CN107478705A - 一种十四烷基硫酸钠的残留检测方法 - Google Patents

一种十四烷基硫酸钠的残留检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种十四烷基硫酸钠的残留检测方法。该方法包括下列步骤：(1)供试样品的制备：取样处理，从清洗后的与十四烷基硫酸钠接触的设备中进行取样处理，制得供试样品；(2)样品检测：采用TOC总有机碳测定方法对步骤(1)得到的供试样品进行检测。本发明的检测方法快速、便捷，减少分析检验和生产等待时间，在清洁验证状态的维护方面也有重要的意义。

Description

一种十四烷基硫酸钠的残留检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析检测领域，具体涉及一种十四烷基硫酸钠的残留检测方法，该方法可用于确定十四烷基硫酸钠配制环境中的清洁度。
背景技术
十四烷基硫酸钠最早是于1946年被Reiner首次描述的一种化学合成的表面活性剂。自1950年以来被广泛使用，但是多数用来作为清洁剂。它是具有肥皂性质的一种碱金属的长链脂肪酸。由1-异丁基-4-乙基硫酸钠组成，加入2％苯甲醇和磷酸盐缓冲液使之pH值为7.6。
十四烷基硫酸钠注射液是一种无粘性的低表面张力的清澈溶液，极易溶于血液中，注入血液后分布均匀。其作用机制为分解内皮细胞之间的胞间粘合质导致细胞呈斑片状脱落。内皮的破坏引起内皮下胶原纤维暴露。对损伤的应答包括血管痉挛和血小板聚集，随之发生使静脉消融的纤维化。过多的十四烷基硫酸钠迅速被血流稀释而失效，其后吸附于红细胞可导致溶血。十四烷基硫酸钠注射液以其疗效高和副作用小的优点使硬化剂注射治疗取得了突破性的进展。近年来，十四烷基硫酸钠注射液在国外被大量应用于临床，治疗下肢静脉曲张，且疗效显著。
药品制剂设备的清洁是有效防止污染和交叉污染，保证药品质量的重要举措。清洁验证是可证明用于直接与产品接触的设备表面的清洁程序具有再现性和有效性的书面证据，其实施情况也已成为国内外新版GMP认证及FDA认证检查的重点关注项目。清洁验证所采用的分析方法，应该在清洁验证开始之前，完成方法学验证，采用经过验证的分析方法，是保证分析结果真实可靠的前提条件。设备表面的痕量残留物是清洁验证的目标分析物。进行清洁验证的分析方法验证时首先要确定被测物的性质；其次要制定合格的标准，即被测物允许的残留限度；最后要选择适宜的分析方法。
用于检测残留或污染物的分析方法应对被分析的物质特定有效，具备灵敏性，能够反映以计算出的合格限度为基础的清洗程序的可接受性。目前，十四烷基硫酸钠的残留检测定量测定都是通过色谱法(如气相色谱法、液相色谱法)、色谱-质谱联用法(如气相色谱-质谱联用法、液相色谱-质谱联用法)、光谱法(如紫外可见分光光度)而进行的，这些方法不仅灵敏度较低(检测限一般在mg/L级以上)，而且单个样品测定耗时较长(有的一个样品测定要30min以上)，甚至某些样品还需要进行各种前处理(如过滤、浓缩、柱前衍生等)之后，方可进行测定，给测定带来了不可避免的误差，灵敏度偏低、操作繁琐、测定耗时。上述测定方法中，要求溶剂必须为有机溶剂(如甲醇、乙醇、正己烷等)，并不适用于有机物水溶液的浓度测定，即使勉强为之，也会给分析柱或仪器带来不可逆的损坏。因此，本领域亟需建立一套新的检测方法，能够对残留的十四烷基硫酸钠进行检测，并且具有较高的灵敏度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中十四烷基硫酸钠的残留检测采用的传统HPLC、UV、GC等方法对特定化合物或其官能团的响应灵敏度受限于检测器，实验准备过程和分析时间比较长、灵敏度偏低的缺陷而提供一种与现有技术完全不同的十四烷基硫酸钠的残留检测方法。本发明的检测方法快速、便捷，减少分析检验和生产等待时间，在清洁验证状态的维护方面也有重要的意义。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种十四烷基硫酸钠的残留检测方法，其包括下列步骤：
