CN107405421A - 具有改善性质的止血器件及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开止血器件及其制备方法。所公开止血器件包括非氧化多糖衍生物组合物。非氧化多糖衍生物组合物包含至少一种聚合物和至少一种反离子。非氧化多糖衍生物组合物构造成通过水合过程与血液相互作用，其中聚合物在至少一种反离子离解时与血液的水组分相互作用。

Description

具有改善性质的止血器件及其制备方法

相关申请交叉引用

本申请要求2014年10月31日提交的美国临时申请序列号62/073,810和2015年5月22日提交的美国非临时申请序列号14/719,701的优先权和权益，两者全文通过引用结合到本文中。

发明背景

公开领域

本公开一般涉及止血器件，更具体地讲，涉及基于非氧化的再生纤维素的止血器件。

背景信息

在处理中度至重度创伤中，控制出血十分重要，且对使失血最大限度地减少至关重要。治愈损伤的过程以血小板附着和粘合到受伤组织开始，同时从受伤细胞释放促凝血酶原激酶。为了帮助这一过程，用止血创伤敷料密封受伤部位，从而减少失血，活化凝血机制，并促进止血。

常规止血创伤敷料包括包含羧基氧化纤维素的针织或非织造织物。一般地，氧化纤维素体现为包含经处理以增加纤维素纤维均匀性的反应性羧酸基团的羧基氧化再生纤维素。

由于其生物可降解性与杀菌和止血性质，经改性包含羧酸部分的氧化纤维素已长期在多种出血创伤中用作局部止血创伤敷料，例如，伤口、内部器官创伤和外科过程。

虽然目前可利用的羧基氧化纤维素止血器的体液吸收性和止血作用对遇到轻度至中度出血的应用足够，但未知它们在重度出血和不可压紧或不可用止血带处理(non-tourniquetable)的伤口的情况下有效用于提供和保持止血。重度出血和不可压紧或不可用止血带处理的伤口的实例包括动脉穿刺、肝切除、钝性肝创伤、钝性脾创伤、主动脉瘤等，其中以相对较高速率失去相对较高体积血液。在这些情况下，需要较高止血度，并且需要在较短时间实施改良止血。另外，没有氧化羧甲基纤维素(CMC)有效用于有凝血病患者的临床数据。

发明概述

本公开不旨在受以下概述限制。概述旨在提供所述实施方案和执行的性质和主题的简要和便利说明，而不约束或限制任何所述实施方案和执行或本公开中的其它描述。

本公开描述具有改善止血性质的器件。另外，本公开提供制备此类器件的改良方法。

在一个实施方案中，本发明为一种止血器件。止血器件包括非氧化多糖衍生物组合物。非氧化多糖衍生物组合物包含至少一种聚合物和至少一种反离子。非氧化多糖衍生物组合物构造成通过水合过程与血液相互作用，其中聚合物在至少一种反离子离解时与血液的水组分相互作用。

在另一个实施方案中，本发明为一种制备止血组合物的方法。方法包括使非氧化纤维素与碱化剂在至少一种溶剂存在下反应生成碱-纤维素，并使碱-纤维素与至少一种一卤乙酸或其盐反应生成纤维素衍生物。

在一些实施方案中，在施加到伤口或创伤时，经改良止血器件提供和保持有效止血。在这些实施方案中，在数种情况下，包括中度至重度出血，经改良止血器件有效提供和保持止血。

在其它实施方案中，经改良止血器件提供极佳水平的附着和凝胶稳定性，甚至在大量出血情况下。在这些情况下，经改良止血器件允许在不可压紧和/或不可用止血带处理的损伤中有高效率出血控制，例如，血管破裂、心脏创伤、肺损伤、脾创伤、子宫创伤、胎盘创伤、头创伤、脊柱、骨骼、骨盆创伤、爆炸创伤、骨折创伤、横切、切除、口和上颌面创伤等。在这些实施方案中，经改良止血器件通过附着到伤口空腔形成机械栓塞，从而减慢从伤口空腔流血。

