CN107405420B - 经改良羧甲基纤维素及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备纤维素衍生物的方法。该方法包括通过使非氧化纤维素与至少一种第一碱化剂在至少一种适合溶剂存在下反应生成第一反应产物，其中第一反应产物包括非氧化碱‑纤维素。该方法还包括通过使一卤有机化合物与第二碱化剂在溶液中反应生成第二反应产物，其中第二反应产物包括饱和溶液和沉淀。该方法还包括提高饱和溶液的温度并溶解至少部分沉淀，并且使非氧化碱‑纤维素与第二反应产物反应，以生成经改良羧甲基纤维素。

Description

经改良羧甲基纤维素及其制备方法
相关申请交叉引用
本申请要求2014年10月31日提交的美国临时申请序列号62/073,798的权益和优先权，所述申请通过引用结合到本文中。
发明背景。
发明领域
本公开一般涉及纤维素衍生物，更具体地讲，涉及非氧化纤维素化学改性制备经改良羧甲基纤维素。
背景资料
纤维素是从D-葡萄糖单元衍生的天然聚合物，D-葡萄糖单元通过β(1→4)糖苷键稠合，并给予纤维素线性结构。纤维素的很多性质取决于聚合物链长(例如，生成聚合物的葡萄糖分子数)。该聚合物链长也称为聚合度(DP)。
纤维素的氧化反应涉及吡喃糖环的伯和仲羟基，并产生羰基和羧基。该氧化反应可伴随着吡喃糖环打开。在吡喃糖环打开时，糖苷键变得较弱，并且羧基形成引起解聚(例如，使聚合物转化成单体或单体混合物的过程)，从而减小DP和聚合物的物理和机械强度。
另外，可使纤维素化学改性，以得到广泛用于不同工业部门的纤维素衍生物。可在不均匀或均匀反应条件下产生纤维素衍生物。非均相反应的主要缺陷是限制反应速率和缺乏区域选择性。这些缺陷的后果是，纤维素的游离羟基的可达性是选择性和取代度(DS)的决定因素。
由于羧甲基纤维素是最重要水溶性纤维素衍生物之一，由于其非毒性和生物可降解性质，它可在一些工业中用于很多应用。羧甲基纤维素的物理和化学性质主要由DS、取代基分布和DP决定。在这些性质当中，DS和沿羧甲基纤维素链取代基分布的均匀性较大影响羧甲基纤维素溶液的溶解性、剪切稳定性和流变性质、及其对温度和低分子添加剂的稳定性。因此，有利的是制备具有改良化学和物理性质的羧甲基纤维素。
发明概述
在一个实施方案中，本发明为一种制备纤维素衍生物的方法。该方法包括通过使非氧化纤维素与至少一种第一碱化剂在至少一种适合溶剂存在下反应生成第一反应产物，其中第一反应产物包括非氧化碱-纤维素。该方法还包括通过使一卤有机化合物与第二碱化剂在溶液中反应生成第二反应产物，其中第二反应产物包括饱和溶液和沉淀。该方法还包括提高饱和溶液的温度并溶解至少部分沉淀，并且使非氧化碱-纤维素与第二反应产物反应，以生成经改良羧甲基纤维素。
在一个实施方案中，本发明为一种制备纤维素衍生物的方法。该方法包括通过使非氧化纤维素与至少一种碱化剂在至少一种适合溶剂存在下反应生成反应产物，其中反应产物包括非氧化碱-纤维素。该方法包括通过将一卤有机化合物的盐形式加到反应产物形成饱和溶液，饱和溶液包含沉淀。该方法包括将饱和溶液加热到足以溶解至少部分沉淀的温度，并且使非氧化碱-纤维素与沉淀溶解部分反应，以生成经改良羧甲基纤维素。
由本文所述方法制备的纤维素衍生物的结构包括保持纤维素骨架长度及其完整性同时引入CH2CO2Na的另外侧链的经改良羧甲基纤维素。另外，可通过所公开方法得到的经改良羧甲基纤维素为生物可吸收的、生物可降解的和生物相容的，从而允许经改良羧甲基纤维素用作多种应用的原料。
通过以下详述，本公开的很多其它方面、特征和益处显而易见。
附图简述
参考以下附图，可更好地了解本公开。附图中的组件不一定按比例，其重点在于说明本公开的原理。在附图中，附图标记指示全部不同视图中对应的部件。
图1为显示根据一个实施方案的纤维素分子的分子结构图的图解表示。
图2为显示根据一个实施方案的非氧化纤维素分子的碱化步骤的反应机理图的图解表示。
图3为显示根据一个实施方案对非氧化碱-纤维素分子进行的醚化步骤的反应机理图的图解表示。
图4为显示根据一个示例性实施方案在1-溴丙烷分子上亲核取代的反应机理图的图解表示。
图5为显示根据一个实施方案在含水介质内所公开的非氧化止血器件样品和常规经氧化再生纤维素(ORC)止血器件样品的平均吸水率的图解表示。
图6为描绘对于使用6mm血管穿孔的动脉切开术过程，暴露、分离和夹紧的股动脉的相片表示。
图7为描绘根据一个实施方案在猪股动脉模型中应用和从中去除后约150分钟，所公开非氧化止血器件的相片表示。
图8为显示在监测期间试验的受试动物随时间平均动脉压(MAP)值的图解表示。
图9为显示根据一个实施方案与所公开非氧化止血器件和与其它常规ORC止血器件相关的电导率值的图解表示。
发明详述
以下描述本公开。在不脱离本公开的精神或范围下使用其它实施方案和/或作出其它变化。在详述中描述的示例性实施方案不旨在限制本文提出的主题。
定义
本文所用以下术语具有以下定义：
“碱化剂”指用于活化非氧化纤维素的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。
“取代度(DS)”指已在一个葡糖酐单元中取代的羟基(OH)的平均数。
“经改良羧甲基纤维素”指具有结合到组成纤维素骨架的吡喃葡萄糖单体的至少一个OH基团的羧甲基(-CH2-COOA)的非氧化纤维素衍生物。A为氢、一、二或三价阳离子，例如Na+、K+、Ca+2、Al+3、Ag+等。
“非氧化纤维素”指未经历氧化改性的纤维素。氧化过程可在三个位置进行：a)在OH基上，(b)在吡喃糖环上，或(c)在链间(打开醚连接和缩短链长)。
“再生纤维素”指已通过从包含溶解纤维素纤维的溶液再生(例如，返回到固态)制备的纤维素。
“适合溶剂”指其中聚合物链段和溶剂分子之间的相互作用比聚合物-聚合物自身相互作用在能量上更有利的溶剂。溶剂的量取决于聚合物和溶剂分子的化学组成及溶液温度。
公开描述
本公开涉及制备经改良羧甲基纤维素的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使非氧化纤维素与碱化剂在适合溶剂存在下反应(碱化步骤)，以产生非氧化碱-纤维素；(b)将一卤乙酸或其盐加到步骤(a)的产物，并进一步使所得沉淀重新溶解，它可以为一氯乙酸盐，例如一氯乙酸钠(溶解步骤)；和(c)使非氧化碱-纤维素与一氯乙酸钠反应(醚化步骤)。换句话讲，在一些实施方案中，制备纤维素衍生物的方法包括，通过使非氧化纤维素与至少一种第一碱化剂在至少一种适合溶剂存在下反应生成第一反应产物，其中第一反应产物包括非氧化碱-纤维素；通过使一卤有机化合物与第二碱化剂在溶液中反应生成第二反应产物；并且使非氧化碱-纤维素与第二反应产物反应，以生成羧甲基纤维素，例如，经改良羧甲基纤维素。