(1)供试样品的制备：取样处理，从清洗后的与十四烷基硫酸钠接触的设备中进行取样处理，制得供试样品；
(2)样品检测：采用TOC总有机碳测定方法对步骤(1)得到的供试样品进行检测。
步骤(1)中，与十四烷基硫酸钠接触的设备不限于在十四烷基硫酸钠制备过程的直接接触设备，还包括称量十四烷基硫酸钠的台面或称量间的回风口这些非直接直接接触设备。
步骤(1)中，所述的取样处理的方法可为本领域从清洗后与十四烷基硫酸钠接触的设备中取样处理的常规方法，本发明优选擦拭取样处理的方法或淋洗取样处理的方法。
其中，所述的擦拭取样处理的方法优选包括下列步骤：使用溶剂润湿的TOC擦拭棉签，对清洗后的与十四烷基硫酸钠接触的设备的一个或多个(可根据实际需要进行选择，一般为5个)部位进行擦拭取样，将TOC擦拭棉签用提取溶剂提取后，制得供试样品。所述的溶剂和所述的提取溶剂优选水。所述的提取溶剂的用量可根据十四烷基硫酸钠在不同溶剂的溶解度不同进行选择，所述的提取溶剂的用量优选10mL-100mL/TOC擦拭棉签，更优选20mL/TOC擦拭棉签(即一个TOC擦拭棉签通常用10mL-100mL(优选20mL)溶剂提取)。所述的擦拭取样处理方法中，每个取样部位的擦拭面积不作具体限定，优选25cm2或100cm2。
在本发明一优选实施方式中，所述的擦拭取样处理的方法中，TOC擦拭棉签擦拭取样的方法优选包括下列步骤：将TOC擦拭棉签的棉签头用力按在取样表面上(使TOC擦拭棉签稍弯曲)，平稳的擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移动到另一边；擦拭过程应覆盖到整个表面，翻转棉签，用另一面擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。
在本发明一优选实施方式中，所述的擦拭取样处理的方法中，所述的设备的多个部位优选十四烷基硫酸钠制备过程中使用的配液罐、储液罐或缓冲罐等设备的罐口、罐壁、罐底；配液桶的桶底接缝处；称量十四烷基硫酸钠的台面或称量间的回风口。
其中，所述的淋洗水取样处理的方法优选包括下列步骤：取与十四烷基硫酸钠接触的设备最后一次清洗的淋洗液，即为供试样品。所述的与十四烷基硫酸钠接触的设备优选用水清洗。
在本发明一优选实施方式中，所述的淋洗取样处理的方法中，所述的淋洗液优选十四烷基硫酸钠制备过程中使用的配液罐、储液罐或缓冲罐等设备的罐底排水口处、配液系统管道、或灌装工器具的淋洗液。
在本发明一优选实施方式中，制得所述的供试样品后，优选使用移液管，将供试样品放置入TOC管中。所述的移液管规格可根据实际需要进行常规选择，本发明优选50mL的移液管。
在本发明一优选实施方式中，所述的供试样品中十四烷基硫酸钠的质量浓度为0.16μg/mL-3.20μg/mL。
在本发明一优选实施方式中，对质量浓度为0.16μg/mL、0.32μg/mL、0.64μg/mL、1.28μg/mL、2.56μg/mL和3.20μg/mL的供试样品分别进行TOC检测，每次重复测定三次。另检测稀释用注射用水的空白相应值，计算后绘制溶液浓度与TOC相应值的标准曲线，得出线性方程，计算相关系数。本发明中，以供试样品质量浓度为横坐标，测得TOC值为纵坐标，线性方程：y＝473.7x+532.2，线性相关系数r2＝0.9957。