在其它实施方案中，经改良止血器件具有高水平吸收，从而增加栓塞中的自然血小板量。

在一些实施方案中，在与血液接触时，经改良止血器件形成血液动力学凝胶。在这些实施方案中，血液动力学凝胶吸收显著量血液，并允许在容纳和集中的区域出现自然动态凝血。

在一些实施方案中，用于制备经改良止血器件的聚合物为生物相容的、生物可降解的、水可溶的、水可溶胀性的等。

在其它实施方案中，多糖聚合物用于制备经改良止血器件。多糖的实例为纤维素、烷基纤维素(例如，甲基纤维素、烷基羟烷基纤维素、羟烷基纤维素、硫酸纤维素、羧甲基纤维素盐、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、壳多糖、羧甲基壳多糖)、透明质酸、透明质酸盐、藻酸盐、藻酸、丙二醇藻酸酯、糖原、葡聚糖、硫酸葡聚糖、凝胶多糖、果胶、普鲁兰多糖、黄原胶、软骨素、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖、肝素、硫酸肝素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、角叉菜胶、脱乙酰壳多糖、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚-N-氨基葡萄糖、聚甘露糖醛酸、聚葡糖醛酸、任何以上的衍生物、组合或共聚物或嵌段共聚物。

在一些实施方案中，非氧化纤维素用于制备经改良止血器件。在这些实施方案中，非氧化纤维素为非晶型、结晶型或其组合。在一个实例中，非氧化纤维素为非氧化的再生纤维素。

在其它实施方案中，经改良止血器件通过非氧化的再生纤维素化学改性形成纤维素衍生物羧甲基纤维素钠(Na-CMC)来制备，羧甲基纤维素钠属于聚电解质聚合物种类。

在一些实施方案中，经改良止血器件体现为旨在用于填入出血伤口帮助达到止血的无菌纱布。在这些实施方案中，纱布为由化学处理非氧化再生纤维素制成的一次使用制品。在其它实施方案中，经改良止血器件与其它绷带组合使用，例如纱布绷带、三角绷带、管绷带、压力绷带等。

在其它实施方案中，经改良止血器件采用可以为海绵、薄片、粉末、凝胶、膜或泡沫至少之一的载体形式制备。在其它实施方案中，通过用溶解剂完全溶解所制备纤维素衍生物，使溶解的纤维素衍生物模塑成所需形状(例如，用于膜作为薄层，用于有气泡的海绵)，然后使溶解剂蒸发，可制备膜和海绵的载体形式的经改良止血器件。适合溶解剂包括有机溶剂、水或有机溶剂的混合物。

本公开还涉及制备经改良止血器件的方法。制备方法尤其包括以下步骤：碱处理、酸溶液制备、溶解过程、醚化过程、洗涤和中和、干燥和灭菌。

附图简述

参考以下附图，可更好地了解本公开。附图中的组件不一定按比例，其重点在于说明本公开的原理。在附图中，在全部不同视图中，附图标记指示对应的部件。

图1为根据一个实施方案的载体材料的非氧化再生纤维素的碱处理的反应机制图。

图2为根据一个实施方案对载体材料的碱-纤维素进行的醚化过程的反应机制图。

发明详述

以下关于某些实施方案详细描述本公开。可在不脱离本公开的精神或范围下使用其它实施方案和/或对实施方案作出其它变化。在详述中描述的说明性实施方案不旨在限制本文提出的主题。

定义

本文所用以下术语具有以下定义：

“碱化剂”指用于活化非氧化的再生纤维素的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。

“有效止血”指在有效时间内控制和/或消除毛细管、静脉或微动脉出血的能力，如止血领域的技术人员所认识。有效止血的其它表示可由政府管理标准等提供。

“血液动力学凝胶”指可吸收血小板和凝血剂，使它们在凝胶内移动并反应，同时保持相对稳定性，从而形成重度出血物理屏障的凝胶。

“主容器”指布置非氧化的再生纤维素用于化学处理的容器。

“非氧化的再生纤维素”指未经历氧化改性的再生纤维素。氧化过程可在三个位置进行：a)在羟基上，(b)在吡喃糖环上，或(c)在链间(打开醚连接和缩短链长)。

“非氧化羧甲基纤维素”指具有结合到组成纤维素骨架的吡喃葡萄糖单体的至少一个羟基的羧甲基(-CH₂-COOA)的非氧化再生纤维素衍生物。A为氢或一、二或三价阳离子，例如Na⁺、K⁺、Ag⁺、Ca⁺²、Al⁺³等。

