CN107375244A - 一种纳米级紫杉醇及其制备方法 - Google Patents

一种纳米级紫杉醇及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种纳米级紫杉醇及其制备方法，该纳米级紫杉醇以纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖复合而成复合载体作为紫杉醇的载体，所述复合载体的尺寸为100～1000纳米，所述复合载体中纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖的质量比为1:1，所述紫杉醇与所述复合载体的质量比为1：1.5～6.5。本发明首次以纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖为载体成功制备了纳米级紫杉醇，该纳米级紫杉醇的直径在100nm以下，载药量可以达到90％以上，紫杉醇被装载在纳米级玉米淀粉无数的纳米级空穴中，形成不会团聚的独立“纳米分散体”，结构极其稳定，该纳米级紫杉醇是一种高效、低毒、经济、具有“靶向功能”的抗肿瘤药物。

Description

一种纳米级紫杉醇及其制备方法
技术领域
本发明涉及药剂制备领域，具体涉及一种纳米级紫杉醇及其制备方法。
背景技术
紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物的树皮中提取得到的二萜类化合物。它是一种新型的微管稳定剂，也是目前国际上疗效最好、临床使用量最大的抗肿瘤药物，被美国国立癌症研究所认为是近15～20年来肿瘤化疗的最重要进展，目前美国已经将该药列为多种肿瘤的一线药物。
尽管紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但其在水中的溶解度很小。据文献报道，紫杉醇在甲醇、乙醇、二甲基亚砜等有机溶剂中可溶，而在水中的溶解度＜30μg/mL。如此小的溶解度使紫杉醇作为抗肿瘤药物的使用剂型受到了限制，由于紫杉醇口服制剂无法吸收，自古以来，紫杉醇一直沿用静脉注射的给药方式。现用于临床的紫杉醇制剂多用聚氧乙烯蓖麻油-乙醇(1:1)配制的溶液，用前先稀释，此时因溶剂的转换，紫杉醇易析出沉淀，所用的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油易致高敏性、神经毒性、肾毒性、心脏毒性等不良反应，且在给药过程中能溶解静脉输液管中的增塑剂，即使同时使用氢化可的松，过敏反应的发生率仍达到10％～30％，大大限制了其临床应用。
近年来，通过修饰或将紫杉醇包裹于不同载体材料中制成不含聚氧乙烯蓖麻油的并能显著提高紫杉醇溶解度的纳米粒的研究已成为当前的热点。纳米粒又称毫微粒(包括纳米球和纳米囊)是纳米级的胶态给药系统，载药纳米体系应符合以下标准：能聚集和保持在指定的部位、有适宜的释药速率、性质稳定、用药方便。理想的纳米粒应有较高的载药量及包封率、有适宜的制备条件及提纯方法，载体可生物降解、低毒或无毒性、并有适当的粒形与粒径、较长的体循环时间。
目前有关紫杉醇纳米粒的研究报道虽不少，但都未能从根本上解决紫杉醇的口服生物利用度低的问题，口服后，很大一部分纳米粒不被吸收而直接排出体外，只有小部分纳米粒被吸收，如果药物吸收在低水平波动，那么其吸收剂量的百分误差将是显著的，对于一个给定剂量来说，如果微粒的摄取超过了预期值，那么毒性将会产生；而如果吸收的量较少或使药物浓度低于治疗的剂量范围，导致治疗失败。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种纳米级紫杉醇及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种纳米级紫杉醇，以纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖复合而成复合载体作为紫杉醇的载体，所述复合载体的尺寸为100～1000纳米，所述复合载体中纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖的质量比为1:1。所述紫杉醇与所述复合载体的质量比为1：1.5～6.5。
本发明还提供了上述一种纳米级紫杉醇的制备方法，包括如下步骤：
S1、将L-乳酸菌接种到MRS培养基中，在37℃下富集培养48h，得菌种培养液，4000r/min离心15～20min，洗涤后收集L-乳酸菌菌体；
S2、取20g L-乳酸菌菌体悬浮于100mL浓度为80g/L的三氯乙酸溶液中，在60-70℃水浴中处理25min，冷却至室温后，6000r/min离心5～10min并收集沉淀，然后用蒸馏水洗涤沉淀至pH值呈中性，得沉淀；
S3、按固液比1∶6将沉淀加入到胰蛋白酶磷酸缓冲液中，在37℃、转速120r/min的条件下震荡12h，以1500r/min的转速离心5min弃取沉淀，然后取上清液以8000r/min的转速离心15min，得去蛋白的细胞壁沉淀，用蒸馏水洗涤3次后加入氯仿甲醇混合溶液浸泡去蛋白的细胞壁沉淀6h，再以8000r/min的转速离心15min，所得沉淀用无水乙醇洗涤脱水，自然干燥后放入研钵中研磨成粉末，得肽聚糖提取物粉末；
