JP6868129B2 - 生体組織補強材料キット及び生体組織補強材料 - Google Patents

Description

本発明は、血液製剤であるフィブリン糊を用いることなく、空気漏れや体液漏れを防止して、脆弱化した組織をより確実に補強できる生体組織補強材料キット及び生体組織補強材料に関する。

外科分野において損傷又は脆弱化した臓器、組織の修復は最も基本的な課題である。例えば、臓器の損傷による出血に対しては、止血して縫合する方法が現在でも最も一般的に用いられる外科的な手技である。また、組織の脆弱化や損傷に伴う体液の漏出や空気漏れ防止も、外科治療において大きな課題となっている。なかでも、呼吸器外科の分野においては、気胸や肺がん切除後の空気漏れ防止が大きな課題である。特に気胸は、適切な治療をしないと再発率も高く、治療にも難渋する疾病である。

気胸は、肺を切除した場合の断端や縫合部位、肺がんに対する肺部分切除部位、又は、外傷による肺組織の損傷部位から空気が胸腔内に漏れ出たり、あるいは肺胞の一部がのう胞化し（ブラと呼ばれる）、これが破れてその破れ目から空気が胸腔内に漏れ出たりすることにより生じる場合が多い。この漏れ出ている部分に対して、薬剤等を用いて、又は、人為的に化学熱傷を起こさせて肺組織と胸膜とを癒着させることで治療する胸膜癒着術という方法が用いられてきた。胸膜癒着術によれば、気胸の再発は一定程度防止できる。しかし、胸膜との癒着が不充分な場合には、再発の可能性が高い。仮に再度手術が必要になった場合には、肺組織が壁側胸膜に癒着しているために癒着を剥がす操作が必要となり、結果として手術時間の長期化や、癒着を剥がす際の出血という不具合が生じる。そこで、胸膜癒着術に代わる新しい治療方法が模索されていた。
また、消化器外科領域においては膵臓の部分切除後の断端からの膵液漏れ防止が大きな課題となっている。膵液は創傷治癒を司る肉芽組織を溶解してしまい、それの増殖を妨げてしまう。結果として膵臓の組織再生が困難となる。更に、漏出膵液により血管を消化して術後の大出血を引き起こしてしまう致命的な合併症になる危険性も懸念される。

これに対して、生体吸収性高分子からなる繊維構造物とフィブリン糊とを併用することで、肺組織の補強と肺表面のシールをする方法が行われるようになってきた。この方法によれば、従来の胸膜癒着術と比較して気胸の再発率が低下したと報告されている（非特許文献１〜４）。同様の方法は、消化器外科の分野においても、肝臓切除後の出血防止等にも用いられるようになってきている（非特許文献５）。

このような生体吸収性高分子からなる繊維構造物とフィブリン糊とを併用する方法は、脆弱組織の補強に極めて有効である。しかしながら、補強したはずの部位から空気漏れや体液漏れが発生してしまうことがあり、再手術の必要が生じることがあった。このような事例の発生確率は決して大きくはないものの、重篤な症状を引き起こす危険もあることから、より確実な補強方法が求められていた。また、血液製剤であるフィブリン糊は、未知のウイルス感染の可能性があるという問題もあった。

Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｕｒｇ，４２，１２２５−１２３０（２００７） Ｉｎｔｅｒａｃｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ，６，１２−１５（２００７） 日本呼吸器外科学会会誌，１９（４），６２８−６３０（２００５） 日本呼吸器外科学会会誌，２２（２），１４２−１４５（２００８） 臨床と研究，８４，１４８（２００７）

本発明は、血液製剤であるフィブリン糊を用いることなく、空気漏れや体液漏れを防止して、脆弱化した組織をより確実に補強できる生体組織補強材料キット及び生体組織補強材料を提供することを目的とする。

本発明は、生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムと、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロース又はセルロースのヒドロキシ基がエステル化されたエステル化セルロースからなる粉末状体とからなる生体組織補強材料キットである。
以下に本発明を詳述する。