“再生纤维素”指已通过从包含溶解纤维素纤维的溶液再生(即，返回到固态)制备的纤维素。

“重度出血”指以相对较高速率失去相对较高体积血液的出血情况。

“辅容器”指制备用于化学处理非氧化再生纤维素的试剂溶液的容器。

“适合溶剂”指其中聚合物链段和溶剂分子之间的相互作用比聚合物-聚合物自身相互作用在能量上更有利的溶剂。溶剂的量取决于聚合物和溶剂分子二者的化学组成及溶液温度。

公开内容描述

本公开提供具有与常规止血器件比较显著更高或改善的止血性质的器件，也提供制备此类器件的方法。

在一些实施方案中，在施加到伤口和创伤时，经改良止血器件提供和保持有效止血。在这些实施方案中，在数种情况下，包括中度至重度出血、不可压紧和/或不可用止血带处理的伤口和具有凝血病的患者，经改良止血器件有效提供和保持止血。

在其它实施方案中，经改良止血器件提供极佳水平的附着和凝胶稳定性，甚至在大量出血情况下。在这些情况下，经改良止血器件允许在不可压紧、不可用止血带处理的损伤中有高效率出血控制，例如，血管破裂、心脏创伤、肺损伤、脾、子宫、胎盘、头创伤、脊柱、骨骼、骨盆创伤、爆炸创伤、骨折创伤、横切、切除、口和上颌面创伤等。

在一些实施方案中，经改良止血器件通过附着到伤口空腔形成机械栓塞，从而减慢从伤口空腔流血。

在一些实施方案中，通过在制备过程的多个方面产生的机制产生极佳水平附着。这些机制尤其包括：织物溶胀、收缩和传导率。

在一些实施方案中，织物溶胀使经改良止血器件吸收大量流体。这些高水平吸收是由于其稳定性保持分子链不断裂、原料中纤维的初始长度和在制备过程中引入的离子力。

在其它实施方案中，经改良止血器件具有高水平吸收，从而通过其改善吸收这些血小板的能力增加栓塞中的自然血小板量，同时使它们相互作用并保持在此物质状态。在一些实施方案中，血液动力学凝胶形成重度出血物理屏障。血液动力学凝胶吸收的高水平血液和水允许分子基团之间的所得高毛细管力引起在伤口内显著收缩，从而形成强附着，并通过在伤口和凝胶二者中自然形成的血小板栓塞连接促进凝血机制和进一步附着。

在一些实施方案中，在与血液接触时，经改良止血器件生成血液动力学凝胶。在这些实施方案中，血液动力学凝胶吸收显著量血液，并允许在容纳和集中的区域出现自然动态凝血。

在一些实施方案中，血液动力学凝胶吸收血小板和凝血剂，使它们移动并反应。在这些实施方案中，血液动力学凝胶保持凝胶中和伤口上包含的血小板和凝血剂。进一步对于这些实施方案，产生血液动力学凝血促进凝胶。

在其它实施方案中，经改良止血器件用特殊设计的分子官能团制备，所述分子官能团在断裂时在分子之间形成新离子力，从而使链以更慢的速率溶胀和漂移，导致产生血液动力学凝胶。新离子力涉及生成带负电荷侧基，且进一步因纤维素骨架长度不被氧化缩短而出现。因此，各链每链包含更多离子电荷。另外，新离子力经较长时间保持链间的连接，从而使它们保持其完整性，直至分离然后溶解。

在一些实施方案中，用于制备经改良止血器件的聚合物为生物相容的、水可溶的、水可溶胀的等。在这些实施方案中，为了提供具有适用于止血器件的化学性质的组合物，水可溶或水可溶胀聚合物必须快速吸收血液或其它体液，并生成在与其接触时附着到组织的粘性或粘着凝胶。流体吸收聚合物，在干燥或浓缩态时，通过水合过程与体液相互作用。一旦施加到出血部位，聚合物就与血液中的水组分通过水合过程相互作用。水合力不仅提供附着相互作用帮助止血器件附着到出血部位，而且在出血部位作为密封剂阻止流血，并因此帮助由非氧化的再生纤维素提供的止血。

