ES2362228A1 - Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos. - Google Patents
Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos. Download PDFInfo
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Abstract
Implante en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos.Comprende un portador (2) hueco, con una pared (6) al menos con alguna zona porosa que define en el interior de dicho portador (2) una cámara primaria (3), en la que se dispone de un material de relleno (4) dotado de poros (7) iguales y ordenados en los que están adsorbidas partículas de un fármaco (5). Las partículas del fármaco (5) se liberan hacia el exterior en primer lugar por difusión desde los poros (7) del material de relleno (4) hacia la cámara primaria (4) y, posteriormente, desde la cámara primaria (3) hacia el exterior a través de la pared (6) porosa, consiguiéndose un doble control del perfil de liberación del fármaco (5).
Description
Implante en hueso, dotado de límites porosos,
para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente
activos.
La presente invención se puede incluir en el
campo técnico de la elaboración de implantes, tornillos, andamios,
fijaciones, etc. empleados en traumatología y cirugía
ortopédica.
La presente invención también puede incluirse en
el campo técnico de la administración de compuestos terapéuticamente
activos, en particular en la administración desde el interior del
cuerpo de manera controlada de fármacos o cualquier sustancia
terapéuticamente activa.
El objeto de la presente invención trata de un
implante en hueso, dotado de límites porosos, para la liberación
controlada de compuestos terapéuticamente activos, de uso en
traumatología y cirugía ortopédica, adaptado para liberar un
compuesto terapéuticamente activo contenido en su interior de manera
controlada y duradera en el tiempo.
Existen en el mercado implantes o dispositivos
médicos huecos que liberan un fármaco contenido en su interior.
Dicha liberación de fármaco contenido como líquido en el interior
del dispositivo puede realizarse desde una pequeña ventana de dicho
dispositivo. A este respecto, el Journal of Controlled Release 2005,
número 102, páginas 123-133 describe un dispositivo
o implante dotado de una membrana nanoporosa. Comprende un portador
cilíndrico de metacrilato dotado con dos anillos de goma. Una
membrana nanoporosa de 2x3 mm. está fijada sobre un pequeño agujero
que atraviesa el portador por medio de silicona de propósito general
que se deja curar a 55ºC durante 3 horas para conseguir su fijación.
El portador completo se inserta en un recipiente de titanio hasta
que la membrana está totalmente alineada. En cada extremo del
recipiente de titanio se sellan tapas de metacrilato, que contienen
septa de goma liberable, empleando adhesivo de silicona y se dejan
curar. El implante está orientado verticalmente, y se inserta una
aguja de Luer-Lock del calibre 27 en el septa
superior para su uso como entrada de aire. Una suspensión líquida
farmacológica se inyecta lentamente en el implante a través del
septa inferior hasta que se elimina todo el aire del interior del
implante, tal como se indica por la exudación de líquido desde la
aguja. Las agujas se eliminan bajo presión para evitar entrada de
aire. Los implantes se enjuagan por inmersión antes de su
disposición en un recipiente de control o en la implantación
quirúrgica.
Asimismo, son conocidos implantes u otros
modelos mecánicos perforados que liberan un fármaco previamente
encapsulado en un polímero. A este respecto, en el FASEB Journal
2008, número 22, páginas 1-10, se describe un
crecimiento óseo en vivo por medio de un implante de titanio con
liberación de TGF-\beta1. Se elaboró un implante
de titanio poroso. A continuación, placebo o
TGF-\beta1 encapsulados se introdujeron en una
esponja de gelatina por presión negativa y se dispusieron en el
implante de titanio poroso para su implante unicortical en el húmero
de un conejo.
También son conocidas matrices porosas que
liberan un fármaco encapsulado en su interior, tal como se desprende
del Journal of the Chemical Society, Dalton Translations, 2006,
páginas 5211-5220.
El problema técnico que se desea resolver trata
de describir un implante en hueso dotado de límites porosos para la
liberación de un compuesto terapéuticamente activo capaz de liberar
de manera controlada y duradera en el tiempo dicho compuesto
farmacológico que está contenido en su interior.
La presente invención resuelve el problema
técnico planteado por medio de un implante en hueso dotado de
límites porosos para la liberación controlada de un compuesto
terapéuticamente activo, preferentemente un tornillo percutáneo o un
clavo centromedular, que comprende un portador hueco,
preferentemente de forma cilíndrica, fabricado en un material
poroso, o al menos con algunas zonas porosas, preferentemente un
metal adecuado para su implante en el interior de un cuerpo humano o
animal, tal como acero o titanio, por ejemplo.