在一些实施方案中，制备经改良羧甲基纤维素所用原料为天然纤维素。在其它实施方案中，制备经改良羧甲基纤维素所用原料为非氧化再生纤维素。在这些实施方案中，所用天然纤维素或非氧化再生纤维素为非晶型、结晶型或其组合。进一步对于这些实施方案，与非再生纤维素比较，非氧化再生纤维素显示较高均匀度。
在一些实施方案中，非氧化纤维素在适合溶剂存在下碱化，例如，以生成第一反应产物。在这些实施方案中，适合溶剂尤其包括水、乙醇、甲苯、丙酮、2-丙醇或其混合物。在一个实例中，用水和乙醇作为适合溶剂。
在一些实施方案中，碱化剂可以为至少一种第一碱化剂。在一些实施方案中，碱化剂可以为第二碱化剂。在一些实施方案中，碱化剂，例如第一碱化剂、第二碱化剂或第一和第二碱化剂二者，可包括氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)或其混合物。在一些实施方案中，第一碱化剂和第二碱化剂为相同碱化剂。在一个实例中，用NaOH作为碱化剂，例如，作为第一碱化剂，作为第二碱化剂，或作为第一碱化剂和第二碱化剂二者。在一些实施方案中，第一碱化剂不同于第二碱化剂。
在一些实施方案中，生成第一反应产物包括碱化步骤，通过将不同量碱化剂(例如，NaOH)溶液加到适合溶剂(例如，水/乙醇混合物)中非氧化天然或再生纤维素的浆料，且过程在第一温度进行，例如，约室温(例如25℃)至约45℃，可进行碱化步骤。在这些实施方案中，分别基于非氧化天然或再生纤维素和水/乙醇/NaOH混合物的总重量，水/乙醇/NaOH混合物内非氧化天然或再生纤维素的浆料中非氧化天然或再生纤维素的量优选在约0.1%重量至约40%重量范围内，更优选在约2.0%重量至约10%重量范围内，最优选在约2.0%重量至约5.0%重量范围内。
在一个实例中，非氧化纤维素在约25℃浸入11%w/w NaOH溶液(例如，约11%NaOH(s)、约21%水和约68%乙醇)经多段反应时间，直至非氧化纤维素转化成非氧化碱-纤维素(Cell-O-Na+)。
在一些实施方案中和在碱化步骤期间，改变非氧化纤维素的结晶结构，因此，结晶结构对于化学物质的可达性通过溶胀提高。在这些实施方案中，结晶性和多晶型变化是由于反应介质和非氧化纤维素链之间的NaOH分配。进一步对于这些实施方案，非氧化纤维素可在浓NaOH中溶胀，而不溶解。
在一些实施方案中，该方法可包括使一卤有机化合物与碱化剂在溶液中反应生成第二反应产物，第二反应产物可包括饱和溶液和沉淀。在一个实例中，第二反应产物可包括饱和溶液和沉淀，沉淀可以为一氯乙酸盐沉淀，例如，一氯乙酸钠沉淀。生成第二反应产物可包括溶解步骤，溶解步骤可用一卤有机化合物进行。在这些实施方案中，一卤有机化合物体现为例如一卤乙酸。进一步对于这些实施方案，在溶解步骤期间，一卤乙酸可体现为例如游离酸或其一种盐形式。进一步对于这些实施方案，可用一卤乙酸作为例如一氯乙酸(ClCH2COOH)。在一个实例中，一卤乙酸的一种盐形式为一氯乙酸盐。在此实例中，可在溶解步骤期间直接加入前述盐。进一步对于此实例，可全部一次或按较小量/部分随时间加入前述盐。
在一些实施方案中，在非氧化碱-纤维素(Cell-O-Na+)存在下使一氯乙酸溶液与NaOH溶液混合。在这些实施方案中，一氯乙酸溶液和NaOH溶液的化学反应产生包含一氯乙酸钠(ClCH2COONa)沉淀和水的饱和溶液。
在一些实施方案中且在整个溶解步骤，沉淀，可以为一氯乙酸盐沉淀，例如，一氯乙酸钠沉淀，不断地重新溶入饱和溶液，从而保持在所述溶液中一氯乙酸钠的恒定浓度。在这些实施方案中，通过应用约50℃温度，改善一氯乙酸钠沉淀溶解。进一步对于这些实施方案，前述沉淀溶入饱和溶液使得能够利用较低反应剂浓度，并提高总化学反应的产率。在这些实施方案中，饱和溶液用于醚化(羧甲基化)步骤。
在一些实施方案中，方法可包括使非氧化碱-纤维素与第二反应产物反应，以生成第三反应产物，例如，羧甲基纤维素，可以为经改良羧甲基纤维素。生成第三反应产物可包括醚化步骤，通过不同量一氯乙酸钠加到非氧化碱-纤维素，以产生经改良羧甲基纤维素，且过程在约40℃至约60℃温度进行，优选在约50℃，可进行醚化步骤。
在一些实施方案中，以此方式处理的非氧化纤维素产生具有约0.88取代度(DS)的经改良羧甲基纤维素。在这些实施方案中，经改良羧甲基纤维素的结构保持纤维素骨架长度及其完整性，同时引入CH2CO2Na的另外侧链。进一步对于这些实施方案，CH2CO2Na的另外侧链结合到各重复单元的可能三个羟基之一。在这些实施方案中，每个侧链引入具有Na+反离子的羧基离子端基(COO-)。
在一些实施方案中，在经改良羧甲基纤维素与含水流体接触时，由于侧链上的极性离子基团，聚合物与水相互作用。在这些实施方案中，前述相互作用导致Na+反离子离解，从而留下共价结合到聚合物骨架的负电羧基。
在其它实施方案中，一、二或三价阳离子，例如K+、Ca+2、Al+3、Ag+等，用于生成纤维素骨架的另外的侧链。
在一些实施方案中，醚化步骤为官能团取代产生经改良羧甲基纤维素过程的部分。在其它实施方案中，醚化步骤可用其它一卤有机化合物以相同操作方式产生其它纤维素衍生物。
在一些实施方案中，一旦非氧化纤维素处于溶胀态(在NaOH浸没后)，就发生允许生成其它类型纤维素衍生物的另外的化学反应。在这些实施方案中，结合侧链的性质限定可合成的纤维素衍生物的种类。
可通过所公开方法得到的经改良羧甲基纤维素为生物可吸收的、生物可降解的和生物相容的，从而允许经改良羧甲基纤维素用作多种应用的原料。在一个实例中，在制备止血器件中用经改良羧甲基纤维素作为原料。
原料
在一些实施方案中，制备经改良羧甲基纤维素所用原料为天然纤维素。在其它实施方案中，制备经改良羧甲基纤维素所用原料为非氧化再生纤维素。在这些实施方案中，所用天然纤维素或非氧化再生纤维素为非晶型、结晶型或其组合。进一步对于这些实施方案，与非再生纤维素比较，非氧化再生纤维素显示较高均匀度。
在一些实施方案中，纤维素由葡萄糖单元构成，葡萄糖单元具有基础分子式C6H10O6，也称为葡糖酐单元(AGU)。在这些实施方案中，AGU为纤维素的基本重复结构，且具有三个羟基。进一步对于这些实施方案，纤维素分子以β-1, 4-葡聚糖形式连接，以产生长纤维素链，如以下图1中所示。