本願の発明者らは、生体吸収性高分子からなる繊維構造物等とフィブリン糊とを併用して生体組織の補強を行った場合に、補強したはずの部位から空気漏れや体液漏れが発生してしまう原因を検討した。その結果、フィブリン糊による接着部に原因があることを見出した。
フィブリン糊は、ごく短時間でゲル化する性質を有し、生体用の糊として極めて有用である。しかしながら、ゲル化したフィブリン糊は比較的硬いゲルであることから、衝撃によって凝集破壊したり、界面剥離したりしやすい。とりわけ肺組織の補強に用いた場合には、せきやくしゃみの際に極めて大きな圧力がかかり、その圧力によって凝集破壊、界面剥離してしまうことがあると思われる。ゲル化したフィブリン糊にはほとんど粘着性がないことから、いったん剥離してしまうと、再密着することができず、剥離部から空気漏れや体液漏れが生じていたものと考えられた。

本願の発明者らは、更に鋭意検討の結果、フィブリン糊に代えてセルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロース（以下、単に「エーテル化セルロース」ともいう。）又はセルロースのヒドロキシ基がエステル化されたエステル化セルロース（以下、単に「エステル化セルロース」ともいう。）からなる粉末状体を用いることにより、脆弱化した組織をより確実に補強でき、空気漏れや体液漏れが生じない生体組織補強材料が得られることを見出し、本発明を完成した。
エーテル化セルロース及びエステル化セルロースは、高い安全性が確認された化合物であり、フィブリン糊と同様に短時間でゲル化して、生体吸収性高分子からなる繊維構造物を生体組織に貼着する糊としての役割を果たすことができる。また、ゲル化後も一定の粘着力を有することから、仮に大きな圧力によって凝集破壊や界面剥離が生じたとしても、再密着して空気漏れや体液漏れを防止することができる。更に、エーテル化セルロースやエステル化セルロースを粉末状体で用いることにより、表面の凹凸が大きい損傷した部位に適用したときに、該凹凸にまで粉末状体が侵入しゲル化して密着することができ、空気漏れや体液漏れを防止することができる。

本発明の生体組織補強材料キットは、生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムと、エーテル化セルロースからなる粉末状体とを有する。
上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムは、損傷又は脆弱化した臓器に貼付することにより、組織補強効果、空気漏れ防止効果、体液漏れ防止効果を発揮するものである。上記エーテル化セルロースからなる粉末状体は、水分を吸収することによりゲル化して、上記生体吸収性高分子からなるフィルム、繊維構造物又はスポンジ状体を生体組織に貼着する糊としての役割を果たす。
なお、本発明の生体組織補強材料キットにおいて、上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムと、上記エーテル化セルロースからなる粉末状体とは、使用時に組み合わせてもよいし、予め組み合わせた複合体として用いてもよい。

上記生体吸収性高分子としては特に限定されず、例えば、ポリグリコリド、ポリラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）、グリコリド−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）共重合体、グリコリド−ε−カプロラクトン共重合体、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、グリコリド−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体等のα−ヒドロキシ酸重合体高分子等の合成吸収性高分子や、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、キチン等の天然吸収性高分子が挙げられる。これらは単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。例えば、上記生体吸収性高分子として上記合成吸収性高分子を用いる場合に、天然吸収性高分子を併用してもよい。なかでも、高い強度を示すことから、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、ジオキサノン及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種のモノマーを重合してなるホモポリマー又はコポリマーであるα−ヒドロキシ酸重合体高分子が好適である。また、適度な分解挙動を示すことから、グリコリドを含むモノマーを重合してなるホモポリマー又はコポリマーであるα−ヒドロキシ酸重合体高分子がより好適である。

上記生体吸収性高分子としてポリグリコリド（グリコリドのホモポリマー又はコポリマー）を用いる場合、ポリグリコリドの重量平均分子量の好ましい下限は３００００、好ましい上限は１００００００である。上記ポリグリコリドの重量平均分子量が３００００未満であると、強度が不足して充分な組織補強効果が得られないことがあり、１００００００を超えると、体内分解速度が遅くなり、異物反応を起こすことがある。上記ポリグリコリドの重量平均分子量のより好ましい下限は５００００、より好ましい上限は３０００００である。

上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物の形態は特に限定されず、不織布、編物、織物、ガーゼ、糸状が挙げられる。また、これらの形態を複合化したものであってもよい。なかでも、不織布が好適である。