在其它实施方案中，用于止血器件的聚合物为多糖。多糖的实例为纤维素、烷基纤维素(例如，甲基纤维素、烷基羟烷基纤维素、羟烷基纤维素、硫酸纤维素、羧甲基纤维素盐、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、壳多糖、羧甲基壳多糖)、透明质酸、透明质酸盐、藻酸盐、藻酸、丙二醇藻酸酯、糖原、葡聚糖、硫酸葡聚糖、凝胶多糖、果胶、普鲁兰多糖、黄原胶、软骨素、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖、肝素、硫酸肝素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、角叉菜胶、脱乙酰壳多糖、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚-N-氨基葡萄糖、聚甘露糖醛酸、聚葡糖醛酸和任何以上的衍生物、组合或共聚物或嵌段共聚物。

在一些实施方案中，用非氧化纤维素制备止血器件。在这些实施方案中，非氧化纤维素为非晶型、结晶型或其组合。在一个实例中，非氧化纤维素为非氧化的再生纤维素，它具有比未再生的纤维素更高的均匀度。

在其它实施方案中，经改良止血器件通过非氧化的再生纤维素化学改性形成纤维素衍生物羧甲基纤维素钠(Na-CMC)来制备，羧甲基纤维素钠属于聚电解质聚合物种类。

在一些实施方案中，在Na-CMC与含水流体接触时，由于侧链上的极性离子基团，聚合物与水相互作用，导致Na⁺反离子离解，留下共价结合到聚合物骨架的负电羧基。在此发生时，生成带负电荷的物质。在这些实施方案中，羧甲基纤维素的负电聚电解质性质影响引发凝血机制接触活化途径(内在通道)的Hageman因子的活化。

在一些实施方案中，经改良止血器件设计为旨在用于填入出血伤口帮助达到止血的无菌纱布。在这些实施方案中，纱布为由化学处理非氧化再生纤维素制成的一次使用制品。在其它实施方案中，经改良止血器件与其它绷带组合使用，例如纱布绷带、三角绷带、管绷带等。

在其它实施方案中，经改良止血器件以例如尤其海绵、粉末、薄片、凝胶、膜、泡沫的多种载体形式制备，用于控制来自多种伤口的出血。

制备过程

本公开涉及制备羧甲基纤维素的方法，所述方法包括以下步骤：使非氧化的再生纤维素与碱化剂在适合有机溶剂存在下反应，并使碱-纤维素与一卤乙酸或其盐反应。一卤乙酸可作为游离酸或以其盐形式使用。

在一些实施方案中，适合溶剂包括水、乙醇、甲苯、丙酮、2-丙醇或其它适合有机溶剂或其混合物。在一个实例中，用水和乙醇作为溶剂。

在一些实施方案中，碱化剂为氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)₂)或其混合物。在一个实例中，用NaOH作为碱化剂。在另一个实施方案中，一卤乙酸为一氯乙酸钠(ClCH₂COONa)。

反应描述

图1为图示根据一个实施方案的载体材料的非氧化再生纤维素的碱处理的反应机制100的示意分子结构图。在图1的实例中，非氧化的再生纤维素与NaOH溶液接触。在一个实例中，在非氧化再生纤维素碱处理中所用的重量浓度范围为约0至约40%重量/总重量。

在一些实施方案中，使非氧化再生纤维素浸入约25℃的11%w/w NaOH溶液(例如，约11% NaOH_(s)、约21%水和约68%乙醇)，直至非氧化再生纤维素转化成碱-纤维素，如图1中所示。

在碱处理期间，改变非氧化再生纤维素的结晶结构，因此，对化学物质的可达性通过溶胀提高。结晶性和多晶型变化是由于反应介质和非氧化再生纤维素链之间的NaOH分配。非氧化再生纤维素可在浓NaOH中溶胀，而不溶解。