图1为显示根据一个实施方案的纤维素分子的分子结构图的图解表示。在图1中，纤维素从通过β(1→4)糖苷键缩合的D-葡萄糖单元衍生。在一些实施方案中，纤维素为直链聚合物，且从一个链的葡萄糖内的多个羟基与在相同或在相邻链上的氧原子形成氢键。在这些实施方案中，前述氢键使链并列紧紧保持在一起，形成稳定结晶区域，从而产生不溶于水和含水溶液的非氧化纤维素。
制备方法
碱化步骤
在一些实施方案中，非氧化纤维素在适合溶剂存在下用碱化剂碱化，例如，至少一种第一碱化剂。在这些实施方案中，碱化剂如上所述，可以为氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)或其混合物。在一个实例中，用NaOH作为碱化剂。进一步对于这些实施方案，适合溶剂尤其包括水、乙醇、甲苯、丙酮、2-丙醇或其混合物。在一个实例中，用水和乙醇作为适合溶剂。
在一些实施方案中，通过将不同量NaOH溶液加到水/乙醇混合物中非氧化天然或再生纤维素的浆料进行碱化步骤，该过程在第一温度进行，例如，约室温(例如25℃)至约45℃。在这些实施方案中，分别基于非氧化天然或再生纤维素和水/乙醇/NaOH混合物的总重量，水/乙醇/NaOH混合物内非氧化天然或再生纤维素的浆料中非氧化天然或再生纤维素的量优选在约0.1%重量至约40%重量范围内，更优选在约2.0%重量至约10%重量范围内，最优选在约2.0%重量至约5.0%重量范围内。
在一些实施方案中，单独组分(例如，非氧化纤维素、NaOH、水和乙醇)可在碱化步骤期间以任何次序加入。在其它实施方案中，非氧化纤维素与水/乙醇混合物在第一步骤混合，然后在随后步骤加入NaOH。
图2为显示根据一个实施方案的非氧化纤维素分子的碱化步骤的反应机理图的图解表示。在图2中，非氧化纤维素与NaOH溶液接触。
在一个实例中，非氧化纤维素在约25℃浸入11%w/w NaOH溶液(例如，约11%NaOH(s)、约21%水和约68%乙醇)多段反应时间，直至非氧化纤维素转化成非氧化碱-纤维素(Cell-O-Na+)，如以下图2中所示。
Cell-OH(s) + NaOH(aq) → Cell-O-Na+ (s) + H2O(l)
在一些实施方案中和在碱化步骤期间，改变非氧化纤维素的结晶结构，因此，结晶结构对于化学物质的可达性通过溶胀提高。在这些实施方案中，结晶性和多晶型变化是由于反应介质和非氧化纤维素链之间的NaOH分配。进一步对于这些实施方案，非氧化纤维素可在浓NaOH中溶胀，而不溶解。
溶解步骤
在一些实施方案中，在溶解步骤期间利用一卤有机化合物。在这些实施方案中，一卤有机化合物体现为一卤乙酸。进一步对于这些实施方案，在溶解步骤期间，一卤乙酸可体现为游离酸或其一种盐形式。进一步对于这些实施方案，用一卤乙酸作为一氯乙酸(ClCH2COOH)。在一个实例中，一卤乙酸的一种盐形式为一氯乙酸盐。在此实例中，可在此步骤期间直接加入前述盐。进一步对于此实例，可全部一次或按较小量/部分随时间加入前述盐。
在一个实例中，一氯乙酸溶液包含：约3.6重量份软水、约53.6重量份纯乙醇和约42.8重量份片状一氯乙酸。
在一些实施方案中，在非氧化碱-纤维素(Cell-O-Na+)存在下使一氯乙酸溶液与碱化剂混合，例如，第二碱化剂，可以为NaOH溶液。在这些实施方案中，一氯乙酸溶液和NaOH溶液的化学反应(见下)产生包含一氯乙酸钠(ClCH2COONa)沉淀和水的饱和溶液。
Na+ (aq) + OH- (aq) + ClCH2COOH(aq)→ ClCH2COONa(s) + Η2O(1)
在一些实施方案中且在整个溶解步骤，一氯乙酸钠沉淀不断地重新溶入饱和溶液，从而保持在饱和溶液中一氯乙酸钠的溶解部分的恒定浓度。在这些实施方案中，通过应用约50℃温度，改善一氯乙酸钠沉淀溶解。进一步对于这些实施方案，部分前述沉淀溶入饱和溶液使得能够利用较低反应剂浓度，并提高总化学反应的产率。在这些实施方案中，饱和溶液用于醚化(羧甲基化)步骤。
在一些实施方案中，NaOH在所述化学反应中消耗，这意味初始量必须足够大，使得NaOH以足够量存在，以在整个其余过程步骤保持碱性pH。
醚化步骤
在一些实施方案中，通过使不同量一氯乙酸钠(ClCH2COONa)与非氧化碱-纤维素(Cell-O-Na+)反应，以产生经改良羧甲基纤维素，进行醚化步骤，该过程在约40℃至约60℃温度进行，优选50℃，如图3中所示。
图3为显示根据一个实施方案对非氧化碱-纤维素分子进行的醚化步骤的反应机理图的图解表示。在图3中，通过非氧化碱-纤维素与一氯乙酸钠反应制备的经改良羧甲基纤维素利用“碱消耗反应”机理。甲基化作为在可到达的纤维素羟基上包含的氧鎓氢氧化钠络合物与甲基卤相互作用引起的亲核取代进行。
在一些实施方案中，以此方式处理的非氧化纤维素产生显示约0.88取代度(DS)的经改良羧甲基纤维素。在这些实施方案中，经改良羧甲基纤维素的结构保持纤维素骨架长度及其完整性，同时引入CH2COONa的另外侧链。进一步对于这些实施方案，CH2COONa的另外侧链结合到各重复单元的可能三个羟基之一。在这些实施方案中，每个侧链引入具有Na+反离子的羧基离子端基(COO-)。
在其它实施方案中，一、二或三价阳离子，例如K+、Ca+2、Al+3、Ag+等，用于生成纤维素骨架的另外的侧链。
在一些实施方案中，在经改良羧甲基纤维素与含水流体接触时，由于侧链上的极性离子基团，聚合物与水相互作用。在这些实施方案中，相互作用导致Na+反离子离解，从而留下共价结合到聚合物骨架的负电羧基。因此，生成带负电荷的链。
在一些实施方案中，醚化步骤为官能团取代产生经改良羧甲基纤维素的过程的部分。在其它实施方案中，醚化步骤可用其它一卤有机化合物以相同操作方式产生其它纤维素衍生物。
在其它实施方案中，一旦非氧化纤维素处于溶胀态(在NaOH浸没后)，就发生生成任何种类纤维素衍生物的另外的化学反应。在这些实施方案中，结合侧链的性质限定可合成的纤维素衍生物的种类。进一步对于这些实施方案，纤维素的羟基(-OH)可部分或完全与不同反应剂反应，以产生具有有用性质的衍生物，例如，纤维素酯和纤维素醚，且纤维素醚是主要的。在这些实施方案，用于产生纤维素醚的方法被称为“亲核攻击”，并且可用不同卤素元素实施，如图4实例中所示。在一个实例中，1-溴丙烷分子受到亲核攻击。
图4为显示根据一个示例性实施方案在1-溴丙烷分子上亲核取代的反应机理图的图解表示。在图4中，氢氧根离子的氧供给电子对，与在1-溴丙烷分子端的碳结合。然后，碳和溴之间的键经历异裂，同时溴原子接受供给的电子，成为溴离子(Br-)。由于通过背面攻击发生SN2反应，溴原子接受供给的电子。在氢氧根离子从恰与溴离子相反的另一侧攻击碳原子时，发生背面攻击。由于背面攻击，SN2反应引起亲电体构型反转。如果亲电体为手性，则一般保持其手性，但与初始亲电体比较，SN2产物构型翻转。