En el interior del portador se encuentra
dispuesto un material de relleno. El material de relleno es un
material inorgánico nanoporoso de sílice de poros ordenados,
preferentemente iguales. Existe la posibilidad de que el material de
relleno consista tanto en un lecho fijo compuesto de micropartículas
como en una película continua a modo de membrana. Un ejemplo de
material nanoporoso es sílice mesoporosa, preferentemente uno de los
materiales seleccionados entre MCM-41,
MCM-48, y SBA-15. Dicho material de
relleno ocupa parcialmente el espacio interior del portador,
denominado cámara primaria.
En el interior de los poros del material de
relleno se encuentra adsorbido un compuesto terapéuticamente activo,
tal como un fármaco, una proteína, un plásmido, etc. El caso de un
fármaco es especialmente preferido. Un tipo preferido de compuesto
farmacológico susceptible de ser adsorbido en dichos poros son los
antibióticos, por ejemplo Linezolid (Zyvoxid®).
Mediante el empleo del implante de la presente
invención se consigue un control exhaustivo del perfil de liberación
del compuesto terapéuticamente activo contenido, debido a que
existen dos barreras físicas a la liberación del compuesto
terapéuticamente activo. En efecto, las partículas de compuesto
terapéuticamente activo adsorbidas en los poros del material
mesoporoso de relleno son liberadas en primer lugar hacia la cámara
primaria por difusión y, a continuación, acceden a través de los
poros de la pared porosa del portador hacia el flujo sanguíneo.
El proceso cinético que regula la liberación de
las partículas de compuesto terapéuticamente activo hacia el
interior de la cámara primaria depende de las características de las
partículas (diámetro, porosidad, densidad de empaquetamiento), así
como de la concentración de dichas partículas en el interior de la
cámara primaria. La cinética de la liberación hacia el exterior de
la cámara primaria depende de la concentración a ambos lados de la
pared porosa del portador, y de las características de dicha pared
porosa del portador, tales como área de permeación, espesor,
porosidad. Definiendo adecuadamente las características del
empaquetamiento en la cámara primaria y las características de
permeación en las ventanas correspondientes, es posible regular
independientemente las cinéticas asociadas a la liberación desde el
material poroso hacia la cámara primaria y la liberación hacia el
exterior de la cámara primaria.
La ventaja de tener el compuesto
terapéuticamente activo adsorbido en el interior de los poros del
material de relleno (distribución intra) respecto a la distribución
entre los poros (distribución inter) se relaciona con la necesidad
de proteger el compuesto terapéuticamente activo frente a la
degradación por acción química o enzimática (nucleasas, proteasas,
etc), así como con la necesidad de minimizar la incidencia de la
liberación súbita (burst release) que a menudo se asocia a
los compuestos adsorbidos en la superficie externa de los
materiales. El hecho de seleccionar materiales de relleno con poros
ordenados permite un mejor control del proceso de liberación, con
respecto a la situación en el que el material tiene una amplia
distribución. La degradación de un material orgánico biodegradable
es vía erosión de la matriz y, por tanto, los perfiles de liberación
son difíciles de reproducir. Puesto que la invención no contempla el
uso de materiales biodegradables, la matriz encapsuladora (el
portador) permanece inalterada en los procesos de carga de compuesto
terapéuticamente activo en el material de relleno y de liberación de
dicho material terapéuticamente activo.
La invención permite presentar diferentes
tamaños de portadores y, por tanto, de implantes en hueso para la
liberación del compuesto terapéuticamente activo, en función de la
dosis de compuesto terapéuticamente activo necesaria en cada
caso.
Según una reivindicación preferida de la
invención, el portador comprende una parte porosa y una parte no
porosa, existiendo en la parte no porosa una ventana sellada con un
material inorgánico nanoporoso, preferentemente con zeolita. Dicha
ventana está en contacto con la cámara primaria. Desde dicha cámara
primaria el compuesto terapéuticamente activo se puede difundir
hacia el exterior del portador a través de la ventana sellada, según
una liberación controlada.
Para complementar la descripción que se está
realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las
características de la invención, de acuerdo con un ejemplo
preferente de realización práctica de la misma, se acompaña como
parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde
con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo
siguiente:
Figura 1.- Muestra una vista en sección
longitudinal de la primera realización de la invención.
Figura 2.- Muestra una vista ampliada del
interior del material de relleno donde se aprecian los poros y las
partículas de compuesto terapéuticamente activo adsorbidas en los
dichos poros.
Figura 3.- Muestra la liberación de una
disolución hospitalaria (línea A) comercial de linezolid® desde el
interior del portador a través de la pared porosa.
