CN107376010B - 一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液及其制备方法 - Google Patents

一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及高分子交联水凝胶微球的制备方法，具体涉及一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液及其制备方法。一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液的制备方法，采用以下步骤：将聚谷氨酸水溶液，添加到含乳化剂的油相中，通过乳化作用形成聚谷氨酸凝胶微球，再添加交联剂，加热搅拌交联，交联后离心取下液层，用洗涤剂进行洗涤，将洗涤后的聚谷氨酸微球悬浮于生理盐水或生理缓冲液中溶胀，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液。该方法操作简单，易于工业化生产。该方法制备的注射用交联聚谷氨酸凝胶微球在注射美容中的应用，可以减少注射时的推注阻力,降低注射操作失误的风险。

Description

一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子交联水凝胶微球的制备方法，具体涉及一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液及其制备方法。
背景技术
目前，常见的注射用填充美容高分子水凝胶产品有透明质酸、胶原蛋白等物质。胶原蛋白等物质是以动物为原料提取的，具有病毒传染等风险。目前主要应用微生物发酵制备的透明质酸制品，避免了动物源的交叉感染。
聚谷氨酸是另一种微生物发酵制备的水溶性高分子化合物，是L-谷氨酸的聚合物，在体内可被降解为谷氨酸，对人体无毒害。聚谷氨酸同透明质酸一样具有吸水性，且聚谷氨酸的吸水性比透明质酸强10倍以上。可将聚谷氨酸应用于组织填充如注射美容，这意味着当擒获相同体积的水分子时，聚谷氨酸的耗用量将少于透明质酸的用量，聚谷氨酸能通过更多的水分子来发挥填充功效，减少对人体内环境的影响。但是交联聚谷氨酸由于分子量大，导致溶液黏度高，造成填充注射的推注阻力大，易引发推注困难，甚至注射器爆裂等危险事故。因此开发一种注射用的交联聚谷氨酸产品具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液的制备方法，该方法操作简单，易于工业化生产。
本发明还提供了上述制备方法制备的注射用交联聚谷氨酸凝胶微球,该凝胶微球能固定更多水分子,在填充相同体积空间时耗用更少的聚合物,对机体内环境的影响小。
本发明还提供了上述注射用交联聚谷氨酸凝胶微球在注射美容中的应用，可以减少注射时的推注阻力,降低注射操作失误的风险。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：将聚谷氨酸水溶液，添加到含乳化剂的油相中，通过乳化作用形成聚谷氨酸凝胶微球，再添加交联剂，加热搅拌交联，交联后离心取下液层，用洗涤剂进行洗涤，将洗涤后的聚谷氨酸微球悬浮于生理盐水或生理缓冲液中溶胀，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液。
进一步地，所述聚谷氨酸水溶液的质量浓度为5%～25%；聚谷氨酸水溶液与含乳化剂的油相体积配比为1：2～1：11；所述乳化作用是通过超声、搅拌或膜乳化方式进行乳化；所述交联剂与聚谷氨酸的质量体积比为（5～40）mL：100g；加热搅拌的温度为45℃～75℃，搅拌转速为50rpm～500rpm，搅拌时间为4h～12h。
进一步地，所述的用洗涤剂进行洗涤有两种方法：一种是依次用氯仿和无水乙醇进行洗涤；另外一种方法为依次用石油醚、丙酮和无水乙醇进行洗涤。
进一步地，所述的通过乳化作用形成的聚谷氨酸凝胶微球呈球形，当90%以上的微球粒径<5μm时，加入交联剂。
进一步地，所述乳化剂为司班-80和吐温-80的混合物，司班-80和吐温-80的体积比为3：1～1：3；所述油相为二甲基硅油、石油醚或液体石蜡；所述乳化剂与油相的体积比为1：10～1：100；所述交联剂为戊二醛、乙二醇缩二甘油醚或聚乙二醇缩甘油醚。