在纤维素衍生物的情况下，维持在一个重复单元中最多3个取代的原则，因为与经改良羧甲基纤维素一样，其它衍生物也结合到羟基。所以，根据化学反应，产物可具有不同DS值。因此，各生成的纤维素衍生物具有与化学性质相关的其它种类性质。
在一些实施方案中，纤维素衍生物为纤维素醚，例如甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基羟乙基纤维素等。
在一些实施方案中，可通过所公开方法得到的经改良羧甲基纤维素为生物可吸收的、生物可降解的、生物相容的或其组合，从而允许经改良羧甲基纤维素用作多种应用的原料。在一个实例中，可在制备止血器件例如止血纱布中用经改良羧甲基纤维素作为原料。
在一些实施方案中，包含经改良羧甲基纤维素的止血纱布可作为局部和外科用途的止血剂应用于人和动物的出血伤口表面。在这些实施方案中，止血纱布可用于软组织上，以快速和有效控制出血，而不需施加压力。在其它实施方案中，应用止血纱布促进由于钝器和/或穿透创伤由皮肤移植手术或受伤器官产生的伤口或创伤愈合。在这些实施方案中，应用止血纱布封闭局部伤口环境。
在其它实施方案中，设计止血纱布阻止中度至重度动脉和静脉出血，而不需要直接压在伤口上。在这些实施方案中，将止血纱布置于伤口上，并施加低压经足够时间，使止血纱布活化和进一步附着到受伤组织。进一步对于这些实施方案，在止血纱布放置期间施加低压的时间量取决于伤口的类型、大小和严重程度。在这些实施方案中，在止血器件附着到受伤组织后不需要进一步施加压力，从而避免进一步损伤组织。
在一些实施方案中，止血纱布包括血液动力学聚合物化合物，在血液动力学聚合物化合物暴露于血液/血液制品时，在活化时显示离子力和毛细管力两者。在这些实施方案中，血液动力学聚合物化合物暴露于血液/血液制品引起血液动力学聚合物化合物与血液/血液制品水合。进一步对于这些实施方案，血液动力学聚合物化合物与血液/血液制品水合引起产生吸引力，吸引力改善附着到止血纱布的水平，从而使止血纱布更容易地自身附着到受损伤的血管和暴露的组织。在一个实例中，在暴露于血液/血液制品时血液动力学聚合物化合物显示的吸引力使止血纱布保持附着到血管和暴露的组织，而不需施加外压力。在这些实施方案中，改善的止血纱布附着水平是由于止血纱布对血液/血液制品的反应，并且是在制备过程期间产生的止血纱布性质。这种附着性质的实例尤其包括织物溶胀、伤口收缩和电导率。
在一些实施方案中，由于改善的止血纱布附着性质(例如，自身附着到伤口)，减小对伤口施加压力的需要，甚至在重度出血的情况下。在这些实施方案中，止血纱布可在不进一步加压下置于伤口的内部血管上，从而避免进一步损伤组织。进一步对于这些实施方案，可在外部敏感损伤情况下利用止血纱布，例如，鼻出血、软组织破口、外部头损伤、复合骨折等。在这些实施方案中，可使经改良止血纱布形成不同形状和大小，以适应不同伤口空腔，例如，枪弹伤和由于爆炸由弹片造成的伤口。
在一些实施方案中，在设计止血纱布期间考虑靶向工作环境。在这些实施方案中，止血纱布应用到内部出血区域中，包括湿组织表面。进一步对于这些实施方案，止血纱布显示粘膜附着性质。更进一步对于这些实施方案，止血纱布的粘膜附着包括两个阶段：接触和固结阶段。在这些实施方案中，接触阶段包括在止血纱布和粘膜之间的紧密接触(例如，湿润)。进一步对于这些实施方案，固结阶段包括不同物理化学相互作用，以固结和增强附着连接点，从而产生较强和长期附着。
在一些实施方案中，止血纱布如下完成粘膜附着接触阶段。在这些实施方案中，止血纱布的织造结构使得能够容易地施加到伤口表面上。进一步对于这些实施方案，在止血纱布暴露于血液/血液制品时，血液/血液制品最初填充纱布织物内的空腔，并与构成织物的纱接触。更进一步对于这些实施方案，纱吸收血液/血液制品并溶胀，同时毛细管力作用于纱股之间，以使整个结构合并成一个均质单位。在这些实施方案中，接触阶段引起止血纱布适度表面收缩，这增加湿组织和止血纱布之间的接触面积。
在一些实施方案中，当能够在含水环境快速胶凝的止血纱布吸收一定量血液/血液制品时，出现止血纱布的固结阶段。在这些实施方案中，由于止血纱布的亲水性质，水(血液/血液制品内)通过接触表面移动。进一步对于这些实施方案，止血纱布形成极性聚合物凝胶，从而显示对水的强亲和性、高渗透压和大溶胀力。在这些实施方案中，在与出血组织接触时，止血纱布使组织表面脱水，吸收水并溶胀，并且基于溶胀力使止血纱布紧靠组织表面。
在一些实施方案中，经改良止血纱布内的血液动力学聚合物化合物具有与圆形纱和有增加密度的织物相关的性质。在这些实施方案中，具有的这些性质(例如，圆形纱和增加密度织物)提供增加的表面积。进一步对于这些实施方案，增加的表面积改善血液动力学聚合物化合物和来自伤口部位的血液的接触。
在其它实施方案中，由于其分子稳定性，可由止血纱布得到高水平吸收。在这些实施方案中，止血纱布的高水平吸收允许织物溶胀和相关吸收大量流体。进一步对于这些实施方案，增加止血纱布的溶胀允许较高水平织物收缩。在这些实施方案中，止血纱布内较高水平织物收缩改善止血纱布对伤口的附着。在一些实施方案中，止血纱布的分子稳定性保持以下方面：分子链处于不断裂状态，从原料得到的纤维的初始长度，和在制备过程中引入的吸引力。
在一些实施方案中，在止血纱布与血液接触时，形成不放热血液动力学凝胶，该凝胶吸收相当大量血液，并促进在容纳和集中的区域内形成自然动态凝血。在这些实施方案中，血液动力学凝胶附着到伤口并产生压力，以使其密封。进一步对于这些实施方案，血液动力学凝胶高度导电，并且在与开放伤口的高带电荷环境接触时产生高离子环境。在这些实施方案中，高离子环境有足够离子力使凝胶附着到伤口。在一些实施方案中，稳定而柔性的血液动力学凝胶长期保持其完整性，并且可容易用水或盐水去除。在这些实施方案中，经改良止血纱布以吸收的血液量和与周围伤口区域相关的湿润性决定的速率溶入身体。
在一些实施方案中，止血纱布设计成为旨在用于伤口包扎帮助达到有效止血的无菌纱布。在这些实施方案中，纱布为由化学处理的非氧化纤维素制成的一次使用制品。进一步对于这些实施方案，止血纱布可与其它绷带组合使用，例如纱布绷带、三角绷带、管绷带、压力绷带等。
在一些实施方案中，为了提高止血纱布施加到伤口表面、组织等的安全性，可包装止血纱布，并用一种或多种已知灭菌方法灭菌，例如，γ-照射、环氧乙烷和臭氧灭菌。
在一些实施方案中，止血纱布可以不同形状和大小制备，以适应不同类型伤口。在一个实例中，制备的止血纱布具有约2.5cm至约10cm宽度，约2.5cm至约100cm长度，并且具有约0.5g至约22g重量。