上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物が不織布である場合、該不織布の目付は特に限定されないが、好ましい下限は５ｇ／ｍ^２、好ましい上限は３００ｇ／ｍ^２である。上記不織布の目付が５ｇ／ｍ^２未満であると、生体組織補強材としての強度が不足し、脆弱した組織を補強できないことがあり、３００ｇ／ｍ^２を超えると、組織への接着性が悪くなることがある。上記不織布の目付のより好ましい下限は１０ｇ／ｍ^２、より好ましい上限は１００ｇ／ｍ^２である。

上記不織布を製造する方法は特に限定されず、例えば、エレクトロスピニングデポジション法、メルトブロー法、ニードルパンチ法、スパンボンド法、フラッシュ紡糸法、水流交絡法、エアレイド法、サーマルボンド法、レジンボンド法、湿式法等の従来公知の方法を用いることができる。

上記生体吸収性高分子からなるスポンジ状体の目付は特に限定されないが、好ましい下限は５ｇ／ｍ^２、好ましい上限は１０００ｇ／ｍ^２である。上記生体吸収性高分子からなるスポンジ状体の目付が５ｇ／ｍ^２未満であると、生体組織補強材としての強度が不足し、脆弱した組織を補強できないことがあり、１０００ｇ／ｍ^２を超えると、組織への接着性が悪くなることがある。上記生体吸収性高分子からなるスポンジ状体の目付のより好ましい下限は３０ｇ／ｍ^２、より好ましい上限は５００ｇ／ｍ^２である。

上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物又はスポンジ状体の厚さは特に限定されないが、好ましい下限は５μｍ、好ましい上限は１ｍｍである。上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物又はスポンジ状体の厚さが５μｍ未満であると、強度が不足して充分な組織補強効果が得られないことがあり、１ｍｍを超えると、組織に充分に密着するように固定できないことがある。上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物又はスポンジ状体の厚さのより好ましい下限は１０μｍ、より好ましい上限は０．５ｍｍである。

上記生体吸収性高分子からなるフィルムの厚さは特に限定されないが、好ましい下限は１０μｍ、好ましい上限は８００μｍである。上記生体吸収性高分子からなるフィルムの厚さが１０μｍ未満であると、強度が不足して充分な組織補強効果が得られないことがあり、８００μｍを超えると、組織に充分に密着するように固定できないことがある。上記生体吸収性高分子からなるフィルムの厚さのより好ましい下限は２０μｍ、より好ましい上限は３００μｍである。

上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムは、親水化処理が施されていてもよい。親水化処理を施すことにより、生理食塩水等の水分と接触させたときに速やかにこれを吸収することができ、取り扱い性に優れる。
上記親水化処理としては特に限定されず、例えば、プラズマ処理、グロー放電処理、コロナ放電処理、オゾン処理、表面グラフト処理又は紫外線照射処理等が挙げられる。なかでも、不織布の外観を変化させることなく吸水率を飛躍的に向上できることからプラズマ処理が好適である。

上記エーテル化セルロースは、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたものである。具体的には例えば、セルロースのヒドロキシ基がヒドロキシエチル基に置き換わったヒドロキシエチル化セルロース、セルロースのヒドロキシ基がヒドロキシプロピル基に置き換わったヒドロキシプロピル化セルロース等の下記一般式（１）で表されるヒドロキシアルキル化セルロースが挙げられる。なかでも、高い安全性が確認されていることから、ヒドロキシエチル化セルロースが好適である。

式（１）中、ｎは整数を示し、Ｒは水素又は−Ｒ’ＯＨ基を示す。Ｒ’は、アルキレン基を示す。

上記エーテル化セルロースがヒドロキシエチル化セルロースである場合、該ヒドロキシエチル化セルロース中のジエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（ジエチレングリコール基／エチレングリコール基）は０．１〜１．０であることが好ましく、トリエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（トリエチレングリコール基／エチレングリコール基）は０．１〜０．５であることが好ましい。この範囲内であると、上記エーテル化セルロースからなる粉末状体を介して上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムを生体組織に貼着したときに、優れた初期接着力を発揮できる。更に、接着後も高い粘着力を維持して、仮に大きな圧力によって凝集破壊や界面剥離が生じたとしても、再密着して空気漏れや体液漏れを防止することができる。
なお、ヒドロキシエチル化セルロース中のエチレングリコール基、ジエチレングリコール基及びトリエチレングリコール基のモル数は、例えば、ＮＭＲや熱分解ＧＣ−ＭＳを用いて測定することができる。