步骤(2)中，所述的TOC总有机碳测定方法一般是通过反应系统将供试品中的有机物氧化分解生成CO2，CO2进入非分散红外检测器吸收转化为检测信号，通过TOC总有机碳测定仪自动计算出供试品溶液的总有机碳(TOC)浓度值，并以此作为限量指标。本发明的TOC总有机碳测定方法优选为紫外线+过硫酸盐氧化+选择性薄膜电导率结合的方法。TOC以碳的数量表示水中含有机物的总量，单位通常为ppm或ppb。
在本发明一优选实施方案中，所述的TOC总有机碳测定方法优选在TOC总有机碳测定仪中进行。所述的TOC总有机碳测定方法优选包括下列步骤：将TOC总有机碳测定仪进行清洗(通常清洗3次)，将装有步骤(1)的供试样品的TOC管(其中，装有步骤(1)的供试样品的TOC管在装入前振摇，以使供试样品混合均匀。混合均匀的标准通常为保持澄清)放入TOC总有机碳测定仪中检测，测定供试样品的TOC值，即可。其中，TOC总有机碳测定仪清洗的操作为本领TOC总有机碳测定仪清洗时常规的操作。供试样品的进样程序可按照仪器使用说明书进行设定，例如：可将进样管插入供试样品中，点击“运行分析”，开始显示供试样品进度条，当一个供试样品检测完毕后，记录数据，点击“返回”，返回至运行界面，更换供试样品，重复上述步骤，直至供试样品检测完毕。
步骤(2)中，供试样品在进行检测时，优选向TOC总有机碳测定仪中加入酸剂和氧化剂。所述的酸剂为本领域常规的适用于TOC总有机碳测定仪中有机酸和/或无机酸，例如盐酸和/或磷酸。所述的氧化剂可为本领域常规的适用于TOC总有机碳测定仪中的氧化剂如过硫酸盐类氧化剂，例如过硫酸钠。所述的酸剂和所述的氧化剂配制成标准溶液后，在TOC总有机碳测定仪中的流速可不作具体限定，只要不影响十四烷基硫酸钠的检测，即可，优选为1uL/min。所述的酸剂或所述的氧化剂的浓度可为本领域TOC检测中常规的浓度，优选400mg/L。
在本发明一优选实施方式中，步骤(2)中，供试样品在进行检测时的检测温度优选为室温，检测时间优选为5-20min，更优选为10-20min，例如17min。
在本发明一优选实施方案中，在进行步骤(2)的样品检测前，还可包括计算步骤(1)制得的供试样品中的残留限度值的操作。
10ppm擦拭限度计算公式为：
其中，产品B最小批量(Wb)是指十四烷基硫酸钠注射液一次生产过程中(或制备过程中)产品的最小数量质量。MC(mg/swab)表示为每根棉签的残留量。
擦拭面积(Ss)和产品接触设备总面积(Se)的单位为cm2；溶解体积单位为mL。
10ppm淋洗水限度计算公式为：
淋洗水体积单位为L。
本发明中，所述的擦拭取样处理的方法中，根据设备的具体情况以及表面积选择擦拭取样位置和擦拭面积，例如参照表1按照比例选择擦拭取样位置和擦拭面积。
表1
本发明中，所述的淋洗水取样处理的方法中，根据设备的具体情况以及淋洗水体积选择取样位置和取样体积，例如参照表2按照比例选择取样位置和擦拭体积。
表2
序号 设备名称 淋洗水体积 取样位置 取样体积
1 配液罐 50L 罐底排水口 100mL
2 储液罐 50L 罐底排水口 100mL
3 缓冲罐 50L 罐底排水口 100mL
4 管道 50L 配液系统管道末端 100mL
5 灌装工器具 50L 淋洗水 100mL
本发明中，所述的十四烷基硫酸钠优选十四烷基硫酸钠注射液，但不局限于十四烷基硫酸钠注射液，其他剂型同样适用，只要是以十四烷基硫酸钠作为药物活性成分的药物制剂均适用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
未作特别说明，本发明中的试验用水，其TOC值小于100。