在一些实施方案中，用经改良止血纱布阻止由于开放伤口发生的外部出血，而不需施加压力。在这些实施方案中，外部出血包括动脉出血、静脉出血和毛细管出血。进一步对于这些实施方案，经改良止血纱布用作出血伤口局部处理的局部敷料，例如切割伤、撕伤和擦伤；也用作中度至重度出血伤口的临时处理，例如外科伤口(手术、术后、供血部位、皮肤病)和创伤性损伤。在其它实施方案中，用经改良止血纱布阻止由于钝器和/或穿透创伤期间受伤器官发生的出血。
作用方式
在一些实施方案中，化学和物理设计止血器件，以优化出血控制的关键方面。在这些实施方案中，在施加到出血部位时，止血器件活化。进一步对于这些实施方案，活化止血器件转变成粘性水凝胶。更进一步对于这些实施方案，生成的水凝胶具有粘膜附着性质与足够拉伸强度，使得甚至在重度出血下阻止血流。在这些实施方案中，水凝胶用不同物理、生物和化学手段附着到出血部位表面。进一步对于这些实施方案，生成的水凝胶促进经足够时间形成稳定凝块的自然凝血机制，从而改善凝血过程。更进一步对于这些实施方案，稳定而柔性的水凝胶在施加后保持其完整性至少24小时，并且可容易、安全和完全地用水或盐水去除。在其它实施方案中，在内部和皮下应用中，生成的水凝胶在7天后经历完全生物降解，而不在施加部位有炎症反应。
在一些实施方案中，止血纱布的作用方式分成数种主要机制，例如生物附着到活组织、增加吸收容量和产生血液动力学环境、促进凝血和生物吸收性。在这些实施方案中，这些前述主要机制以良好的协同效应作用，从而优化伤口护理治疗。
生物附着到活组织
在一些实施方案中，在设计止血纱布期间考虑目标工作环境。在这些实施方案中，止血纱布应用到内部出血区域中，包括湿组织表面。进一步对于这些实施方案，止血纱布显示粘膜附着性质。更进一步对于这些实施方案，止血纱布的粘膜附着包括两个阶段：接触和固结阶段。在这些实施方案中，接触阶段包括在止血器件和粘膜之间的紧密接触(例如，湿润)。进一步对于这些实施方案，固结阶段包括不同物理化学相互作用，以固结和增强附着连接点，从而产生较强和长期附着。
在一些实施方案中，止血纱布完成前述两个粘膜附着阶段。在这些实施方案中，止血纱布的织造结构使得能够容易地施加到伤口表面上。进一步对于这些实施方案，在止血纱布暴露于血液/血液制品时，血液/血液制品最初填充织物内的空腔，并与纱接触。进一步对于这些实施方案，纱吸收血液/血液制品并溶胀，同时毛细管力作用于其间，以使整个结构合并成一个均质单元。在这些实施方案中，接触阶段引起适度表面收缩，这增加湿组织和止血纱布之间的接触。
在一些实施方案中，当能够在含水环境快速胶凝的材料与伤口部位的湿润表面接触时，出现止血纱布的固结阶段。在这些实施方案中，由于止血纱布的亲水性质，水通过接触表面移动。进一步对于这些实施方案，止血纱布变成极性聚合凝胶，从而显示对水的强亲和性、高渗透压和大溶胀力。在这些实施方案中，止血纱布在与出血组织接触时使表面脱水，并迫使连接点固结。
止血纱布的吸收和血液动力学环境
在一些实施方案中，在与血液/血液制品接触时，止血纱布形成动力学凝胶。在这些实施方案中，血液动力学凝胶吸收大量血液/血液制品，并允许在容纳和集中的区域出现自然动态凝血。进一步对于这些实施方案，止血纱布具有广泛吸收能力，并在止血所需的时限期间保持稳定水凝胶膜。在这些实施方案中，在完全浸入含水介质时，止血纱布可吸收其自身重量的最多约2500%，如图5中所示。进一步对于这些实施方案，止血纱布的高液体吸收率说明吸收能力和止血纱布的凝胶稳定性。在这些实施方案中，生成的水凝胶包括大部分用使复合物保持在一起的相对少量聚合结构吸收的血液/血液制品，因此，血液成分保持其自然环境，具有最小限度的外部材料干扰。
在一些实施方案中，血液动力学凝胶形成3D基质，3D基质俘获血液动力学环境内的血小板和凝血因子，从而增加接近伤口附近的血液成分的浓度，同时保持其流动性和活性。在这些实施方案中，血液动力学凝胶保持凝胶内和伤口上的血小板和凝血因子，从而产生生物凝块。在一个实例中，在施加后止血纱布内形成的生物凝块显示于图7中。
试验
试验1.评价非压紧出血控制中止血纱布效力的体内研究
材料：2片约5x5cm(2x2英寸)止血纱布，用于第一模型；2片约10x10cm(4x4英寸)止血纱布，用于第二模型；1片约8x100cm(3.5x40英寸)止血纱布。
试验模型1：选择腹股沟伤害的三个动物模型用于此研究。第一模型为股动脉3.5cm横切。第二模型为股动脉和血管的完全横切。第三模型为跨腹股沟的组织、血管和神经的完全横切。
研究步骤
三只(3)White和Landrace杂交(公)猪，各具有35-45Kg之间大小且具有正常凝血功能性，具有对其相关腹股沟进行的步骤。在全身麻醉下对这些动物手术，且在应用止血纱布之前允许至少15秒自由出血。监测所有三只动物，除流体灌注外无其他干预。
在一些实施方案中，对于第一动物模型，在股动脉上用3.5cm横切制作损伤。在这些实施方案中，在15秒自由出血后，在伤口部位上放置两片5x5cm止血纱布。进一步对于这些实施方案，在血流中保持两片止血纱布数秒，以使止血纱布吸收足够血液活化。在这些实施方案中，不对两片止血纱布进一步施加外部压力，且不对伤口部位再加其它物件以辅助止血纱布。
在一些实施方案中，两片止血纱布附着到股动脉的受伤血管，并保持附着，不考虑与从伤口流血相关的压力。在这些实施方案中，在施加止血纱布后约2分钟，从伤口流血显著减少。进一步对于这些实施方案，在施加止血纱布后约4分钟，从伤口流血完全停止。此研究的结果显示于以下表1中。
在其它实施方案中，对于第二动物模型，进行股动脉和附近血管两者的完全横切。在这些实施方案中，在25秒自由出血后，在伤口部位上放置两片10x10cm止血纱布。进一步对于这些实施方案，在血流中保持两片止血纱布数秒，以使止血纱布吸收足够血液活化。在这些实施方案中，不对两片止血纱布进一步施加外部压力，且不对伤口部位再加其它物件以辅助止血纱布。
在一些实施方案中，在止血纱布和伤口顶上放置海绵巾吸收过量出血。在这些实施方案中，两片止血纱布附着到受伤的股动脉，并保持附着，不考虑与从伤口流血相关的压力。在这些实施方案中，在施加止血纱布后，从伤口流血逐渐减少，直至在约11分钟后完全停止。此研究的结果显示于以下表1中。
在其它实施方案中，对于第三动物模型，通过跨腹股沟解剖刀横切组织、血管和神经，重复穿刺猪的左股和腹股沟。在这些实施方案中，不施加压力，将一个z形折叠8x100cm止血纱布片填入伤口浸渍。进一步对于这些实施方案，将各折叠止血纱布置于伤口上浸足够时间，然后插入伤口空腔。在这些实施方案中，止血纱布完全插入伤口空腔，不施加压力。