Figura 4.- Muestra la liberación de linezolid®
(línea B) desde un lecho de material de relleno MCM48.
Figura 5.- Muestra la diferencia entre la
liberación de linezolid® desde un portador cargado con disolución
hospitalaria (línea A) y desde un portador cargado con un conjunto
de material de relleno más fármaco (línea B).
Figura 6.- Muestra una comparación entre las
concentraciones de linezolid® alcanzadas por partículas de 400 nm.
(línea C1) respecto de partículas de 1500 nm. (línea D1) en 50 ml.
de SBF a 37ºC.
Figura 7.- Muestra una comparación entre flujos
de linezolid® desde partículas de 400 nm. (C2) y de 1500 nm. (D2) en
50 ml. de SBF a 37ºC.
Figura 8.- Muestra una comparación de cuatro de
las formas de liberación estudiadas (líneas A, B, C1 y D1).
Figura 9.- Muestra una vista en sección
longitudinal de la tercera realización de la invención.
Primera realización
preferente
En una primera realización preferente de la
invención se describe, con ayuda de las figuras 1 y 2, un implante
(1) en hueso para la liberación de un compuesto terapéuticamente
activo (5), según un tornillo percutáneo. Tal como se aprecia en la
figura 1, el implante (1) comprende un portador (2) de acero en
forma de cilindro hueco, de pared (6) porosa en cuyo interior se
define una cámara primaria (3).
En parte de la cámara primaria (3) se encuentra
distribuido un lecho de material de relleno (4) del tipo sílice
mesoporosa MCM-41, con poros (7) (ver figura 2)
ordenados e iguales de tamaño nanométrico.
En el interior de los poros (7) del material de
relleno (4) se encuentra adsorbido un compuesto terapéuticamente
activo (5) de tipo fármaco, que puede ser liberado por difusión
desde el material de relleno (4) hasta la cámara primaria (3) en un
primer paso, y hacia el exterior de la cámara primaria (3) a través
de la pared (6) porosa del portador (2).
Como se acaba de mencionar, existen dos barreras
físicas a la liberación del compuesto terapéuticamente activo (5):
En primer lugar, está la relación entre las características del
propio compuesto terapéuticamente activo (5) y del material de
relleno (4) y, en segundo lugar, está la pared (6) porosa del
portador (2).
Los factores que regulan la difusión entre el
material de relleno (5) y la cámara primaria (3) son el diámetro de
las partículas de compuesto terapéuticamente activo (5), así como
del diámetro de los poros (7) y de la densidad de empaquetamiento
del material de relleno (4), además de la concentración de dichas
partículas en el interior de la cámara primaria (3). Los factores
que regulan la liberación de las partículas de compuesto
terapéuticamente activo (5) a través de la pared (4) porosa son la
concentración de dichas partículas a ambos lados de la pared (6)
porosa y las características de dicha pared (6) porosa, como son
área de permeación, espesor y porosidad del material de la pared (6)
porosa.
La invención permite el control de la difusión a
hacia la cámara primaria (3) y de la liberación a través de la pared
(6) porosa de manera independiente, proporcionando un control del
perfil de liberación más personalizado a las necesidades de cada
caso concreto.
\vskip1.000000\baselineskip
Segunda realización
preferente
En una segunda realización preferente se
comparan los resultados de una liberación de fármaco (5) dispuesto
directamente en disolución en el interior de un portador (2)
respecto de una liberación empleando un material de relleno (3) en
el que está adsorbido el fármaco (5).
El sistema experimental empleado para el estudio
de la liberación de fármaco (5) comprende:
- una pluralidad de portadores (2) cilíndricos
huecos de acero poroso, a modo de tornillos percutáneos, de longitud
igual a 2.7 cm. y de diámetros interior igual 0.24 cm. y exterior
igual a 0.67 cm.,
- una disolución hospitalaria de fármaco (5)
linezolid® de concentración 2 mg/ml.,
- un conjunto de material de relleno (4) poroso
más fármaco (5) linezolid®,
- un vaso de precipitados de 50 ml.,
- 50 ml. de SBF (fluido biológico simulado),
y
- un espectrofotómetro de
UV-visible.
\vskip1.000000\baselineskip
En el interior de los portadores (2) se
introduce la disolución hospitalaria o el conjunto de material de
relleno (4) poroso más fármaco (5). El material de relleno (4)
empleado es sílice mesoporosa tipo MCM-48. El
portador (2) con la disolución hospitalaria o con el conjunto
material de relleno (4) más fármaco (5) se introduce en 50 ml. de
SBF y se estudia la liberación del fármaco (5) en función del tiempo
por medio del espectrofotómetro para cada uno de los casos: portador
(2) con disolución o portador (2) con conjunto material de relleno
(4) más fármaco (5).