上記エーテル化セルロースがヒドロキシエチル化セルロースである場合、無水グルコース単位当り結合しているアルキレンオキサイドの平均分子数（ＭＳ）の好ましい下限は１．０、好ましい上限は４．０である。上記ＭＳがこの範囲内であると、短時間でのゲル化と高いゲル強度とを両立して、より組織に密着して固定させることができる。上記ＭＳが１．０未満であると、ゲル化した後の粘性が低くなる傾向があり、４．０を超えると、ゲル化に時間がかかる傾向がある。 上記ＭＳのより好ましい下限は１．３、より好ましい上限は３．０である。

上記エーテル化セルロースがヒドロキシエチル化セルロースである場合、無水グルコース単位の２、３、６位の水酸基へのアルキレンオキサイドの平均置換度（ＤＳ）の好ましい下限は０．２、好ましい上限は２．５である。上記ＤＳがこの範囲内であると、短時間でのゲル化と高いゲル強度とを両立して、より組織に密着して固定させることができる。上記ＤＳが０．２未満であると、ゲル化に時間がかかることがあり、２．５を超えると、強力が低下することがある。 上記ＤＳのより好ましい下限は０．３、より好ましい上限は１．５である。

なお、上記ＭＳ及びＤＳは、ヒドロキシエチル化セルロースの水溶液のＮＭＲスペクトルを測定し、該スペクトルの無水グルコース環炭素および置換基炭素に帰属されるシグナルの強度を定量することにより、算出することができる。（例えば、特公平６−４１９２６を参照のこと。）
より具体的には、例えば、サンプル０．２ｇ、酵素（セルラーゼ）３０ｍｇ及び内部標準を重水３ｍｌで溶解し、４時間超音波処理を施した後、ＮＭＲ測定装置（例えば、日本電子社製のＪＮＭ−ＥＣＸ４００Ｐ等）を用い、スキャン回数７００、パルス幅４５°、観測周波数範囲３１５００Ｈｚ等の条件でＮＭＲスペクトルを測定する。

上記エーテル化セルロースは、エーテル化されていないセルロースのヒドロキシ基の一部がカルボキシル化された、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化及びカルボキシル化されたセルロース（以下、単に「エーテル化カルボキシル化セルロース」ともいう。）であってもよい。上記エーテル化カルボキシル化セルロースを用いることにより、特に表面の凹凸が大きい、損傷した部位に対して高い密着を発揮することができる。

上記エーテル化カルボキシル化セルロースは、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化及びカルボキシル化されたものである。具体的には例えば、セルロースのヒドロキシ基がヒドロキシエチル基及びカルボキシル基に置き換わったヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロース、セルロースのヒドロキシ基がヒドロキシプロピル基及びカルボキシル基に置き換わったヒドロキシプロピル化カルボキシル化セルロース等のヒドロキシアルキル化カルボキシル化セルロースが挙げられる。なかでも、高い安全性が確認されていることから、ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロースが好適である。
上記ヒドロキシアルキル化カルボキシル化セルロースの好適な一例を下記一般式（２）に示した。

式（２）中、ｎは整数を示し、Ｒは水素又は−Ｒ’ＯＨ基を示す。Ｒ’は、アルキレン基を示す。

上記エーテル化カルボキシル化セルロースにおいて、上記エーテル化がヒドロキシエチル化である場合、該ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロース中のジエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（ジエチレングリコール基／エチレングリコール基）は０．１〜１．５であることが好ましく、トリエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（トリエチレングリコール基／エチレングリコール基）は０．１〜１．０であることが好ましい。
また無水グルコース単位当り結合しているアルキレンオキサイドの平均分子数（ＭＳ）の好ましい下限は１．０、好ましい上限は４．０であり、無水グルコース単位の２、３、６位の水酸基へのアルキレンオキサイドの平均置換度（ＤＳ）の好ましい下限は０．２、好ましい上限は２．５である。
なお、ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロース中のエチレングリコール基、ジエチレングリコール基及びトリエチレングリコール基のモル数、平均分子数（ＭＳ）、平均置換度（ＤＳ）は、例えば、ＮＭＲや熱分解ＧＣ−ＭＳを用いて測定することができる。