本发明中，min是指分钟。室温是指10-30℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的测定方法不仅操作简单，测定快速，而且还杜绝了前处理带来的人为误差。在采用高灵敏度氧化剂的情况下，碳的检测下限低至10μg/L，灵敏度非常高。由于单个样品测定时间一般不超过20min，且能实现连续自动进样，因此非常适用于现场的在线检测。十四烷基硫酸钠注射液供试样品优选为水溶液，因水中的本体TOC值很低，相对于该有机物对整个溶液的TOC贡献值而言，其可以忽略不计。
附图说明
图1为TOC擦拭棉签擦拭取样示意图。
图2为十四烷基硫酸钠注射液TOC线性图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，所述的擦拭取样处理的方法中，TOC擦拭棉签擦拭取样的具体操作包括下列步骤：将TOC擦拭棉签的棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖到整个表面，翻转棉签，用另一面擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。
以下实验用于验证本发明：
1、试剂
十四烷基硫酸钠原料(S160105，上海紫源制药有限公司)；试验用水(本公司自产TOC<100)；TOC专用擦拭棉签(6064K，富科海生物科技有限公司)；1,4-对苯醌(101197-201602，中国食品药品检定研究院)；蔗糖(111507-201603，中国食品药品检定研究院)。
2、仪器
TOC总有机碳测定仪(型号：GE Sievers M9)
3、系统适应性试验
依据《药品生产验证指南》和《中国药典》2015年版的要求，TOC总有机碳测定方法分别采用蔗糖对照品和1,4-苯醌对照品，作为系统适应性氧化有机物。精密称取蔗糖对照品(经105℃干燥至恒重)13.14mg，用水溶解并稀释制成1.314mg/L的蔗糖对照溶液。精密称取1,4-苯醌对照品8.11mg，用水溶解并稀释制成0.811mg/L的1,4-苯醌对照溶液。将水、蔗糖对照溶液、1,4-苯醌对照溶液分别进样，记录TOC值(见表3)。按下式计算响应效率R。式中rw为水的空白响应值，rs为蔗糖对照溶液的响应值，rss为1,4-苯醌对照溶液的响应值(见表3)。
由表3可知，响应效率R为102.01％，符合验证认可标准响应效率R在85％-115％要求，表明仪器性能良好。
表3 TOC系统适应性试验结果(TOC值和响应值相同)
水的空白TOC/rw 蔗糖对照溶液TOC/rs 1,4-苯醌对照溶液TOC/rss
65.3 1060 1080
4、线性关系试验
TOC通过对1份供试样品3次平行测定结果来确定供试样品浓度与TOC值之间的对应关系。此方法在清洁验证中使用时，需要先建立目标化合物浓度与实测TOC值之间的线性关系来评价清洁验证样品中目标化合物的含量。精密称取十四烷基硫酸钠原料160mg，置100mL容量瓶中，加水至刻度，作为母液；并精密量取母液1mL置100mL容量瓶中，加水至刻度，作为储备液；然后再精密量取储备液1mL、2mL、4mL、8mL、16mL、20mL，分别置100mL容量瓶中，加水至刻度，摇匀即得。分别进样，结果如表4。
表4线性关系试验结果
以供试样品质量浓度为横坐标，测得TOC值为纵坐标，进行线性回归，得到线性方程：y＝473.7x+532.2，线性相关系数r2＝0.9957。表明十四烷基硫酸钠在浓度为0.16μg/mL-3.20μg/mL范围内，线性良好，符合验证认可标准相关系数r>0.99的要求。
5、精密度试验
精密量取上述线性试验项下储备液2mL置100mL容量瓶中，配制6份，分别进行TOC检测，重复6次，结果见表5。
表5 TOC精密度试验
由上表可见，精密度RSD％＝3.28％(n＝6)，表明精密度良好，符合验证认可标准精密度RSD％≤10.0％的要求。
6、擦拭取样回收率