在一些实施方案中，止血纱布附着到受伤的血管，并保持附着，不考虑与从伤口流血相关的压力。在这些实施方案中，在施加止血纱布后，从伤口流血逐渐减少，直至在约17分钟后完全停止。此研究的结果显示于以下表1中。
表1：非压紧出血控制数据
Figure DEST_PATH_IMAGE001
结果：在去除止血纱布后监测所有动物。在100%实例中，在受伤部位观察到形成大凝块，并达到止血。另外，在去除止血纱布后，为了检查出血控制结果，移动并伸展动物腿模拟步行。观察到稳定态，没有新出血，表明在受伤部位形成自然凝块。
结论：研究结果表明止血纱布甚至在重度出血情况下不需施加压力控制出血的能力。止血纱布可有效用于严重创伤性损伤的情况，包括由于显示非压紧性质而不可用止血带处理的伤口。
试验2. 生物相容性试验
细胞毒素研究
按照ISO 10993-5, Biological evaluation of medical devices-Part 5:Tests for in vitro cytotoxicity(医疗器件生物评价-第5部分：体外细胞毒性试验)的原则，评价所公开止血纱布的潜在细胞毒性作用。在37℃在单强度Minimum EssentialMedium最小必需培养基(IX MEM)中提取止血纱布的单次制备物24小时。类似制备阴性对照、试剂对照和阳性对照。将各提取物投给一式三份L-929鼠成纤维细胞单层，并在5%CO2存在下在37℃培养48小时。培养后，显微检查单层的异常细胞形态和细胞变性。
止血纱布提取物未显示引起细胞溶解或毒性的迹象。对于所有试验制品，结果为0级(无反应性)，满足试验要求，因为该等级小于2级(轻度反应性)。
刺激研究
根据ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices -Part 10:Tests for irritation and skin sensitization(医疗器件生物评价-第10部分：刺激和皮肤致敏试验)的原则，评价所公开止血纱布的主要皮肤刺激。将所公开止血纱布和对照制品的两个25mm x 25mm切片局部施加到三只兔每只的皮肤上，在适当位置保持最少23小时和最多24小时。在去除单一样品施加后1、24、48和72小时，关于红斑和水肿对部位分级。
结果是，在整个研究中所有动物在临床上正常。对用止血器件处理的动物的皮肤观察到很轻微的红斑，且未观察到水肿反应。止血器件的原发刺激指数计算为0.0。所公开止血纱布的反应分类为可忽略。
致敏研究
在天竺鼠极大化试验中评价所公开止血纱布引起延迟皮肤接触致敏的可能性。根据ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices -Part 10: Tests forirritation and skin sensitization(医疗器件生物评价-第10部分：刺激和皮肤致敏试验)的要求进行此项研究。进行剂量测定，以确定试验的适合止血纱布浓度。对10只试验天竺鼠皮内注射和闭塞性贴入试验溶液。对5只对照试验天竺鼠类似注射和闭塞性贴入对照制品。在恢复阶段后，试验和对照动物接受试验溶液和对照制品的测试贴片。在贴片去除后24和48小时，对所有部位的皮肤反应评分。
结果是，在整个研究中所有动物在临床上正常。止血纱布溶液未显示在天竺鼠中引起延迟皮肤接触致敏的迹象。在天竺鼠极大化试验中不认为所公开止血纱布为致敏物。
急性全身毒性研究
关于鼠的急性全身毒性评价所公开止血纱布。通过静脉途径将单一20mL/kg剂量所公开止血纱布溶液注入一组5只动物。类似地，用0.9%氯化钠USP溶液作为对照条件给单独组5只动物用药。在用药后立即和在4小时后及经7天每日观察动物。在用药前给动物称重，随后经7天每日称重。
结果是，所有动物在研究期间临床上正常。没有由所公开止血纱布注入鼠造成的死亡或全身毒性迹象。所公开止血纱布满足试验要求。
结论：由试验证明，可认为所公开止血纱布对预期用途应用生物相容。
试验3.在水中的体外溶解性试验
材料：10个所公开止血纱布样品
方法：
仪器用品：剪刀，磁板和搅拌子，100mL烧杯，无菌水。经处理纱布切成5cmx5cm大小。
试验步骤：用100mL无菌水填充100mL烧杯。将磁搅拌子加入水中，并以高速设置。将样品放入水内。在30min后观察溶解性。
结果:在所有情形下得到澄清溶液。
结论：
止血纱布显示在水中的高溶解性质，表明所公开止血纱布可容易清洗，并从损伤处去除。
试验4.吸水率比较
材料：3个所公开止血纱布样品和3个常规ORC止血器件样品(例如，Benacel®止血敷料，由Unicare Biomedical制造)。
统计分析：计算试验结果并按其平均值表示。
方法：
仪器用品：半微量分析天平(±0.05g)，50mL注射筒(无针或其内部部件)。滤纸110mm(Whatman Cat. No. 1001-110 颗粒截留: 11μm) 250ml筒，镊子，秒表，试剂：去离子水。
试验步骤：用250mL去离子水填充250mL筒。用去离子水浸泡滤纸。给具有湿滤纸的注射筒称重，并记录该值。给5x5cm干止血纱布切片称重，并记录值。将止血纱布放在湿滤纸上，使其在湿滤纸上居中，在止血纱布的相关边缘上折叠湿滤纸的暴露边缘，以形成样品止血纱布，并将样品止血纱布卷成紧螺旋，用于放入注射器，保证止血纱布完全用湿滤纸覆盖。湿滤纸的作用是限制由止血纱布暴露于液体形成的凝胶，并有利于测定止血纱布的吸水率。另外，湿滤纸保持可渗透，从而允许相关溶解聚合物链扩散通过湿滤纸，并进入含水介质。将注射器和卷起的止血纱布样品放入250mL筒，直至完全浸入去离子水。15分钟后，从去离子水移出注射器和经浸泡止血纱布样品。在根据以下安排称重前，保证从注射器抽出所有残余液体，在各称重后，将注射器返回到250mL筒。根据以下时间安排给注射器称重：在第一个三小时期间，每15分钟称重；在第一个三小时后，每小时称重(总共两次测量)；并保持样品过夜19小时，在24小时标记最后称重。总共使止血纱布样品暴露于去离子水约24小时。
图5为显示根据一个实施方案在含水介质内所公开非氧化止血纱布样品和常规氧化再生纤维素(ORC)止血器件样品的平均吸水率的图解表示。在图5中，曲线图500包括曲线502和曲线504。在一些实施方案中，曲线502图示前述非氧化再生纤维素止血纱布的平均吸水率。在这些实施方案中，曲线504图示常规ORC止血器件的平均吸水率。