上記ヒドロキシエチル化セルロースは、例えば、セルロースをアルカリ水溶液で処理して得られるアルカリセルロースにエチレンオキサイドを反応させることにより製造することができる。
具体的には、例えば、セルロースからなる繊維構造物を原料として、該原料繊維構造物を水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で処理してセルロースをアルカリセルロースとし、得られたアルカリセルロースに一定量のエチレンオキサイドと反応溶媒とを加えて反応させる方法が挙げられる。

上記エーテル化カルボキシル化セルロースは、例えば、セルロースをカルボキシル化した後、更にエーテル化することにより製造することができる。
上記セルロースをカルボキシル化する方法としては、例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）を酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムを反応させることによりセルロース中の水酸基をアルデヒドに酸化し（ＴＥＭＰＯ酸化工程）、次いで、亜塩素酸ナトリウムを反応させることにより該アルデヒドをカルボキシル化（カルボキシル化工程）する方法等が挙げられる。
このようにして得られたカルボキシル化セルロースを、水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で処理した後（アルカリ処理工程）、エチレンオキサイドを反応させてエーテル化（ヒドロキシエチル化）を行う（ヒドロキシエチル化工程）ことにより、エーテル化カルボキシル化セルロース（ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロース）を得ることができる。
このような方法により得られたヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロースは、セルロースの主に６位にカルボキシル基が導入され、主に２位又は６位にヒドロキシエチル基が導入されている。

上記エステル化セルロースは、セルロースのヒドロキシ基がエステル化されたものである。具体的には例えば、セルロースのヒドロキシ基がリン酸化されたリン酸化セルロース、セルロースのヒドロキシ基が硝酸化された硝酸セルロース、セルロースのヒドロキシ基が硫酸化された硫酸セルロース、セルロースのヒドロキシ基が酢酸化された酢酸セルロース等が挙げられる。なかでも、高い安全性が確認されていることから、リン酸化セルロースが好適である。

上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体の形状は特に限定されない。
上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体の平均粒子径は特に限定されないが、好ましい下限は１μｍ、好ましい上限は１００μｍである。上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体の平均粒子径が１μｍ未満であると、取り扱い性に劣ることがあり、１００μｍを超えると、吸水しにくく、ゲル化するまでに時間がかかるようになり、操作性が悪くなることがある。上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体の平均粒子径のより好ましい下限は５μｍ、より好ましい上限は５０μｍである。上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体の平均粒子径がより好ましい範囲内であると、表面の凹凸が大きい損傷した部位に適用したときに、該凹凸のなかにまで粉末状体が侵入しやすくなり、空気漏れや体液漏れをより防止することができる。

上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体は、粉末状体のままで用いてもよいが、両親媒性媒体中に分散された分散液（又はペースト）として用いてもよい。分散液として用いることにより、取り扱い性が向上するとともに、表面の凹凸が大きい損傷した部位に適用したときに、該凹凸にまで粉末状体が侵入しやすくなる。親水性媒体を損傷した部位に適用するとはじかれてしまうことがあるが、両親媒性媒体を用いることによりはじかれることなく、凹凸の中にまで侵入させることができる。

上記両親媒性媒体は、上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体をゲル化させることなく均一に分散可能なものであれば特に限定されず、例えば、ポリエチレングリコール、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ポリプロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。なかでも、エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体の分散性に優れ、粘度の調整が容易であり、かつ、安全性も高いことから、ポリエチレングリコールが好適である。

本発明の生体組織補強材料は、外科分野において損傷又は脆弱化した臓器、組織の止血、空気漏れ防止、体液漏れ防止の為に用いる。とりわけ、呼吸器外科の分野において、気胸や肺がん切除後の空気漏れ防止の為に好適に用いることができる。

本発明の生体組織補強材料キットにおいて、上記生体吸収性高分子からなるフィルム、繊維構造物又はスポンジ状体と、上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体とは、使用時に組み合わせてもよい。例えば、上記生体吸収性高分子からなるフィルム、繊維構造物又はスポンジ状体にリン酸緩衝液や生理食塩水を滴下し、その上に上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体を振りかけ吸水させてゲル化させた後、患部にあてれば、容易に貼付することができる。また、上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体を両親媒性媒体中に分散させた分散液を患部に塗布し、リン酸緩衝液や生理食塩水を滴下してゲル化させた後、上記生体吸収性高分子からなるフィルム、繊維構造物又はスポンジ状体を貼付してもよい。