鉴于TOC法高灵敏度的特点，首先分别考察了自制普通棉签和TOC专用棉签对测试结果的影响，从表6可以看出，普通棉签采样后测得的TOC结果远高于专用棉签，明显偏离实际值。如果采用普通棉签取样后测定可导致机器堵塞，超出检测范围。因此取样棉签使用专用的不溶解不脱落的棉签，且取样瓶是专用，分开清洗和保存，避免碳污染，影响检测结果。取上述线性试验项下对照溶液母液20μL，均匀涂布于不锈钢板上5×5cm2的方块区域内，自然晾干后用1根湿润的TOC棉签擦拭钢板。将棉签放入试剂瓶中，定量加入100mL水，加塞，轻摇试剂瓶，并放置1小时，使物质溶出。相同步骤操作3次，分别测定。同样取对照溶液母液20μL直接放置试剂瓶中，定量加入100mL水，摇匀，作为对照溶液，测得结果见表7。
表6两种棉签擦拭结果比较
棉签类别 空白TOC
普通棉签 2160
TOC专用棉签 815
表7 TOC擦拭取样回收率结果
擦拭取样回收率为71.08％，符合验证认可标准擦拭取样回收率≥50％的要求，表明该方法适合十四烷基硫酸钠棉签擦拭法的清洁验证检测。
采用TOC分析法对十四烷基硫酸钠注射液清洁验证方法的系统适应性、线性关系、精密度、擦拭取样回收率逐一进行验证。结果表明系统适应性中响应效率R，标准曲线的相关系数，精密度试验，擦拭回收率均满足要求。
实施例1十四烷基硫酸钠注射液在称量间回风口的擦拭残留在线分析
设备表面检测标准统一以10ppm标准(安全因子10)计算后换算，由于系统面积较大，部分换算结果超出检测范围，所以将10ppm擦拭限度计算公式中的安全因子10去掉，换算为原标准(10ppm)进行检测，擦拭残留限度如表8所示。
表8
设备经过清洗后，使用溶剂(例如水)湿润的TOC擦拭棉签擦拭称量间回风口，擦拭方法如图1所示，每个取样部位的擦拭取样面积约100cm2，然后将该棉签溶解在100mL注射用水内，用移液器移取50mL放置入洁净的TOC管，将TOC仪器充分清洗3次，进样空白水后，将样品管中的样品振摇，样品混匀，保持澄清无色，将样品管按顺序放入TOC总有机碳测定仪中检测，从而测定供试样品的TOC值，得到样品残留量信息。检测时共检测4次，舍弃第1次，加入酸剂和氧化剂，酸剂为盐酸，氧化剂为过硫酸盐，实验前补充酸剂和氧化剂各500mL(其质量浓度分别为400mg/L)，酸剂和氧化剂的用量均为1uL/min，进样检测温度25℃，每个样品运行时间为17min。如果缺乏酸剂和氧化剂，则得不到正确的测定结果。三次TOC值分别为1.44ppm、1.39ppm、1.38ppm，得到平均值为1.40ppm，标准偏差为32.1ppb，相对标准偏差为2.29％。
实施例2十四烷基硫酸钠注射液在配液罐的淋洗水残留在线分析
利用公式计算得到的淋洗残留限度如表9所示
表9
设备最后一次清洗(用水清洗)结束后，取淋洗液100mL至洁净容器内，用移液器移取50mL放置入洁净的TOC管，将TOC仪器充分清洗3次后，进样空白水后，将样品管中的样品振摇，样品混匀，保持澄清无色，将样品管按顺序放入TOC测定仪中检测，从而测定样品的TOC值，得到样品残留量信息。检测时共检测4次，舍弃第1次，加入酸剂和氧化剂(其质量浓度分别为400mg/L)，三次TOC值分别为57.0ppb、52.0ppb、53.0ppb，得到平均值为54.0ppb，标准偏差为2.65ppb，相对标准偏差为4.90％。
对比实施例1
以浓度为横坐标，测得TOC为纵坐标，进行线性回归，得到线性方程：y＝428.3x+437.0，线性相关系数r2＝0.966。不符合线性要求。表明十四烷基硫酸钠的起始浓度过低或终点浓度过高，线性范围过大，得不到良好的线性。

Claims (10)

1.一种十四烷基硫酸钠的残留检测方法，其特征在于，其包括下列步骤：