一旦非氧化再生纤维素处于溶胀态(在NaOH浸泡后)，就可能发生生成任何种类纤维素衍生物的另外的化学反应。结合侧链的性质限定可合成的纤维素衍生物的种类。在羧甲基纤维素中，离子羧基在侧链的末端引入，如图2中所示。

图2为图示根据一个实施方案对载体材料的碱-纤维素进行的醚化过程的反应机制200的示意分子结构图。在此实例中，在碱-纤维素存在下一氯乙酸与NaOH混合引起生成白色沉淀。这种白色沉淀为氯乙酸钠，它重新溶解并结合到活化的羟基-纤维素，生成羧甲基纤维素，如图2中所示。

通过碱-纤维素盐与一氯乙酸钠反应制备的羧甲基纤维素利用“碱消耗反应”机制。甲基化作为在可到达的纤维素羟基上的氧鎓氢氧化钠络合物与甲基卤相互作用的亲核取代进行。氢氧化钠在此反应中消耗，这意味初始加料必须高得使NaOH以足够供应量存在，以在整个醚化过程步骤保持碱性pH。

过程描述

制备过程包括以下步骤：碱处理、酸溶液制备、溶解过程、醚化过程、洗涤和中和过程、干燥过程和灭菌过程。

在一些实施方案中，碱处理和制备酸溶液可同时完成。在其它实施方案中，碱处理和制备酸溶液可以任何次序完成。

在碱处理时，将适合量非氧化再生纤维素在室温引入主容器，并将氢氧化钠(NaOH)溶液加到主容器，随后彻底浸渍非氧化再生纤维素，并在室温搅拌3至5小时之间。在一些实施方案中，用作碱化剂的氢氧化钠溶液包含约22.5重量份约48%至约51%氢氧化钠水溶液、约70.5重量份纯乙醇和约7.0重量份软水。

在一个实例中，将1kg非氧化再生纤维素在室温引入主容器，并将氢氧化钠(NaOH)溶液加到主容器，随后彻底浸渍非氧化再生纤维素，并在室温搅拌约3小时。在此实例中，氢氧化钠溶液包含按次序加入的约19kg乙醇、约6.08kg的48%氢氧化钠水溶液和约1.9kg软水。

同时在辅容器中制备酸溶液。酸溶液包含约3.6重量份软水、约53.6重量份纯乙醇和约42.8重量份薄片形式的氯乙酸，随后在约30℃搅拌约15分钟，直到溶液完全均匀。

在一个实例中，向辅容器加入0.38kg软水，随后加入约5.7kg乙醇和约4.56kg氯乙酸薄片，随后在约30℃搅拌约15分钟。

在溶解过程开始时，将用于碱处理的氢氧化钠溶液转移到包含酸溶液的辅容器。通过碱溶液与酸溶液反应生成盐沉淀。在此阶段，必须使盐沉淀溶解。为了改善部分固体在溶液中溶解，在加热过程中施加热。在不同实施方案中，在加热过程中的温度范围应保持在约40℃至约60℃，约50℃是优选的。

在溶解过程中，通过在约50℃混合包含盐沉淀的溶液，实现部分固体溶解，这制备或得到用于非氧化再生纤维素醚化所用的溶液。混合时间为约2至约7小时，约4小时是优选的。在一些实施方案中，将适合混合装置用于混合过程，例如机械双桨搅拌器或类似装置。

实施沉淀在部分固体溶液中的溶解得到改良止血器件。

通过使用高于溶解度阈值的溶液并提高溶液温度，在整个反应时间期间产生饱和溶液。以此方式，在醚化过程期间，织物恒定地浸入饱和溶液，从而激发朝向在纤维素骨架上形成共价键的反应的化学势。一旦取代发生且溶解的分子结合到另一个链，分子就溶入可利用的溶剂介质，以结合到新链。以此方式，自由溶解链的浓度在整个反应时间期间保持恒定。

醚化过程包括：将在溶解过程期间得到的溶液逐渐转移到主容器，以完全覆盖非氧化再生纤维素，用于浸渍。在溶解过程期间得到的溶液的温度范围必须保持在约40℃至约60℃，以避免生成沉淀。

