CN107501216A - 高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，包括如下步骤：（1）制备原料溶液；（2）反应制备雷尼替丁；（3）雷尼替丁纯化；（4）成盐反应；（5）脱色除菌；（6）制备枸缘酸铋雷尼替丁成品。本发明一种高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，通过合理的工艺设计，提高了雷尼替丁的质量和稳定性，从而提高了枸缘酸铋雷尼替丁的药理性能和稳定性；本发明的合成方法，原料成本低，合成工艺条件温和，可控性高，产品收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法。
背景技术
枸橼酸铋雷尼替丁也被称为雷尼替丁枸橼酸铋，其英文名称为：RenitidineBismuchCitrate( 英文缩写为：RBC) ；化学名称为：N-[2-[5-[( 二甲氨基) 甲基]-2- 呋喃基甲基硫代] 乙基]-N- 甲基-2- 硝基-1，1- 乙烯二胺2- 羟基-1，2，3- 丙三羟酸铋盐( 络合物) ；其结构式为：
RBC 在医疗临床使用已有将近二十余年的历史，它是由英国GLAXO( 格兰素) 公司率先开发成功的用于对诸如胃溃疡、十二指肠溃疡、食管溃疡等的治疗药物，能够有效地抑制胃蛋白同工酶，兼有雷尼替丁抑制酸分泌和铋盐保护胃粘膜抗幽门螺旋杆菌的双重作用，疗效显著优于盐酸雷尼替丁和各种铋盐，据相关资料统计，及至目前，全球已达75 个国家使用。
现有枸缘酸铋雷尼替丁大都由雷尼替丁和枸缘酸铋反应得到。现有合成方法大都存在制备成本高，三废处理困难，污染环境等缺陷，而且由于雷尼替丁本身物化方面的因素，使得其稳定性存在一些问题，产品批次的稳定性方面存在差距，从而影响枸缘酸铋雷尼替丁的质量及药性。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，包括如下步骤：
（1）制备原料溶液：将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别与纯化水配置成相同摩尔浓度的水溶液；
（2）反应制备雷尼替丁：搅拌状态下，将步骤（1）中制备的两种溶液以相同的体积滴加混合，滴毕，在真空加热条件下使之反应，反应结束后，降低反应液温度并恒温搅拌一段时间，结晶充分析出，过滤得到粗品雷尼替丁；
（3）雷尼替丁纯化：将步骤（2）中得到的粗品雷尼替丁溶于过量的甲基异丁基铜溶剂中，真空条件下，蒸馏共沸脱水至不再有水馏出，然后加入0.5～1g活性炭脱色，抽滤，滤液在搅拌、低温、真空条件下结晶析出，抽滤、干燥得到白色雷尼替丁固体；
（4）成盐反应：向反应容器中加入枸缘酸铋和纯化水，70～80℃下搅拌得到混合溶液，加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性，然后分批加入步骤（3）中得到的雷尼替丁固体，加热搅拌使之反应，得到枸缘酸铋雷尼替丁溶液；
（5）脱色除菌：向步骤（4）中得到的反应溶液中加入药用活性炭，搅拌脱色后，依次经脱碳过滤器、精密过滤器、除菌过滤器和纳滤膜过滤器进行过滤除菌，得到净化的溶液；
（6）制备枸缘酸铋雷尼替丁成品：向步骤（5）所得的溶液中加入一定量的无水异丙酮，搅拌均匀后，低温静置结晶，结晶充分后甩滤，滤饼用少量无水异丙酮洗涤、甩干、真空干燥、粉碎，得到枸缘酸铋雷尼替丁成品。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液的摩尔体积浓度均为3.5～4.0mol/L。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述两种溶液的滴加方式为：将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液先以3～5mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，同时以200～260r/min的速率搅拌，然后再以1.5～2mL/min的速率滴加，同时以60～150r/min的速率搅拌。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述反应的条件为：真空度0.01～0.03MPa，温度38～42℃，时间5～7h；所述结晶析出的温度为1～3℃，时间为6～12h，搅拌速率为30～50r/min。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述真空条件的真空度为0.01～0.03MPa，蒸馏温度为90～95℃；所述滤液中结晶析出的条件为：0.01～0.03MPa的真空度下，先在100～150r/min的搅拌速率下以10～15℃/min的降温至40～50℃，然后在相同搅拌速率下以5～10℃/min的速率降温至15～20℃，恒温保持2～3h，最后在30～60r/min的搅拌速率下，以5～10℃/min的速率降温至0～5℃，恒温保持3～5h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5～8%，所述pH值为8～8.5；所述反应的温度为75～90℃，时间为1～2h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述药用活性炭的添加量为反应液质量的0.2～0.3%；所述精密过滤器、除菌过滤器的滤芯分别为0.25μm的尼龙滤芯， 0.20μm的聚醚砜滤芯；所述纳滤膜过滤器的滤膜厚度为10～50nm。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（6）中，所述无水异丙酮的加入体积与所述溶液的体积相同，所述结晶条件为：温度-5～5℃，时间6～12h；所述真空干燥条件为：真空度0.06～0.08MPa，温度50～60℃，时间3～5h。
