoporoso se selecciona entre MCM-41, MCM-48, y SBA-15.
  6. 6.
    Implante (1) en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos (5), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el material terapéuticamente activo (5) es un fármaco.
  7. 7.
    Implante (1) en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos (5), de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el material terapéuticamente activo (5) es un antibiótico.
  8. 8.
    Implante (1) en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos (5), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la zona no porosa de la pared (6) comprende adicionalmente una ventana conectada con la cámara primaria, estando dicha ventana sellada con un material nanoporoso que permite la liberación del compuesto terapéuticamente activo a través de dicha ventana.
  9. 9.
    Implante (1) en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos (5), de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la ventana está sellada con zeolita.
    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
    N.º solicitud: 200931157
    ESPAÑA
    Fecha de presentación de la solicitud: 11.12.2009
    Fecha de prioridad:
    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoria
    Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    A A A A A WO 2009021209 A2 (THE BOARD OF REGENTS OF THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM) 12.02.2009, página 2, línea 23 – página 4, línea 33; página 7, líneas 31 – página 8, línea 5; página 9, líneas 3-10. US 2008145400 A1 (WEBER et al.) 19.06.2008, párrafos [0010]-[0022]; figuras 5A,5B. US 2005171593 A1 (WHIRLEY et al.) 04.08.2005, párrafos [0013]-[0020]; figuras. US 2008188836 A1 (WEBER et al.) 07.08.2008, párrafo [0005]; figuras. US 2006093646 A1 (CIMA et al.) 04.05.2006, párrafos [0008]-[0021]; figuras. 1-9 1-9 1-9 1-9 1-9
    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado � para todas las reivindicaciones � para las reivindicaciones nº:
    Fecha de realizaci6n del informe 25.03.2011 Examinador N. Vera Gutiérrez Pagina 1/4
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Nº de solicitud: 200931157
    CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD A61F2/28 (2006.01)
    A61L27/56 (2006.01) A61L27/54 (2006.01) Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)
    A61F, A61L
    Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, HCAPLUS, WPI, BIOSIS, EMBASE, MEDLINE, NPL
    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4
    OPINION ESCRITA
    Nº de solicitud: 200931157
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 25.03.2011
    Declaraci6n
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-9 SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-9 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opini6n.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4
    OPINION ESCRITA
    Nº de solicitud: 200931157
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Numero Publicaci6n o Identificaci6n Fecha Publicaci6n
    D01
    WO 2009021209 A2 12.02.2009
  10. 2. Declaraci6n motivada segun los articulos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecuci6n de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraci6n
    La invención se refiere a un implante en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos, que comprende: a) un portador hueco con una pared que comprende al menos una zona porosa, definiendo dicha pared una cámara primaria y b) un compuesto terapéuticamente activo en el interior de la cámara primaria, caracterizado porque comprende un material de relleno nanoporoso, ubicado en parte de la cámara primaria, conteniendo al menos alguno de dichos poros partículas adsorbidas del compuesto terapéuticamente activo.
    En el documento D01 se describe un scaffold biomédico poroso que incluye un núcleo con poros interconectados y una capa cortical externa que comprende microporos y/o microcanales (página 4, líneas 26-33). El dispositivo puede incorporar una sustancia biológicamente activa, bien integrada en el scaffold y/o en un recubrimiento del mismo, en un recubrimiento interno de los microporos o encapsulada en microesferas biodegradables incorporadas en los canales del scaffold (página 10, líneas 7-16).
    No se han encontrado documentos en los que se describan implantes que comprendan un portador hueco que defina una cámara en su interior, cámara donde se ubique un material de relleno nanoporoso en cuyos poros se encuentren adsorbidas partículas de compuesto terapéuticamente activo, tal como se define en la reivindicación 1 de la solicitud.
    Por tanto, se considera que las reivindicaciones 1-9 de la solicitud cumplen los requisitos de novedad y actividad inventiva (Artículos 6.1 y 8.1 Ley de Patentes).
    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
ES200931157A 2009-12-11 2009-12-11 Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos. Active ES2362228B1 (es)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200931157A ES2362228B1 (es) 2009-12-11 2009-12-11 Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos.
PCT/ES2010/000500 WO2011070189A1 (es) 2009-12-11 2010-12-09 Implante en hueso. dotado de límites porosos. para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200931157A ES2362228B1 (es) 2009-12-11 2009-12-11 Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2362228A1 ES2362228A1 (es) 2011-06-30
ES2362228B1 true ES2362228B1 (es) 2013-06-03

Family

ID=44145128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200931157A Active ES2362228B1 (es) 2009-12-11 2009-12-11 Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos.

Country Status (2)

Country Link
ES (1) ES2362228B1 (es)
WO (1) WO2011070189A1 (es)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7803178B2 (en) * 2004-01-30 2010-09-28 Trivascular, Inc. Inflatable porous implants and methods for drug delivery
EP1812090A1 (en) * 2004-10-28 2007-08-01 Microchips, Inc. Orthopedic and dental implant devices providing controlled drug delivery
US20080145400A1 (en) * 2006-11-03 2008-06-19 Jan Weber Ion Bombardment of Medical Devices
US8187255B2 (en) * 2007-02-02 2012-05-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery
WO2009021209A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Bi-layered bone-like scaffolds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011070189A1 (es) 2011-06-16
ES2362228A1 (es) 2011-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2794794T3 (es) Dispositivo espaciador para tratar una articulación del cuerpo humano
JP5172940B2 (ja) 一酸化窒素送達のための局所皮膚送達装置
KR102004014B1 (ko) 약물 전달 시스템
ES2274791T3 (es) Implante para asegurar la liberacion de una sustancia bioactiva al hueso y/o al tejido que rodea al implante.
ES2376761T3 (es) Método para realizar un dispositivo para tratamientos oftálmicos
ATE494885T1 (de) Feste arzneimittelformulierung und vorrichtung zu ihrer aufbewahrung und kontrollierten abgabe
TWI233811B (en) Sustained release micro-porous hollow fiber and method of manufacturing the same
CN103800100B (zh) 用于释放活性物质的方法和活性物质释放系统
ES2704202T3 (es) Dispositivo de purificación sanguínea de tipo membrana de fibras huecas
WO2006122551A3 (en) An implantable therapy system for treating a living being with an active factor
ES2362228B1 (es) Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos.
ES2393602A1 (es) Materiales biocerámicos para el tratamiento de la osteomielitis.
WO2019023617A1 (en) DEVICE FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC PRODUCT
ES2368030T3 (es) Implante dental y pilar dental.
Hrib et al. Hydrogel tissue expanders for stomatology. Part I. Methacrylate-based polymers
ES2957984B2 (es) Implante craneofacial de polieter eter cetona (peek) con depositos para almacenar y liberar sustancias activas
ES2378044B2 (es) Fabricación de andamios tridimensionales con vidrios mesoporosos bioactivos mediante prototipado rápido.
RU2005122113A (ru) Способ фиксации антибиотиков в пористых имплантатах
US20230149687A1 (en) Therapeutic delivery device
CN116966165A (zh) 一种后载药微球及载药方法、载药装置和用途
WO2016020443A1 (en) Breast implant comprising a nitric oxide releasing material
RU2233674C1 (ru) Лечебная мембранно-контролируемая повязка
LV14256B (lv) Ierīce un paņēmiens porainu implantu piesūcināšanai un/vai pārklāšanai ar substancēm
BRMU8702682U2 (pt) vitrocerámico anortita para aplicações em bioengenharia

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2362228

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20130603