优选地，所述司班-80和吐温-80的体积比为1:1；所述油相为液体石蜡；所述乳化剂与油相的体积比为1:12.5；所述交联剂为聚乙二醇缩甘油醚。
优选地，所述聚谷氨酸水溶液的质量浓度为12-16%；所述聚谷氨酸水溶液与含乳化剂的油相体积配比为1:5；所述乳化作用通过膜乳化方式进行；所述交联剂与聚谷氨酸的质量体积比为20mL:100g；加热搅拌的温度为55℃，搅拌转速为100rmp，搅拌时间为10h。
一种上述制备方法所制备的注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液。
一种上述制备方法制备的交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液在注射美容中的应用，聚谷氨酸凝胶微球混悬液在注射美容中作为组织填充剂应用。
本发明将聚谷氨酸水溶液添加到含乳化剂的油相中，通过乳化作用形成0.1μm～5μm的球形凝胶微粒，再添加聚谷氨酸交联剂，加热搅拌使聚谷氨酸微球发生内部交联，最后离心、洗涤、等渗等胀并灭菌，形成粒径小于25μm的交联聚谷氨酸微球的混悬液。该微球混悬液以低黏水性溶液为连续相，与直接注射交联聚谷氨酸的高分子黏性胶体相比，注射液黏度下降，推注阻力降低。该注射用交联聚谷氨酸凝胶微球的悬浮液可作为组织填充剂用于注射美容。聚谷氨酸在体内可被降解为谷氨酸而无毒安全，交联处理后耐受酶解而延长其在体内的存留时间，膜乳化制成光滑微球后粒径小而分布窄，减小了注射时的推注阻力，有利于提高注射美容及组织填充的操作安全性。
有益效果
本发明制备的聚谷氨酸凝胶微球混悬液能固定更多的水分子，在填充相同体积空间时耗用更少的聚合物，对机体内环境的影响小。同时经过膜乳化后制成的光滑微球粒径小而分布窄，减小了注射时的推注阻力，降低注射操作失误的风险。聚谷氨酸在体内可被降解为谷氨酸而无毒安全，经过交联处理后耐受酶解从而延长了其在体内发挥填充作用的时间，可将该交联聚谷氨酸凝胶微球的悬浮液作为组织填充剂用于注射美容，注射时的推注阻力小，有利于提高注射美容及组织填充的操作安全性。
附图说明
图1是推注阻力测试设备。
具体实施方式
实施例1
称取5g聚谷氨酸，加100mL蒸馏水溶解得聚谷氨酸水溶液。分别取10mL的Span 80和30mlTween 80，投入160mL液体石蜡中，搅拌混匀。将聚谷氨酸水溶液加到含混匀乳化剂的液体石蜡中，通过膜乳化制成聚谷氨酸微球。通过显微镜油镜观察，聚谷氨酸凝胶微球呈球形，当90%以上的微球粒径<5μm时，加入0.25mL聚乙二醇缩甘油醚，45℃加热50rmp搅拌交联12h。离心取下液层，依次用石油醚、丙酮和乙醇洗涤，最后将交联的聚谷氨酸微球悬浮于0.9%生理盐水，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液，可通过30G针头顺利注射。
实施例2
称取25 g聚谷氨酸，加100mL蒸馏水溶解得聚谷氨酸水溶液。分别取30mL的Span80和10mL的Tween 80配成乳化剂。取1000mL液体石蜡和60mL沸程为60℃～90℃石油醚，再将配好的乳化剂加入，搅拌混匀。将聚谷氨酸水溶液加到含乳化剂的油相中，通过匀浆机乳化制成聚谷氨酸微球。通过显微镜油镜观察，聚谷氨酸凝胶微球呈球形，当90%以上的微球粒径<5μm时，加入10mL乙二醇缩甘油醚，75℃加热500rmp搅拌交联4h。离心取下液层，依次用氯仿和乙醇洗涤，最后将交联的聚谷氨酸微球悬浮于含有0.5%盐酸普鲁卡因的生理盐水，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液，可通过30G针头顺利注射。
实施例3
称取12g聚谷氨酸，加100mL蒸馏水溶解得聚谷氨酸水溶液。分别取30mL的Span 80和30mL的Tween 80配成乳化剂。取1000mL液体石蜡，加入40mL沸程为60℃～90℃石油醚，再将配好的乳化剂加入，搅拌混匀。将聚谷氨酸水溶液加到含乳化剂的油相中，通过匀浆机乳化制成聚谷氨酸微球。通过显微镜油镜观察，聚谷氨酸凝胶微球呈球形，当90%以上的微球粒径<5μm时，加入2.4mL乙二醇缩甘油醚，55℃加热100rmp搅拌交联10h。离心取下液层，依次用氯仿和乙醇洗涤，最后将交联的聚谷氨酸微球悬浮于含有0.5%盐酸普鲁卡因的生理盐水，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液，可通过30G针头顺利注射。