在一个实施方案中，在加热过程中对经浸渍非氧化再生纤维素施加热。在此实施方案中，经浸渍非氧化再生纤维素的温度范围必须保持在约40℃至约60℃，约50℃是优选的。进行混合过程，以在醚化过程期间达到完全浸渍非氧化再生纤维素。混合时间范围为约2至约24小时，约12小时是优选的。在一些实施方案中，将适合混合装置用于混合过程，例如磁搅拌器或类似装置。

随后，使剩余醚化溶液从包含非氧化再生纤维素的主容器排出。

在一些实施方案中，醚化过程为官能团取代产生羧甲基纤维素钠过程的部分。在其它实施方案中，醚化过程可用其它一卤有机化合物以相同操作方式产生其它纤维素衍生物。

在洗涤和中和过程，洗涤并中和羧甲基纤维素钠，用于pH控制和稳定。

在一个实例中，洗涤和中和过程包括：向主容器加入纯乙醇，直至完全覆盖羧甲基纤维素钠。加入约50mL量盐酸，以调节溶液的pH，直至pH在约4至约4.5范围内。使羧甲基纤维素钠与乙醇和盐酸在约25℃混合约12小时，随后，排出乙醇溶液。

进行干燥过程，以在化学处理后完全干燥羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，干燥过程用任何适合干燥方法/装置进行，例如转鼓式干燥器、热风干燥器或类似装置。

进行灭菌过程，以使羧甲基纤维素钠灭菌。在一些实施方案中，灭菌用适合灭菌方法/装置进行，尤其例如γ辐射、蒸汽灭菌、过乙酸液体灭菌、环氧乙烷灭菌，过氧化氢灭菌。在一些实施方案中，在干燥过程之前进行灭菌过程。

在一个实施方案中，通过用γ辐射照射羧甲基纤维素进行灭菌过程。在此实施方案中，使羧甲基纤维素暴露于约10至约40千戈瑞剂量γ辐射。

以此方式处理的非氧化再生纤维素生成具有约0.88目标醚化度(羧甲基取代度)的羧甲基纤维素钠。

在其它实施方案中，通过用溶解剂完全溶解所制备纤维素衍生物，将溶解的纤维素衍生物模塑成所需形状(例如，用于膜作为薄层，用于有气泡的海绵)，然后使溶解剂蒸发，可制备膜和海绵载体形式的经改良止血器件。适合溶解剂包括适合有机溶剂、水或适合有机溶剂的混合物。

可通过此方法得到的羧甲基纤维素钠以生物可吸收、生物可降解或生物相容方式或性质溶解，从而允许其安全地在内部和在外部用作止血器件。这些止血器件具有极佳水平的附着和凝胶稳定性。

本公开能够制备用于具有高水平吸收和极佳水平附着和凝胶稳定性的经改良止血器件的生物相容、生物可降解、生物可吸收、水溶性羧甲基纤维素，从而允许尤其对不可压紧和/或不可用止血带处理的损伤有高效出血控制。

虽然已公开不同方面和实施方案，但本发明也涵盖其它方面和实施方案。所公开不同方面和实施方案是为了说明，不旨在作限制，由以下权利要求指示真实范围和精神。

Claims (32)

1.一种止血器件，所述止血器件包括：

包含至少一种聚合物和至少一种反离子的非氧化多糖衍生物组合物，其中所述非氧化多糖衍生物组合物构造成通过水合过程与血液相互作用，其中所述聚合物在至少一种反离子离解时与血液的水组分相互作用。