(1)供试样品的制备：取样处理，从清洗后的与十四烷基硫酸钠接触的设备中进行取样处理，制得供试样品；
(2)样品检测：采用TOC总有机碳测定方法对步骤(1)得到的供试样品进行检测。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的取样处理的方法为擦拭取样处理的方法或淋洗取样处理的方法。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，
所述的擦拭取样处理的方法包括下列步骤：使用溶剂润湿的TOC擦拭棉签，对清洗后的与十四烷基硫酸钠接触的设备的一个或多个部位进行擦拭取样，将TOC擦拭棉签用提取溶剂提取后，制得供试样品；
和/或，所述的淋洗水取样处理的方法包括下列步骤：取与十四烷基硫酸钠接触的设备最后一次清洗的淋洗液，即为供试样品。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，
所述的擦拭取样处理的方法中，所述的溶剂和所述的提取溶剂为水；
和/或，所述的提取溶剂的用量为10mL-100mL/TOC擦拭棉签；
和/或，所述的擦拭取样处理的方法中，TOC擦拭棉签擦拭取样的方法包括下列步骤：将TOC擦拭棉签的棉签头用力按在取样表面上，平稳的擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移动到另一边；擦拭过程应覆盖到整个表面，翻转棉签，用另一面擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的供试样品中十四烷基硫酸钠的质量浓度为0.16μg/mL-3.20μg/mL。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，对质量浓度为0.16μg/mL、0.32μg/mL、0.64μg/mL、1.28μg/mL、2.56μg/mL和3.20μg/mL的供试样品分别进行TOC检测，以供试样品质量浓度为横坐标，测得TOC值为纵坐标，线性方程：y＝473.7x+532.2，线性相关系数r2＝0.9957。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，
步骤(2)中，所述的TOC总有机碳测定方法为紫外线+过硫酸盐氧化+选择性薄膜电导率结合的方法；
和/或，步骤(2)中，供试样品在进行检测时的检测温度为10-30℃；
和/或，步骤(2)中，供试样品在进行检测时的检测时间为5-20min。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，供试样品在进行检测时，向TOC总有机碳测定仪中加入酸剂和氧化剂。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，
所述的酸剂为有机酸和/或无机酸，优选盐酸和/或磷酸；
和/或，所述的氧化剂为过硫酸盐，优选过硫酸钠；
和/或，所述的酸剂或所述的氧化剂的质量浓度为400mg/L。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在进行步骤(2)的样品检测前，还包括计算步骤(1)制得的供试样品中的残留限度值的操作；
10ppm擦拭限度计算公式为：
其中，产品B最小批量(Wb)是指十四烷基硫酸钠注射液一次生产过程中产品的最小质量；MC(mg/swab)表示为每根棉签的残留量；
擦拭面积(Ss)和产品接触设备总面积(Se)的单位为cm2；溶解体积单位为mL；
10ppm淋洗水限度计算公式为：
淋洗水体积单位为L。
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