En la figura 3 se representa como línea A la
liberación del fármaco (5) desde la disolución hospitalaria hasta el
FBS.
En la mencionada figura 3 se aprecia que casi la
totalidad del fármaco (5) es liberado en las tres primeras horas del
ensayo. En este ejemplo el fármaco (5) como líquido está llenando la
totalidad de la cámara primaria (3).
\newpage
En la figura 4 se muestra un ejemplo de la
regulación en la velocidad de liberación de fármaco que puede
obtenerse al introducir un relleno en cuyos poros se ha cargado la
molécula que se desea liberar. La línea B de la figura muestra la
liberación de fármaco (5) desde un material de relleno (4)
MCM-48 cargado previamente con linezolid®. En este
caso, se pone previamente en contacto el material de relleno (4) con
la solución hospitalaria, quedando los poros (7) del material
rellenos de dicho fármaco (5). Dentro del portador (2) se introducen
37.6 mg. con un 6.17% en peso de linezolid®.
En la figura 4, al contrario que en la figura 3,
se puede observar que la liberación no es instantánea y que existe
por tanto un período de estabilización del sistema hasta que
comienza la liberación de linezolid® de unas dos horas, que
corresponde al tiempo que tarda el agua en entrar en los poros (7)
del material de relleno, y arrastrar el linezolid® que se difunde
desde los poros (7) del material de relleno (4) hacia el exterior
del portador (2). Este período de estabilización se observa para
todos los experimentos realizados y puede modularse seleccionando
las características del relleno utilizado (tamaño de poros, tamaño
de partícula, grado de empaquetamiento).
La figura 5 muestra un ejemplo que ilustra la
diferencia en liberación de fármaco (5) desde un portador (2)
cargado con disolución hospitalaria (línea A) y desde otro portador
(2) cargado con el conjunto material de relleno (4) más fármaco (5)
(línea B).
Tal como se observa a la vista de la figura 5,
se ha conseguido ralentizar la liberación del linezolid® sólo con
adsorberlo en un lecho de material de relleno (4) mesoporoso. Se ha
conseguido controlar el perfil y cinética de liberación del fármaco
(5) pre-adsorbido en dicho material de relleno (4)
poroso.
Se llevó a cabo otro estudio en el que se
preparó el mismo material de relleno (4) MCM48 con distintos tamaño
de partícula (400 nm. y 1500 nm.) y se realizó un estudio de la
liberación de Linezolid®. En este caso, se controló el perfil de
liberación usando distintos tamaños de partículas adsorbentes. El
resultado se muestra en las figuras 6 y 7.
Se observa que las partículas de 400 nm. (línea
C1) son capaces de cargar más Linezolid® (8,02% en peso) frente a
las de 1500 nm. (línea D1) (5,71% en peso) a la vez que liberan
mayor cantidad de fármaco (5). Pero por el contrario, comparando la
proporción de Linezolid® liberada respecto de la cantidad que han
sido capaz de adsorber, lo que se observa es que las partículas de
mayor tamaño (línea D2) presentan una relación más alta, que las de
menor tamaño (línea C2) según se muestra en la figura 7.
Una característica común en todas las gráficas
excepto en la gráfica 7 (disolución hospitalaria) es que la
pendiente de máxima liberación dura hasta aproximadamente las 50
horas de experimento.
Por último, comparando cuatro de las formas de
liberación estudiadas según líneas A, B, C1 y D1, se obtiene la
figura 8, donde se puede observar que la liberación más rápida de
todas es aquella en la que se introdujo en el portador (2) la
disolución hospitalaria de linezolid®, en apenas 3 horas se ha
liberado prácticamente el 100% del fármaco (5), mientras que se
consigue que la liberación de Linezolid® sea mucho más lenta
introduciendo el Linezolid® en el interior de los poros (7) del
material de relleno (4) MCM48. La liberación más rápida se alarga en
estos casos hasta las 50 horas, seguida de una liberación más lenta.
En los tres casos en los que el fármaco (5) está cargado en el
material de relleno (4) poroso, existe un periodo de inducción hasta
que el fármaco (5) empieza a difundirse al exterior de unas 2 horas,
periodo que no existe para el caso de la disolución hospitalaria.