在一些实施方案中，平均吸水率曲线502和曲线504显示从约0至约100分钟基本相似的特性。在这些实施方案中，在约100分钟后吸水率曲线504显著下降。进一步对于这些实施方案，在约100分钟后吸水率曲线502上升，在约400分钟达到其自身重量约2,500%的吸水率平台，并保持那个吸水率水平约1500分钟(24小时)。在这些实施方案中并且如图5中所示，与常规ORC止血(吸水率曲线504)比较，所公开止血纱布(吸水率曲线502)显示增加的吸水率和提高的膜稳定性。
试验5. 评价所公开止血纱布的出血控制和效力的体内研究
村料：8片约5x5cm (2x2英寸)止血纱布，每只动物。
模型：为此研究选择的动物模型为家猪中的6mm股动脉剖开术，如Kheirabadi etal, “Development of a Standard Swine Hemorrhage Model for Efficacy Assessmentof Topical Hemostatic Agents”(用于局部止血剂功效评价的标准猪出血模型的研发);Journal of Trauma, 2011; 71:S139-S146中所述。
研究步骤
五只(5)White和Landrace杂交(公)猪，具有35-45Kg之间大小且具有正常凝血功能性，分别具有对其相关右股动脉进行的步骤。对动物施行手术，并根据有最小修改的Kheirabadi规程处理。
根据该规程，如果在150分钟后处理后具有高于在原始研究规程所述和以下表2中所示最低要求的MAP和ETCO2值，则将认为动物“存活”。
表2. 定义存活动物的规程标准
Figure 75604DEST_PATH_IMAGE002
概括地讲，给动物插管，并连续监测(ECG和脉冲频率、侵入性动脉压、SpO2、ETCO2和温度)。然后进行膀胱切开术，暴露腹股沟区域，并仔细分离、清洁和夹紧股动脉。然后根据规程进行血液检验(全血细胞计数(CBC)、凝血分布、动脉血气计数(ABG)和活化凝血时间(ACT))。
图6为描绘关于使用6mm血管穿孔的动脉切开术程序，经暴露、分离和夹紧的股动脉的相片表示。在产生6mm动脉切开后，松开夹，允许自由出血45秒。紧接在自由出血之后且在出血继续同时，将八(8)片5x5cm大小的所公开止血纱布在约1分钟时间内填入伤口中。在填充时，将止血纱布放入伤口，并施加低压再经3分钟。在3分钟后，不经另外物理接触或干预，使止血纱布原位保持。监测出血状态150分钟(在需要时连续抽吸血液，并称重)，并连续监测和记录生命体征。
基线条件
在处理之前，从所有试验动物取生理学参数、全血细胞计数(CBC)、动脉血气值(ABG)和血栓弹性描记图(TEG)。记录生理学参数，例如体重、平均动脉压(MAP)、pH、红细胞压积和体温。也检验凝血特性，包括血小板、纤维蛋白原、PT、aPTT。试验组的平均和标准偏差(SD)值显示于表3中，并与CBC和相关凝血特性值的标准正常范围比较。
表3. 试验动物的全血细胞计数(CBC)基线值和CBC正常值.
Figure DEST_PATH_IMAGE003
结果
表4显示用所公开经改良止血纱布处理的动物的最终凝血和血液学特性。分析血液学特性参数(血红蛋白(HGB)、红细胞压积(HCT)和血小板计数(PLT))和凝血特性(凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶激酶原时间(aPTT)和纤维蛋白原)。对于所有动物，所有参数在正常范围内。
表4. 用所公开止血纱布处理的所有动物的基线和最终生理学和血液学检测.
Figure 805793DEST_PATH_IMAGE004
计算所有试验动物的总处理前失血(在45秒期间自由出血)。结果为平均3.2±0.9ml/Kg(116.2±36.6mL)。
止血时间
在动脉切开术和夹松开后，允许自由出血45秒。平均总止血时间为144分钟。在施加低压布置后，在所有受试者中，所公开止血纱布实现止血。另外，三(3)只受试者经历初始止血(在压力释放时经至少3分钟观察没有出血)和保持止血150min。未实现立即止血的动物在30至140min范围时间达到完全止血。
处理后失血
处理前和处理后失血结果显示于以下表5中，二者以mL和mL/Kg表示。对于用所公开止血纱布处理的动物，平均处理后失血为7.1±9.8mL/Kg(261.0±360.2mL)。
表5. 用所公开止血纱布处理的试验动物的止血结果.
Figure DEST_PATH_IMAGE005
利用血栓弹性描记法(TEG)检测凝血
利用血栓弹性描记(TEG)法，在凝血分析中也反映凝血特性变化。通过TEG法(表6)测定代表凝块形成的4种值，包括：反应时间(R值)，代表直到检测到第一凝块迹象的时间；K值，为从R值时间结束到凝块达到20mm大小的时间，代表凝块形成速度；角度值，为在最大K值达到时产生的曲线的正切，提供与K值类似的信息。最大幅度(MA)为凝块强度的反映。
表6. 在暴露于所公开止血纱布之前和之后所有试验动物利用血栓弹性描记法(TEG)的凝血检测
Figure 585531DEST_PATH_IMAGE006
去除纱布
在监测时间结束和在去除止血纱布后，检验止血完整性状态和凝块的稳定性。这些参数检验是否出现在过程期间形成的生理凝块或血流的机械堵塞。
图7为描绘根据一个实施方案，在猪股动脉模型中在应用和在约150分钟时间去除后，约8x100cm大小的所公开非氧化止血器件的相片表示。在图7中，相片700包括在猪股动脉中应用和去除后所公开的氧化止血器件702。在图7中观察到凝块形成迹象。另外，用所公开的止血纱布处理的所有动物在去除纱布之前和之后显示稳定出血速率。
结果和结论：
图8为显示在监测期间试验的受试动物随时间MAP值的图解表示。在图8中，试验动物平均MAP 802表明由于自由出血时间在初始压降后恢复到可接受的MAP水平。另外，试验动物平均MAP 802在评价所公开止血纱布的出血控制和效力的整个体内研究中保持相对恒定。
总之，经确定，在非压紧方案中确定所公开止血纱布的出血控制和效力的所有5个试验是成功的。另外，所有动物活过150分钟检查时间，且满足所有端点参数。在所有动物中，在整个试验ETCO2不显著改变，且MAP值保持相对恒定。在五(5)个情况的三(3)个中，在压力释放时，所公开止血纱布实现立即止血(经至少3分钟)。因此，所公开止血纱布通过所有接受标准。根据这些结果，在严重创伤性损伤的非压紧出血控制中止血纱布显示重要能力。
止血器件的非氧化结构
在一些实施方案中，由于纤维素的非氧化性质，止血器件的纤维素结构保持其强度和稳定性及聚合度(DP)和纤维长度。在这些实施方案中，在暴露于重度出血时，止血器件显示提高的完整性和改善的稳定性。进一步对于这些实施方案，在需要控制出血的全部时间，止血器件保持稳定。在一个实例中，通过比较在含水介质中所公开止血器件与常规ORC止血器的平均吸水率，评价非氧化止血器件的提高吸收率和膜稳定性。