本发明的有益效果是：本发明一种高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，通过合理的工艺设计，提高了雷尼替丁的质量和稳定性，从而提高了枸缘酸铋雷尼替丁的药理性能和稳定性；本发明的合成方法，原料成本低，合成工艺条件温和，可控性高，产品收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明实施例包括：
本发明揭示了一种高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，通过制备稳定性好，透光度高的雷尼替丁与枸缘酸铋反应，得到枸缘酸铋雷尼替丁。具体包括如下步骤：
（1）制备原料溶液：将2-[[[5-(二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别与纯化水配置成3.5～4.0mol/L的水溶液；
（2）反应制备雷尼替丁：先在200r/min的速率搅拌下，将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液以3mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，然后再在60r/min的速率搅拌下继续将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液以1.5mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，滴毕，在0.01～0.03MPa的真空下加热至38℃使之反应7h，反应结束后，降低反应液温度为1～3℃，以30r/min的速率恒温搅拌12h，使结晶充分析出，过滤得到粗品雷尼替丁；
（3）雷尼替丁纯化：将步骤（2）中得到的粗品雷尼替丁溶于过量的甲基异丁基铜溶剂中，0.01～0.03MPa的真空条件下，加热至90～95℃蒸馏共沸脱水至不再有水馏出，然后加入0.5～1g活性炭脱色，抽滤，滤液在0.01～0.03MPa的真空度下，先在100r/min的搅拌速率下以10℃/min的降温至40℃，然后在相同搅拌速率下以5℃/min的速率降温至15℃，恒温保持2h，最后在30r/min的搅拌速率下，以5℃/min的速率降温至0～5℃，恒温保持3h，使晶体全部结晶析出，抽滤，得到纯化后的白色雷尼替丁固体；
（4）成盐反应：按纯化水与枸橼酸铋的重量比为1：0.5～0.8的重量比，先将纯化水和枸橼酸铋依次投入成盐罐内，开启成盐罐的搅拌器并且使成盐罐的温度维持在70～80℃，得到枸橼酸铋盐液，然后加入质量浓度为5～8%的碳酸氢钠溶液，调节pH值至8～8.5，然后按枸橼酸铋与雷尼替丁碱的重量比为0.5∶1～1.2 的比例，分批加入步骤（3）中得到的雷尼替丁固体，在75～90℃的温度下搅拌反应1～2h，得到枸橼酸铋雷尼替丁溶液；
（5）脱色除菌：向步骤（4）中得到的反应溶液中加入占反应液质量0.2～0.3%的药用活性炭，搅拌脱色后，依次经脱碳过滤器、精密过滤器、除菌过滤器和纳滤膜过滤器进行过滤除菌，得到净化的溶液；
其中，所述精密过滤器、除菌过滤器的滤芯分别为0.25μm的尼龙滤芯， 0.20μm的聚醚砜滤芯；所述纳滤膜过滤器的滤膜厚度为10～50nm；
（6）制备枸缘酸铋雷尼替丁成品：向步骤（5）所得的溶液中加入与所述溶液体积相同的的无水异丙酮，搅拌均匀后，降温至-5～5℃，静置结晶6～12h，结晶充分后甩滤，滤饼用少量无水异丙酮洗涤、甩干、真空干燥、粉碎，得到枸缘酸铋雷尼替丁成品；其中，所述真空干燥的条件为：真空度0.06～0.08MPa，温度50～60℃，时间3～5h。
实施例1
称取443g 2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺置于带尾气吸收装置的反应釜中，向其中加入590ml净化水，搅拌配置成摩尔浓度为3.5 mol/L的水溶液；称取307g N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺置于另一个带尾气吸收装置的反应釜中，向其中加入590ml净化水纯化水，配置成3.5 mol/L的水溶液；
先在200r/min的速率搅拌下，将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液以3mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，然后再在60r/min的速率搅拌下继续将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液以1.5mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，滴毕，在0.01～0.03MPa的真空下加热至38℃使之反应7h，反应结束后，降低反应液温度为1～3℃，以30r/min的速率恒温搅拌12h，使结晶充分析出，过滤得到粗品雷尼替丁；
将得到的粗品雷尼替丁溶于过量的甲基异丁基铜溶剂中，0.01～0.03MPa的真空条件下，加热至90～95℃蒸馏共沸脱水至不再有水馏出，然后加入0.5～1g活性炭脱色，抽滤，滤液在0.01～0.03MPa的真空度下，先在100r/min的搅拌速率下以10℃/min的降温至40℃，然后在相同搅拌速率下以5℃/min的速率降温至15℃，恒温保持2h，最后在30r/min的搅拌速率下，以5℃/min的速率降温至0～5℃，恒温保持3h，使晶体全部结晶析出，抽滤，得到纯化后的白色雷尼替丁固体；
按500g纯化水和400g枸橼酸铋投入成盐罐内，开启成盐罐的搅拌器并且使成盐罐的温度维持在70～80℃，得到枸橼酸铋盐液，然后加入缓慢滴加质量浓度为5%的碳酸氢钠溶液，调节pH值至8～8.5，然后向其中分3批加入800g雷尼替丁固体，在75℃的温度下搅拌反应2h，得到枸橼酸铋雷尼替丁溶液；