本発明の生体組織補強材料キットにおいて、上記生体吸収性高分子からなるフィルム、繊維構造物又はスポンジ状体と、上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体とは、予め複合化させておいてもよい。例えば、上記生体吸収性高分子からなるフィルム、繊維構造物又はスポンジ状体にリン酸緩衝液や生理食塩水を滴下し、その上に上記エーテル化セルロース又はエステル化セルロースからなる粉末状体を振りかけ吸水させてゲル化させた後、乾燥することにより、生体吸収性高分子からなるフィルム、繊維構造物又はスポンジ状体の一部又は全部が、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロース又はセルロースのヒドロキシ基がエステル化されたエステル化セルロースからなる粉末状体で被覆された構造を有する生体組織補強材料とすることができる。このような生体組織補強材料は、例えば、リン酸緩衝液や生理食塩水に浸漬してから患部にあてるだけで、容易に貼付することができる。また、患部に血液や体液がある場合には、これらを吸収することによっても接着力を発現することができる。

本発明によれば、血液製剤であるフィブリン糊を用いることなく、空気漏れや体液漏れを防止して、脆弱化した組織をより確実に補強できる生体組織補強材料キット及び生体組織補強材料を提供することができる。

実施例で行った耐圧試験で用いた耐圧試験装置の模式図である。 ウレタンスポンジ７及びコラーゲンフィルム８がセットされたフィルターホルダー２の断面図である。

以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。

（実施例１）
（１）生体組織補強材料キットの製造
市販のヒドロキシエチル化セルロースからなる粉末状体（和光純薬社製：平均粒子径２０μｍ、ジエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（ジエチレングリコール基／エチレングリコール基）は１．０６、トリエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（トリエチレングリコール基／エチレングリコール基）は４．０１）を準備した。
また、このヒドロキシエチル化セルロースからなる粉末状体２５重量部を、ポリエチレングリコール（ナカライテスク社製、ＰＥＧ４００）７５重量部に加え、充分に攪拌して分散液を調製した。

厚さ１５０μｍのポリグリコリドからなる不織布（ネオベールＴｙｐｅＮＶ−Ｍ０１５Ｇ、グンゼ社製）を、縦５．０ｃｍ、横５．０ｃｍの大きさに切断して、生体吸収性高分子からなる繊維構造物として準備した。

（２）耐圧試験
図１に示した耐圧試験装置１を用いて耐圧試験を行った。
厚さ約１３０μｍのコラーゲンフィルム（ニッピ社製）を、縦５．５ｃｍ、横５．０ｃｍの長方形に打ち抜き、７０％エタノールで洗浄後、水分を拭き取った（コラーゲンフィルム８）。フィルターホルダー２（メルクミリポア社製、スウィネクス（登録商標）２５）上に、パンチを用いて直径２０ｍｍに打ち抜いた厚さ約２ｍｍのウレタンスポンジ７（イノアックコーポレーション社製、ＳＴ１５：セル径５０μｍ、気孔率８５％）を置き、該ウレタンスポンジ上にコラーゲンフィルム８をセットした。ウレタンスポンジ７は、表面の凹凸が大きい損傷した部位を模したものである。セットしたコラーゲンフィルム８の中心に、パンチを用いて直径３ｍｍの孔６を形成した。図２に、ウレタンスポンジ７及びコラーゲンフィルム８がセットされたフィルターホルダー２の断面図を示した。このフィルターホルダー２の下流側に、三方コック４を介して２０ｍｌシリンジ３（テルモシリンジＳＳ−２０ＥＳＺ、テルモ社製）及び圧力計５（デジタルマノメータＦＵＳＯ−８２３０、扶桑理化社製）をセットして耐圧試験装置とした。
なお、図１に示した耐圧試験装置１を用いて測定できる圧力の上限は２００ｍｍＨｇである。