2.权利要求1的止血器件，其中所述非氧化多糖纤维素衍生物组合物包括所述至少一种聚合物化学改性的反应产物。

3.权利要求1的止血器件，其中所述非氧化多糖衍生物组合物在与血液接触时形成血液动力学凝胶。

4.权利要求1的止血器件，其中所述非氧化多糖衍生物组合物包括至少一种选自海绵、粉末、多个薄片、凝胶、膜、织物或泡沫的载体形式。

5.权利要求1的止血器件，其中所述非氧化多糖衍生物组合物为生物相容的、水可溶的、水可溶胀的，或它们的组合。

6.权利要求1的止血器件，其中所述多糖包括选自以下物质的至少之一：纤维素、烷基纤维素、透明质酸、透明质酸盐、藻酸盐、藻酸、丙二醇藻酸酯、糖原、葡聚糖、硫酸葡聚糖、凝胶多糖、果胶、普鲁兰多糖、黄原胶、软骨素、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖、肝素、硫酸肝素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、角叉菜胶、脱乙酰壳多糖、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚-N-氨基葡萄糖、聚甘露糖醛酸、聚葡糖醛酸、聚古罗糖醛酸及它们的衍生物、组合或共聚物或嵌段共聚物。

7.权利要求1的止血器件，其中所述至少一种聚合物和所述至少一种反离子一起包括非氧化的再生羧甲基纤维素钠(Na-CMC)。

8.权利要求1的止血器件，其中所述至少一种聚合物包括纤维素。

9.权利要求1的止血器件，其中所述至少一种聚合物包括纤维素衍生物。

10.权利要求9的止血器件，其中所述纤维素衍生物为烷基纤维素。

11.权利要求10的止血器件，其中所述烷基纤维素包括选自以下物质的至少之一：甲基纤维素、烷基羟烷基纤维素、羟烷基纤维素、硫酸纤维素、羧甲基纤维素盐、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、壳多糖、羧甲基壳多糖或它们的组合。

12.权利要求1的止血器件，其中所述聚合物包括带负电荷的侧链。

13.权利要求12的止血器件，其中所述带负电荷的侧链包括至少一种有机化合物。

14.权利要求12的止血器件，其中所述至少一种聚合物包括非氧化纤维素。

15.权利要求14的止血器件，其中所述非氧化纤维素包括非氧化的再生纤维素。

16.权利要求15的止血器件，其中所述非氧化多糖衍生物组合物附着到伤口空腔，而不需要紧压。

17.权利要求15的止血器件，其中所述非氧化多糖衍生物组合物为非氧化的再生纤维素化学改性的反应产物。

18.权利要求14的止血器件，其中所述带负电荷的侧链包括至少一种有机化合物。

19.权利要求14的止血器件，其中所述非氧化多糖衍生物组合物为非氧化纤维素化学改性的反应产物。

20.权利要求1的止血器件，其中所述至少一种反离子选自Na⁺、K⁺、Ca⁺²、Al⁺³、Ag⁺。

21.权利要求1的止血器件，其中所述至少一种聚合物和至少一种反离子一起包括非氧化的非再生羧甲基纤维素钠(Na-CMC)。

22.权利要求1的止血器件，其中所述非氧化多糖衍生物组合物附着到伤口空腔，而不需要紧压。

23. 一种制备止血组合物的方法，所述方法包括：

使非氧化纤维素与碱化剂在至少一种溶剂存在下反应生成碱-纤维素，并且

使碱-纤维素与至少一种一卤有机化合物反应生成纤维素衍生物。

24.权利要求23的方法，其中所述非氧化纤维素包括非氧化的再生纤维素。

25.权利要求23的方法，其中所述非氧化纤维素为非晶型、结晶型或其组合。

26.权利要求23的方法，其中所述至少一种溶剂包括水、乙醇、甲苯、丙酮、2-丙醇或其混合物。

27.权利要求26的方法，其中所述至少一种溶剂包括水和乙醇。

28.权利要求23的方法，其中所述碱化剂包括氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)₂)或其混合物。

29.权利要求23的方法，所述方法进一步包括用溶解剂至少部分溶解纤维素衍生物，将溶解的纤维素衍生物模塑成所需形状，并且至少部分去除溶解剂。

30.权利要求23的方法，其中所述纤维素衍生物包括羧甲基纤维素钠(Na-CMC)。

31.权利要求23的方法，其中所述一卤有机化合物包括一卤乙酸或其盐。

32.权利要求31的方法，其中所述一卤乙酸包括一氯乙酸、一氯乙酸钠(ClCH₂COONa)或其组合。