实施例4
称取30g聚谷氨酸，加100mL蒸馏水溶解得聚谷氨酸水溶液。分别取30mL的Span 80和8mL的Tween 80配成乳化剂。取1000mL液体石蜡，加入62mL沸程为60℃～90℃石油醚，再将配好的乳化剂加入，搅拌混匀。将聚谷氨酸水溶液加到含乳化剂的油相中，通过匀浆机乳化制成聚谷氨酸微球。通过显微镜油镜观察，聚谷氨酸凝胶微球呈球形，当90%以上的微球粒径<5μm时，加入15mL乙二醇缩甘油醚，80℃加热40rmp搅拌交联14h。离心取下液层，依次用氯仿和乙醇洗涤，最后将交联的聚谷氨酸微球悬浮于含有0.5%盐酸普鲁卡因的生理盐水，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液，可通过30G针头顺利注射。
对比例1
称取12 g聚谷氨酸，加100mL蒸馏水溶解得聚谷氨酸水溶液。
对比例2
称取12 g聚谷氨酸，加100mL蒸馏水溶解得聚谷氨酸水溶液。调节pH5，加入乙二醇缩水甘油醚2.25g，60℃，静置48h。50℃真空干燥得到交联聚谷氨酸样品。最后将交联的聚谷氨酸样品溶解于0.9%生理盐水，得到交联聚谷氨酸凝胶混悬液。
功效实验
实施例5
交联聚谷氨酸与交联聚谷氨酸微球推注阻力比较。
使用30G针头，10ml注射器，分别使用实施例1、实施例2、实施例3、实施例4作为实验组，对比例1、2作为对照组，通过不断增加砝码重量，最终推动注射器的砝码重量作为推注阻力数值。调节实验组及对照组注射液同一浓度，分别测定推注阻力为100g，100g，100g，100g，150g，200g，具体操作设备见图1。
实施例6
人面部鼻唇沟填充试验
1. 试验对象
选择由组织容量丢失造成双侧鼻唇沟皱褶的患者240例，年龄45-60岁。所有患者均通过全套医学辅助检查，以及聚谷氨酸过敏测试。将患者随机分为6组，其中4组为试验例，分别使用实施例1、实施例2、实施例3、实施例4制备的注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒对鼻唇沟注射填充； 两组为对照组使用对比例1和对比例2制备的注射填充用未交联聚谷氨酸制剂，各组间的年龄和鼻唇沟皱褶程度无显著差异。
2. 治疗方法
对患者鼻唇沟区局部消毒处理。填充注射采用隧道注射法，针头斜面朝上，斜向进针，一边退一边推注。为更好达到立体注射效果，可据需采用平铺、网状、点面结合等隧道组合方法注射。试验组，应用实施例制剂分别对患者双侧鼻唇沟区进行注射填充。对照组应用对比例制剂，注射方法同试验组。
3. 注射性填充物疗效评价
按照世界卫生组织的规定进行等级评价，分为（1）显效：美容部位改善十分明显；（2）有效：美容部位有改善但不是十分明显；（3）一般有效：美容部位有改善但不明显；（4）无效：美容部位没有明显的改变。总有效率等于显效率与有效率之和。分别在注射即刻、注射后4周、注射后6个月和注射后12个月对注射性填充物疗效予以评价。
4. 试验结果
（1）不良反应
试验组和对照组有少数患者出现轻微的皮肤局部发红、瘙痒等现象，其中试验组2名，3天内自行消失；对照组有2名，8天自行消失。试验组和对照组均未出现增生性瘢痕、组织坏死和全身反应等严重不良反应。
（2）注射性填充物疗效评价
患者鼻唇沟皱褶填充注射即刻、注射后4周、注射后6个月和注射后12个月的疗效评价结果分别见表1、2、3和4。
表1 注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒和未交联聚谷氨酸制剂在注射即刻的填充效果比较
Figure 724636DEST_PATH_IMAGE001
表2 注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒和未交联聚谷氨酸制剂在注射后4周的填充效果比较
Figure 579460DEST_PATH_IMAGE002
表3 注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒和未交联聚谷氨酸制剂在注射后6个月的填充效果比较