（耐圧試験Ａ）
ポリグリコリドからなる不織布の一方の表面に、スプレーを用いて７０％エタノール溶液を少量噴霧し、不織布の表面を湿らせた。このポリグリコリドからなる不織布の表面にヒドロキシエチル化セルロースからなる粉末状体０．２ｇを均一に散布した。６０℃、２時間乾燥させることにより、ポリグリコリドからなる不織布の一方の表面が、ヒドロキシエチル化セルロースからなる粉末状体で被覆された構造を有する生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料を、直径１１ｍｍの円形に打ち抜いたものを測定用試料とした。

得られた測定用試料のヒドロキシエチル化セルロースからなる粉末状体で被覆した側の面にリン酸緩衝液２０μＬを滴下した後、この面側が接するようにフィルターホルダーにセットしたコラーゲンフィルムの中心に置いた。静置してから５分後にシリンジから空気を送り、測定用試料が剥離するまでの最大の圧力を圧力計にて測定して、耐圧性を評価した。
結果を表１に示した。

（耐圧試験Ｂ）
ヒドロキシエチル化セルロースからなる粉末状体のポリエチレングリコール分散液２０μＬを、フィルターホルダーにセットしたコラーゲンフィルムの孔の縁、及び、該孔を通してウレタンスポンジに塗布した。塗布した分散液にリン酸緩衝液２０μＬを滴下した後、ポリグリコリドからなる不織布を置いた。静置してから５分後にシリンジから空気を送り、測定用試料が剥離するまでの最大の圧力を圧力計にて測定して、耐圧性を評価した。
結果を表１に示した。

（実施例２）
加熱プレス成型法により、厚さ１００μｍのポリグリコリドからなるフィルムを得た。得られたフィルムを、縦５．０ｃｍ、横５．０ｃｍの大きさに切断して、生体吸収性高分子からなるフィルムとした。
生体吸収性高分子からなる繊維構造物に代えて、該生体吸収性高分子からなるフィルムを用いて生体組織補強材料キットとした以外は実施例１と同様にして、耐圧試験を行った。
結果を表１に示した。

（実施例３）
リン酸（和光純薬社製）０．２ｇに尿素（和光純薬社製）６．０ｇを混合した後に、セルロース原料としてＫＣフロック（日本製紙社製）０．２ｇを添加し、１４５℃で１０分反応させた。反応生成物を冷却した後、エタノール／水混合液（エタノール：水＝９０重量部：１０重量部）で洗浄後、エタノール／水酸化ナトリウム水溶液（エタノール：水酸化ナトリウム水溶液＝９０重量部：１０重量部）で洗浄した。更に、エタノール／塩酸水溶液（エタノール：塩酸水溶液＝９０重量部：１０重量部）で洗浄後、エタノール／水混合液（エタノール：水＝９０重量部：１０重量部）で２回洗浄し、リン酸化セルロースからなる粉末状体を得た。得られたン酸化セルロースからなる粉末状体の平均粒子径は約２０μｍであった。
また、このリン酸化セルロースからなる粉末状体２５重量部を、ポリエチレングリコール（ナカライテスク社製、ＰＥＧ４００）７５重量部に加え、充分に攪拌して分散液を調製した。
これらの粉末状体又は分散液を用いて生体組織補強材料キットとした以外は実施例１と同様にして、耐圧試験を行った。
結果を表１に示した。

（実施例４）
実施例３と同様の方法により、リン酸化セルロースからなる粉末状体を得た。
また、このリン酸化セルロースからなる粉末状体２５重量部を、ポリエチレングリコール（ナカライテスク社製、ＰＥＧ４００）７５重量部に加え、充分に攪拌して分散液を調製した。
これらの粉末状体又は分散液を用いて生体組織補強材料キットとした以外は実施例２と同様にして、耐圧試験を行った。
結果を表１に示した。

（比較例１）
生体吸収性高分子からなる繊維構造物とフィブリン糊とを併用したときの耐圧性を以下の方法により評価した。
厚さ１５０μｍのポリグリコリドからなる不織布（ネオベールＴｙｐｅＮＶ−Ｍ０１５Ｇ、グンゼ社製）を直径１１ｍｍの円形に打ち抜いた。
実施例１で準備した耐圧試験装置のフィルターホルダーにセットしたコラーゲンフィルムの中心に、孔を避けるようにして、フィブリン糊（ＣＳＬベーリング社製、ベリプラストＰ）のＡ液２０μＬを滴下し、直径１１ｍｍ程度に広げた。次いで、該広げたＡ液の上に、直径１１ｍｍの円形に打ち抜いた不織布を載せ、Ａ液になじませた。次いで、Ａ液２０μＬを不織布上に滴下し、充分になじませた。次いで、Ｂ液２０μＬを不織布上に滴下した。
Ｂ液を滴下してから５分後にシリンジから空気を送り、測定用試料が剥離するまでの最大の圧力を圧力計にて測定して、耐圧性を評価した。
結果を表１に示した。