向上述反应溶液中加入占反应液质量0.2～0.3%的药用活性炭，搅拌脱色后，依次经脱碳过滤器、精密过滤器、除菌过滤器和纳滤膜过滤器进行过滤除菌，得到净化的溶液；
其中，所述精密过滤器、除菌过滤器的滤芯分别为0.25μm的尼龙滤芯， 0.20μm的聚醚砜滤芯；所述纳滤膜过滤器的滤膜厚度为10～50nm；
向净化后的溶液中加入体积相同的的无水异丙酮，搅拌均匀后，降温至0～5℃，静置结晶12h，结晶充分后甩滤，滤饼用少量无水异丙酮洗涤、甩干、真空干燥、粉碎，得到枸缘酸铋雷尼替丁成品；其中，所述真空干燥的条件为：真空度0.06～0.08MPa，温度50～60℃，时间3～5h。
上述方法得到的枸缘酸铋雷尼替丁，经检测，其纯度为99.8%以上，收率为90%以上，产品的稳定性好，颜色均匀，外观效果好。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (8)
1.一种高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备原料溶液：将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别与纯化水配置成相同摩尔浓度的水溶液；
（2）反应制备雷尼替丁：搅拌状态下，将步骤（1）中制备的两种溶液以相同的体积滴加混合，滴毕，在真空加热条件下使之反应，反应结束后，降低反应液温度并恒温搅拌一段时间，结晶充分析出，过滤得到粗品雷尼替丁；
（3）雷尼替丁纯化：将步骤（2）中得到的粗品雷尼替丁溶于过量的甲基异丁基铜溶剂中，真空条件下，蒸馏共沸脱水至不再有水馏出，然后加入0.5～1g活性炭脱色，抽滤，滤液在搅拌、低温、真空条件下结晶析出，抽滤、干燥得到白色雷尼替丁固体；
（4）成盐反应：向反应容器中加入枸缘酸铋和纯化水，70～80℃下搅拌得到混合溶液，加入碳酸氢钠溶液调节pH值至碱性，然后分批加入步骤（3）中得到的雷尼替丁固体，加热搅拌使之反应，得到枸缘酸铋雷尼替丁溶液；
（5）脱色除菌：向步骤（4）中得到的反应溶液中加入药用活性炭，搅拌脱色后，依次经脱碳过滤器、精密过滤器、除菌过滤器和纳滤膜过滤器进行过滤除菌，得到净化的溶液；
（6）制备枸缘酸铋雷尼替丁成品：向步骤（5）所得的溶液中加入一定量的无水异丙酮，搅拌均匀后，低温静置结晶，结晶充分后甩滤，滤饼用少量无水异丙酮洗涤、甩干、真空干燥、粉碎，得到枸缘酸铋雷尼替丁成品。
2.根据权利要求1所述的高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液的摩尔体积浓度均为3.5～4.0mol/L。
3.根据权利要求1所述的高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述两种溶液的滴加方式为：将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液先以3～5mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，同时以200～260r/min的速率搅拌，然后再以1.5～2mL/min的速率滴加，同时以60～150r/min的速率搅拌。
4.根据权利要求1所述的高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述反应的条件为：真空度0.01～0.03MPa，温度38～42℃，时间5～7h；所述结晶析出的温度为1～3℃，时间为6～12h，搅拌速率为30～50r/min。
5.根据权利要求1所述的高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述真空条件的真空度为0.01～0.03MPa，蒸馏温度为90～95℃；所述滤液中结晶析出的条件为：0.01～0.03MPa的真空度下，先在100～150r/min的搅拌速率下以10～15℃/min的降温至40～50℃，然后在相同搅拌速率下以5～10℃/min的速率降温至15～20℃，恒温保持2～3h，最后在30～60r/min的搅拌速率下，以5～10℃/min的速率降温至0～5℃，恒温保持3～5h。
6.根据权利要求1所述的高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，其特征在于，所述步骤（4）中，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5～8%，所述pH值为8～8.5；所述反应的温度为75～90℃，时间为1～2h。
7.根据权利要求1所述的高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，其特征在于，所述步骤（5）中，所述药用活性炭的添加量为反应液质量的0.2～0.3%；所述精密过滤器、除菌过滤器的滤芯分别为0.25μm的尼龙滤芯， 0.20μm的聚醚砜滤芯；所述纳滤膜过滤器的滤膜厚度为10～50nm。
8.根据权利要求1所述的高稳定性枸缘酸铋雷尼替丁的合成新方法，其特征在于，所述步骤（6）中，所述无水异丙酮的加入体积与所述溶液的体积相同，所述结晶条件为：温度-5～5℃，时间6～12h；所述真空干燥条件为：真空度0.06～0.08MPa，温度50～60℃，时间3～5h。
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| 黄龙祥等: "盐酸雷尼替丁精制方法的改进", 《中国医药工业杂志》 * |
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| GR01 | Patent grant | ||
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