Figure 359197DEST_PATH_IMAGE003
表4 注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒和未交联聚谷氨酸制剂在注射后12个月的填充效果比较
Figure 941357DEST_PATH_IMAGE004
从表1可以看到，患者在接受注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒和未交联聚谷氨酸制剂的注射治疗即刻，其治疗总有效率均在90%以上。（由于聚谷氨酸的生物可降解性，从表1-4可以看到，在皮内注射后12个月内，交联聚谷氨酸凝胶颗粒的填充注射治疗总平均有效率从95.0%降至55.0%，降幅月均3.3%；而未交联聚谷氨酸制剂的填充注射治疗总平均有效率，在6月内从83.8%降至0，降幅高达月均14%。
综上所述，注射填充用交联聚谷氨酸凝胶颗粒在以鼻唇沟为代表的美容注射填充应用中，不良反应情况发生率低，无严重并发症情况发生；其临床应用效果突出，在组织容量填充效果维持时间上显著长于未交联聚谷氨酸制剂的注射填充治疗效果。

Claims (6)

1.一种交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液在注射美容中的应用，其特征在于，交联聚谷氨酸凝胶微球在注射美容中作为组织填充剂；
其中所述交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液的制备方法采用以下步骤：将聚谷氨酸水溶液，添加到含乳化剂的油相中，通过乳化作用形成聚谷氨酸凝胶微球，再添加交联剂，加热搅拌交联，交联后离心取下液层，用洗涤剂进行洗涤，将洗涤后的聚谷氨酸微球悬浮于生理盐水或生理缓冲液中溶胀，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液；所述聚谷氨酸水溶液的质量浓度为5%～25%；聚谷氨酸水溶液与含乳化剂的油相体积配比为1：2～1：11；所述乳化作用是通过超声、搅拌或膜乳化方式进行乳化；所述交联剂与聚谷氨酸的质量体积比为（5～40）mL：100g；加热搅拌的温度为45℃～75℃，搅拌转速为50rpm～500rpm，搅拌时间为4h～12h。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的用洗涤剂进行洗涤有两种方法：一种是依次用氯仿和无水乙醇进行洗涤；另外一种方法为依次用石油醚、丙酮和无水乙醇进行洗涤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的通过乳化作用形成的聚谷氨酸凝胶微球呈球形，当90%以上的微球粒径<5μm时，加入交联剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述乳化剂为司班-80和吐温-80的混合物，司班-80和吐温-80的体积比为3：1～1：3；所述油相为二甲基硅油、石油醚或液体石蜡；所述乳化剂与油相的体积比为1：10～1：100；所述交联剂为戊二醛、乙二醇缩二甘油醚或聚乙二醇缩甘油醚。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述司班-80和吐温-80的体积比为1:1；所述油相为液体石蜡；所述乳化剂与油相的体积比为1:12.5；所述交联剂为聚乙二醇缩甘油醚。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述聚谷氨酸水溶液的质量浓度为12-16%；所述聚谷氨酸水溶液与含乳化剂的油相体积配比为1:5；所述乳化作用通过膜乳化方式进行；所述交联剂与聚谷氨酸的质量体积比为20mL:100g；加热搅拌的温度为55℃，搅拌转速为100rmp，搅拌时间为10h。
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JP2010214219A (ja) * 2009-03-13 2010-09-30 Shinichi Nakao 中空微粒子、中空微粒子の製造方法及び中空微粒子の製造装置

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