Con estos ejemplos se pretende demostrar que es posible controlar la
cinética de liberación de un fármaco (5) previamente adsorbido en
los poros (7) de un material de relleno (4) silíceo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tercera realización
preferida
La figura 9 muestra una vista en sección de la
tercera realización preferida, donde se aprecia un implante (1) en
hueso para la liberación de un compuesto terapéuticamente activo
(5), (ver figura 2). El implante (1) comprende un portador (2) de
acero en forma de cilindro hueco, en cuyo interior se define una
cámara primaria (3).
En el interior de la cámara primaria (3) se
encuentra distribuido un lecho de material de relleno (4) del tipo
sílice mesoporosa MCM-41, con poros (7) (ver figura
2) ordenados e iguales de tamaño nanométrico.
El portador (2) posee una pared (6) en la que
existe una ventana (8) que se comunica con la cámara primaria (3).
Dicha ventana (8) está sellada con una membrana (9) de zeolita.
En el interior de los poros (7) del material de
relleno (4) se encuentra adsorbido un compuesto terapéuticamente
activo (5) de tipo fármaco, que puede ser liberado por difusión
desde el material de relleno (4) hasta la cámara primaria (3) en un
primer paso, y hacia el exterior de la cámara primaria (3) a través
de la membrana (9).
Claims (9)
1. Implante (1) en hueso, dotado de límites
porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos
(5), que comprende:
- un portador (2) hueco con una pared (6) que
comprende al menos una zona porosa, definiendo dicha pared (6) una
cámara primaria (3) en el interior de dicho portador (2), y
- un compuesto terapéuticamente activo (5)
contenido en el interior de la cámara primaria (3),
caracterizado porque comprende
adicionalmente:
- un material de relleno (4) nanoporoso dotado
de poros (7) ordenados y sustancialmente iguales, ubicado en parte
de la cámara primaria (3), conteniendo al menos alguno de dichos
poros (7) partículas adsorbidas del compuesto terapéuticamente
activo (5) susceptibles de ser transmitidas por difusión hacia la
cámara primaria (3), así como susceptibles de ser liberadas desde la
cámara primaria (3) hacia el exterior del portador (2) a través de
la zona porosa de la pared (6).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Implante (1) en hueso, dotado de límites
porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos
(5), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
dicho elemento (1) es un tornillo percutáneo o un clavo
centromedular.
3. Implante (1) en hueso, dotado de límites
porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos
(5), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
el material de relleno (4) nanoporoso es un material silíceo
mesoporoso.
4. Implante (1) en hueso, dotado de límites
porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos
(5), de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque
el material de relleno (4) nanoporoso es sílice mesoporosa.
5. Implante (1) en hueso, dotado de límites
porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos
(5), de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque
el material de relleno (4) nanoporoso se selecciona entre
MCM-41, MCM-48, y
SBA-15.
6. Implante (1) en hueso, dotado de límites
porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos
(5), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
el material terapéuticamente activo (5) es un fármaco.
7. Implante (1) en hueso, dotado de límites
porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos
(5), de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque
el material terapéuticamente activo (5) es un antibiótico.
8. Implante (1) en hueso, dotado de límites
porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos
(5), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
la zona no porosa de la pared (6) comprende adicionalmente una
ventana conectada con la cámara primaria, estando dicha ventana
sellada con un material nanoporoso que permite la liberación del
compuesto terapéuticamente activo a través de dicha ventana.
9. Implante (1) en hueso, dotado de límites
porosos, para la liberación de compuestos terapéuticamente activos
(5), de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque
la ventana está sellada con zeolita.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200931157A ES2362228B1 (es) | 2009-12-11 | 2009-12-11 | Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos. |
PCT/ES2010/000500 WO2011070189A1 (es) | 2009-12-11 | 2010-12-09 | Implante en hueso. dotado de límites porosos. para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200931157A ES2362228B1 (es) | 2009-12-11 | 2009-12-11 | Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos. |
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Publication Number | Publication Date |
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ES2362228A1 true ES2362228A1 (es) | 2011-06-30 |
ES2362228B1 ES2362228B1 (es) | 2013-06-03 |
Family
ID=44145128
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200931157A Active ES2362228B1 (es) | 2009-12-11 | 2009-12-11 | Implante en hueso, dotado de limites porosos para la liberación controlada de compuestos terapéuticamente activos. |
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Country | Link |
---|---|
ES (1) | ES2362228B1 (es) |
WO (1) | WO2011070189A1 (es) |
Citations (5)
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2009
- 2009-12-11 ES ES200931157A patent/ES2362228B1/es active Active
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2010
- 2010-12-09 WO PCT/ES2010/000500 patent/WO2011070189A1/es active Application Filing
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2362228B1 (es) | 2013-06-03 |
WO2011070189A1 (es) | 2011-06-16 |
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FG2A | Definitive protection |
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