S4、将直链玉米淀粉溶于碱溶液中，搅拌30min后，将所得的悬液冷冻至完全结冰，然后进行融化、透析处理，得玉米淀粉分散液；
S5、取50mg肽聚糖提取物粉末、50mg的玉米淀粉分散液和5ml蒸馏水混合后，800W超声处理10min，得复合载体悬浊液；
S6、将紫杉醇按质量比1:10-50溶解于无水乙醇中，混匀后，按紫杉醇与所述复合载体的质量比为1：1.5～6.5的比例取适量紫杉醇溶液加入步骤S5所得的悬浊液内，搅拌后静止消泡，然后送入乳化机中乳化，得乳化液；
S7、将所得乳化液送入高压均质机中均质后，冷冻干燥，即得纳米级紫杉醇颗粒。
优选地，所述步骤S1中洗涤采用pH值为6.8的PBS缓冲液洗涤菌体至菌体呈白色。
优选地，所述步骤S3中氯仿甲醇混合溶液由氯仿和甲醇按1∶3的体积比混合而成。
优选地，所述步骤S3中的胰蛋白酶磷酸缓冲液由和1.1ml浓度为3mg/ml的胰蛋白酶和0.1ml的PBS缓冲液组成，pH值为8.0。
优选地，所述步骤S4中冷冻的温度为-8℃～-10℃，时间为40～60min；融化在常温常压下进行。
优选地，所述透析为将所述淀粉溶液置于透析袋中，在超纯水中进行，每6h～12h换水一次，透析7～9天；该透析袋的截取分子量为3500～14000，材质为醋酸纤维素或再生纤维素。
本发明具有以下有益效果：
本发明首次以纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖为载体成功制备了纳米级紫杉醇，与现有的纳米级紫杉醇不同，该纳米级紫杉醇的直径在100nm以下，达到了材料学范畴的纳米级别，是真正意义上的纳米级紫杉醇。本发明的纳米级紫杉醇颗粒的载药量可以达到90％以上，其载药量可与纳米晶型药物混悬剂相媲美，但制作方法更简单，成本更低廉。本发明的纳米级紫杉醇颗粒中，紫杉醇被装载在纳米级玉米淀粉无数的纳米级空穴中，形成不会团聚的独立“纳米分散体”，结构极其稳定，该纳米级紫杉醇是一种高效、低毒、经济、具有“靶向功能”的抗肿瘤药物，其以“纳米分散”的物理新机制解决了紫杉醇的溶解与吸收难题，使其药效充分发挥。在该纳米级紫杉醇药物中这种低毒特点来自两个方面：一是避免了注射剂型中的有害溶剂聚氧乙烯蓖麻油的使用，使得成药生物利用度空前提高而毒性大大降低；二是化疗中紫杉醇药物全身作用向肿瘤部位聚集的靶向作用，使全身毒性降低。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种纳米级紫杉醇，以纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖复合而成复合载体作为紫杉醇的载体，所述复合载体的尺寸为100～1000纳米，所述复合载体中纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖的质量比为1:1，所述紫杉醇与所述复合载体的质量比为1：1.5。
实施例2
一种纳米级紫杉醇，以纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖复合而成复合载体作为紫杉醇的载体，所述复合载体的尺寸为100～1000纳米，所述复合载体中纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖的质量比为1:1，所述紫杉醇与所述复合载体的质量比为1：6.5。
实施例3
一种纳米级紫杉醇，以纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖复合而成复合载体作为紫杉醇的载体，所述复合载体的尺寸为100～1000纳米，所述复合载体中纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖的质量比为1:1，所述紫杉醇与所述复合载体的质量比为1：4。
实施例4
一种纳米级紫杉醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将L-乳酸菌接种到MRS培养基中，在37℃下富集培养48h，得菌种培养液，4000r/min离心15～20min，洗涤后收集L-乳酸菌菌体；其中洗涤采用pH值为6.8的PBS缓冲液洗涤菌体至菌体呈白色；所述MRS培养基由10g的牛肉蛋白粉、10g的胡萝卜汁、5g的酵母浸出粉、20g的葡萄糖、5g的乙酸钠、2g的柠檬酸二铵、0.1g的吐温80、0.48g的氨基酸螯合镁和0.38g的氨基酸螯合锰加入蒸馏水并定容至1000mL组成，121℃灭菌15min，调节pH值为6.2～6.4。
S2、取20g L-乳酸菌菌体悬浮于100mL浓度为80g/L的三氯乙酸溶液中，在60-70℃水浴中处理25min，冷却至室温后，6000r/min离心5～10min并收集沉淀，然后用蒸馏水洗涤沉淀至pH值呈中性，得沉淀；