（比較例２）
厚さ１５０μｍのポリグリコリドからなる不織布（ネオベールＴｙｐｅＮＶ−Ｍ０１５Ｇ、グンゼ社製）を、縦５．０ｃｍ、横５．０ｃｍの大きさに切断して、生体吸収性高分子からなる繊維構造物として準備した。
一方、厚さ３２０μｍの酸化セルロースからなる繊維構造物（ジョンソン・エンド・ジョンソン社製、サージセル）を縦５．０ｃｍ、横５．０ｃｍの大きさに切断して準備した。
酸化セルロースからなる繊維構造物／ポリグリコリドからなる不織布／酸化セルロースからなる繊維構造物をこの順に積層し、ニードルパンチ交絡法により複合一体化して生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料について、実施例１と同様の方法により耐圧試験を行った。
結果を表１に示した。

本発明によれば、血液製剤であるフィブリン糊を用いることなく、空気漏れや体液漏れを防止して、脆弱化した組織をより確実に補強できる生体組織補強材料キット及び生体組織補強材料を提供することができる。

１ 耐圧試験装置
２ フィルターホルダー
３ シリンジ
４ 三方コック
５ 圧力計
６ コラーゲンフィルムに形成された孔
７ ウレタンスポンジ
８ コラーゲンフィルム

Claims (11)

1. 生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムと、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロース又はセルロースのヒドロキシ基がエステル化されたエステル化セルロースからなる粉末状体とからなり、前記セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロース又はセルロースのヒドロキシ基がエステル化されたエステル化セルロースからなる粉末状体の平均粒子径が５μｍ以上５０μｍ以下であることを特徴とする生体組織補強材料キット。
2. 生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムと、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロース又はセルロースのヒドロキシ基がエステル化されたエステル化セルロースからなる粉末状体が両親媒性媒体中に分散された分散液又はペーストとからなることを特徴とする生体組織補強材料キット。
3. 両親媒性媒体は、ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項２記載の生体組織補強材料キット。
4. セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロースは、下記一般式（１）で表されるヒドロキシアルキル化セルロースであることを特徴とする請求項１、２又は３記載の生体組織補強材料キット。
   

   

   式（１）中、ｎは整数を示し、Ｒは水素又は−Ｒ’ＯＨ基を示す。Ｒ’は、アルキレン基を示す。
5. セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロースは、ヒドロキシエチル化セルロースであることを特徴とする請求項１、２又は３記載の生体組織補強材料キット。
6. セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロースは、エーテル化されていないセルロースのヒドロキシ基の一部がカルボキシル化された、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化及びカルボキシル化されたセルロースであることを特徴とする請求項１、２又は３記載の生体組織補強材料キット。
7. セルロースのヒドロキシ基がエーテル化及びカルボキシル化されたセルロースは、下記一般式（２）で表されるセルロースのヒドロキシ基がヒドロキシアルキル化及びカルボキシル化されたセルロースであることを特徴とする請求項６記載の生体組織補強材料キット。
   

   

   式（２）中、ｎは整数を示し、Ｒは水素又は−Ｒ’ＯＨ基を示す。Ｒ’は、アルキレン基を示す。
8. セルロースのヒドロキシ基がエステル化されたエステル化セルロースは、リン酸化セルロースであることを特徴とする請求項１、２又は３記載の生体組織補強材料キット。
9. 生体吸収性高分子は、α−ヒドロキシ酸重合体高分子であることを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６、７又は８記載の生体組織補強材料キット。
10. α−ヒドロキシ酸重合体高分子は、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、ジオキサノン及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種のモノマーを重合してなるホモポリマー又はコポリマーであることを特徴とする請求項９記載の生体組織補強材料キット。
11. 生体吸収性高分子からなる繊維構造物の形態が、不織布、編物、織物、ガーゼ又は糸状であることを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０記載の生体組織補強材料キット。

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