试验6. 电导率试验
方法
材料：3个所公开止血器件样品和9个常规ORC止血器件样品(3种不同的常规ORC止血制品的3个样品)
统计分析：计算试验结果并作为其平均值显示。
仪器用品：剪刀，100mL烧杯，软水，磁板和搅拌子，电导率与pH仪(Lutron WA-2015)，电导率检测探针，校准标准溶液，电导率1.413mS，秒表。
试验程序：将所有样品切成5cmx5cm大小。将100mL软水在环境温度加到烧杯。使磁搅拌子落入含软水的烧杯中，并以高速搅拌。根据仪器手册，用1.431mS电导率校准标准溶液校准电导率仪。将电导率探针放入水中，并测定初始水电导率。将所公开止血器件样品放入水中，在约80分钟时间每分钟测定和记录电导率。对其余止血器件和对每个常规ORC止血制品样品重复该程序。
图9为显示所公开非氧化止血器件和其它常规ORC止血器件的电导率检测的图解表示。在图9中，曲线图900包括电导率曲线902、电导率曲线904、电导率曲线906和电导率曲线908。
在一些实施方案中，电导率曲线902图示与所公开非氧化止血器件相关的电导率检测。在这些实施方案中，电导率曲线904、906和908图示与三种不同的常规ORC止血器件样品相关的电导率检测。
在图9中，曲线图900的电导率曲线902显示与电导率曲线904、906和908相比较高的电导率。在一些实施方案中，如电导率曲线902所示，经较长时间观察的增加电导率值说明所公开止血器件的改善稳定性和完整性。在这些实施方案中，所公开止血器件的增加电导率引起促进凝血。进一步对于这些实施方案，通过止血器件达到的电导率值为由常规ORC止血制品显示的电导率值的最高约5倍。
虽然已公开不同方面和实施方案，但本发明也涵盖其它方面和实施方案。所公开不同方面和实施方案是为了说明，不旨在作限制，真实范围和精神由以下权利要求指示。

Claims (36)

1.一种制备纤维素衍生物的方法，所述方法包括：
通过使非氧化纤维素与至少一种第一碱化剂在至少一种适合溶剂存在下反应生成第一反应产物，其中第一反应产物包括非氧化碱-纤维素；
通过使一卤有机化合物与第二碱化剂在溶液中反应生成第二反应产物，其中第二反应产物包括饱和溶液和沉淀；
提高饱和溶液的温度并溶解至少部分沉淀；并且
使非氧化碱-纤维素与第二反应产物反应，以生成经改良羧甲基纤维素。
2.权利要求1的方法，其中所述非氧化纤维素包括非氧化天然纤维素、非氧化再生纤维素或其任何组合。
3.权利要求1的方法，其中所述非氧化纤维素为非晶型、结晶型或其任何组合。
4.权利要求1的方法，其中所述至少一种适合溶剂选自水、乙醇、甲苯、丙酮、2-丙醇或其任何混合物。
5.权利要求1的方法，其中所述至少一种第一碱化剂、第二碱化剂或二者选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)及其任何混合物。
6.权利要求1的方法，所述方法进一步包括通过组合至少一种第一碱化剂、非氧化纤维素和至少一种适合溶剂形成浆料。
7.权利要求6的方法，其中所述非氧化纤维素以0.1%重量至40%重量范围内的量存在于浆料中。
8.权利要求6的方法，其中所述非氧化纤维素以2.0%重量至10.0%重量范围内的量存在于浆料中。
9.权利要求6的方法，其中所述非氧化纤维素以2.0%重量至5.0%重量范围内的量存在于浆料中。
10.权利要求6的方法，其中所述至少一种适合溶剂包括至少两种溶剂。
11.权利要求1的方法，其中生成第一反应产物在室温至45℃温度进行。
12.权利要求1的方法，其中所述一卤有机化合物包括一卤乙酸或一卤乙酸的盐形式。
13.权利要求12的方法，其中所述一卤乙酸包括一氯乙酸(ClCH2COOH)。
14.权利要求12的方法，其中所述一卤乙酸的盐形式包括一氯乙酸盐。
15.权利要求1的方法，其中生成第二反应产物在40℃至60℃温度进行。
16.权利要求1的方法，其中所述经改良羧甲基纤维素在与血液接触时生成血液动力学凝胶。
17.权利要求1的方法，其中所述沉淀包括一氯乙酸钠。
18.权利要求1的方法，其中所述经改良羧甲基纤维素为生物可吸收的、生物可降解的或生物相容的。
19.权利要求1的方法，所述方法进一步包括在非氧化碱-纤维素与第二反应产物反应期间保持饱和溶液中沉淀溶解部分的浓度。
20.权利要求1的方法，其中所述至少一种第一碱化剂和第二碱化剂包括相同碱化剂。
21.权利要求1的方法，其中所述沉淀包括一氯乙酸盐。
22.权利要求1的方法，其中所述一卤有机化合物包括一卤乙酸的盐形式。
23.一种制备纤维素衍生物的方法，所述方法包括：
通过使非氧化纤维素与至少一种碱化剂在至少一种适合溶剂存在下反应生成反应产物，其中所述反应产物包括非氧化碱-纤维素；
通过将一卤有机化合物的盐形式加到反应产物形成饱和溶液，所述饱和溶液包含沉淀；
将饱和溶液加热到足以溶解至少部分沉淀的温度；并且
使非氧化碱-纤维素与沉淀溶解部分反应，以生成经改良羧甲基纤维素。
24.权利要求21的方法，其中所述非氧化纤维素包括非氧化天然纤维素、非氧化再生纤维素或其任何组合。
25.权利要求23的方法，其中所述非氧化纤维素为非晶型、结晶型或其任何组合。
26.权利要求23的方法，其中所述至少一种适合溶剂选自水、乙醇、甲苯、丙酮、2-丙醇或其任何混合物。
27.权利要求23的方法，其中所述至少一种碱化剂选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)及其任何混合物。
28.权利要求23的方法，所述方法进一步包括通过组合至少一种碱化剂、非氧化纤维素和至少一种适合溶剂形成浆料。
29.权利要求23的方法，其中生成反应产物在室温至45℃温度进行。
30.权利要求23的方法，其中所述一卤有机化合物的盐形式包括一氯乙酸盐。
31.权利要求23的方法，其中所述温度选自40℃至60℃范围。
32.权利要求23的方法，其中所述经改良羧甲基纤维素在与血液接触时生成血液动力学凝胶。
33.权利要求23的方法，其中所述沉淀包括一氯乙酸钠。
34.权利要求23的方法，其中所述经改良羧甲基纤维素为生物可吸收的、生物可降解的或生物相容的。
35.权利要求23的方法，所述方法进一步包括在非氧化碱-纤维素与沉淀溶解部分反应期间保持饱和溶液中沉淀溶解部分的浓度。
36.权利要求23的方法，其中所述沉淀包括一氯乙酸盐。
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