S3、按固液比1∶6将沉淀加入到胰蛋白酶磷酸缓冲液中，在37℃、转速120r/min的条件下震荡12h，以1500r/min的转速离心5min弃取沉淀，然后取上清液以8000r/min的转速离心15min，得去蛋白的细胞壁沉淀，用蒸馏水洗涤3次后加入氯仿甲醇混合溶液浸泡去蛋白的细胞壁沉淀6h，再以8000r/min的转速离心15min，所得沉淀用无水乙醇洗涤脱水，自然干燥后放入研钵中研磨成粉末，得肽聚糖提取物粉末；所述氯仿甲醇混合溶液由氯仿和甲醇按1∶3的体积比混合而成；所述胰蛋白酶磷酸缓冲液由和1.1ml浓度为3mg/ml的胰蛋白酶和0.1ml的PBS缓冲液组成，pH值为8.0。
S4、将直链玉米淀粉溶于碱溶液中，搅拌30min后，将所得的悬液冷冻至完全结冰，然后进行融化、透析处理，得玉米淀粉分散液；所述冷冻的温度为-8℃～-10℃，时间为40～60min；融化在常温常压下进行，所述透析为将所述淀粉溶液置于透析袋中，在超纯水中进行，每6h～12h换水一次，透析7～9天；该透析袋的截取分子量为3500～14000，材质为醋酸纤维素或再生纤维素。
S5、取50mg肽聚糖提取物粉末、50mg的玉米淀粉分散液和5ml蒸馏水混合后，800W超声处理10min，得复合载体悬浊液；
S6、将紫杉醇按质量比1:10-50溶解于无水乙醇中，混匀后，按紫杉醇与所述复合载体的质量比为1：1.5～6.5的比例取适量紫杉醇溶液加入步骤S5所得的悬浊液内，搅拌后静止消泡，然后送入乳化机中乳化，得乳化液；
S7、将所得乳化液送入高压均质机中均质后，冷冻干燥，即得纳米级紫杉醇颗粒。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种纳米级紫杉醇，其特征在于，以纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖复合而成复合载体作为紫杉醇的载体，所述复合载体的尺寸为100～1000纳米，所述复合载体中纳米级玉米淀粉以及细胞壁肽聚糖的质量比为1:1。
2.如权利要求1所述的一种纳米级紫杉醇，其特征在于，所述紫杉醇与所述复合载体的质量比为1：1.5～6.5。
3.一种纳米级紫杉醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将L-乳酸菌接种到MRS培养基中，在37℃下富集培养48h，得菌种培养液，4000r/min离心15～20min，洗涤后收集L-乳酸菌菌体；
S2、取20g L-乳酸菌菌体悬浮于100mL浓度为80g/L的三氯乙酸溶液中，在60-70℃水浴中处理25min，冷却至室温后，6000r/min离心5～10min并收集沉淀，然后用蒸馏水洗涤沉淀至pH值呈中性，得沉淀；
S3、按固液比1∶6将沉淀加入到胰蛋白酶磷酸缓冲液中，在37℃、转速120r/min的条件下震荡12h，以1500r/min的转速离心5min弃取沉淀，然后取上清液以8000r/min的转速离心15min，得去蛋白的细胞壁沉淀，用蒸馏水洗涤3次后加入氯仿甲醇混合溶液浸泡去蛋白的细胞壁沉淀6h，再以8000r/min的转速离心15min，所得沉淀用无水乙醇洗涤脱水，自然干燥后放入研钵中研磨成粉末，得肽聚糖提取物粉末；
S4、将直链玉米淀粉溶于碱溶液中，搅拌30min后，将所得的悬液冷冻至完全结冰，然后进行融化、透析处理，得玉米淀粉分散液；
S5、取50mg肽聚糖提取物粉末、50mg的玉米淀粉分散液和5ml蒸馏水混合后，800W超声处理10min，得复合载体悬浊液；
S6、将紫杉醇按质量比1:10-50溶解于无水乙醇中，混匀后，按紫杉醇与所述复合载体的质量比为1：1.5～6.5的比例取适量紫杉醇溶液加入步骤S5所得的悬浊液内，搅拌后静止消泡，然后送入乳化机中乳化，得乳化液；
S7、将所得乳化液送入高压均质机中均质后，冷冻干燥，即得纳米级紫杉醇颗粒。
4.如权利要求3所述的一种纳米级紫杉醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中洗涤采用pH值为6.8的PBS缓冲液洗涤菌体至菌体呈白色。
5.如权利要求3所述的一种纳米级紫杉醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中氯仿甲醇混合溶液由氯仿和甲醇按1∶3的体积比混合而成。
6.如权利要求3所述的一种纳米级紫杉醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的胰蛋白酶磷酸缓冲液由和1.1ml浓度为3mg/ml的胰蛋白酶和0.1ml的PBS缓冲液组成，pH值为8.0。
7.如权利要求3所述的一种纳米级紫杉醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中冷冻的温度为-8℃～-10℃，时间为40～60min；融化在常温常压下进行。
8.如权利要求3所述的一种纳米级紫杉醇的制备方法，其特征在于，所述透析为将所述淀粉溶液置于透析袋中，在超纯水中进行，每6h～12h换水一次，透析7～9天；该透析袋的截取分子量为3500～14000，材质为醋酸纤维素或再生纤维素。
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