CN107343883A - 盐酸氨基葡萄糖巴布剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸氨基葡萄糖巴布剂及其制备方法。将盐酸氨基葡萄糖与巴布剂这一剂型相结合,制成盐酸氨基葡萄糖巴布剂,通过局部给药的方式用于治疗骨性关节炎。本方法采用新型水溶性高分子聚合物NP‑700做骨架材料,与其余基质混合构成巴布剂基质,并用氮酮作促渗剂,促进盐酸氨基葡萄糖在皮肤中的吸收及土温80作消泡剂,消除盐酸氨基葡萄糖巴布剂制备过程中产生的气泡。本方法制备的盐酸氨基葡萄糖巴布剂,具有交联性较好,含水量高,渗透性高,吸收好,制备工艺简单,便于产业化。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸氨基葡萄糖巴布剂的制备方法,具体涉及采用新型水溶性高分子聚合物聚丙烯酸中和物NP-700做巴布剂骨架材料,氮酮做促渗剂,与其它基质配合使用,再将盐酸氨基葡萄糖与其混合,制成一种新型的盐酸氨基葡萄糖巴布剂。
背景技术
骨关节炎(Osteoarthritis,缩写OA),又称骨关节病(Osteoarthrosis)、退行性关节炎(Degenerative Osteoarthrosis)。是以关节软骨进行性损害为特征的慢性关节紊乱综合征,临床上常见的骨关节病有膝骨关节炎、手骨关节炎、骨质增生等。
一般正常的关节软骨的表面是十分光滑且富有弹性的,在关节软骨中的主要成分是蛋白多糖和胶原纤维,这两种物质的基础成分是氨基葡萄糖。随着年龄的增长,成年人体内的氨糖含量逐渐减少,体内缺乏氨糖,会直接导致软骨细胞出现代谢异常,分解速度大于合成速度,软骨中的蛋白多糖会大量流失,关节软骨弹性下降,胶原纤维出现断裂,导致关节软骨不断退化和磨损,出现软化,糜烂,脱落,软骨下骨暴露,骨与骨之间直接接触,发生硬性摩擦,关节出现疼痛、肿胀、骨摩擦音等症状,骨关节疾病就发生了。
据世界卫生组织(WHO)统计,骨关节疾病的患病率为:50岁以上的人群患病率为50%,55岁以上的人群患病率为80%,60岁以上的中老年人,几乎都患有不同程度的骨关节疾病。世界卫生组织已将骨关节疾病列为除继心脑血管疾病、癌症、糖尿病“三大杀手”外对人体危害最广泛的健康问题。
目前治疗OA的药物主要有两类,即:特异性药物和非特异性药物。非特异性药物主要是一些甾体抗炎药和非阿片类止痛药如:对乙酰氨基酚等[2]。这类药物只针对抗炎和止痛,但并不能改变骨关节疾病的发展过程,若长期使用会引起胃溃疡、肾功能不全、出血时间延长等一系列严重的副反应,使得病情加重。氨基葡萄糖药物是近年来开发用来治疗OA的特异性药物,它可以减慢甚至阻止OA的病理过程,从而起到抑制引起关节软骨退行性病变的相关因子的产生。
盐酸氨基葡萄糖是氨基葡萄糖的一种稳定化合物,因其代谢产物氨基葡萄糖是一种天然氨基单糖,是关节软骨的主要成分蛋白多糖和胶原纤维的基本成分,它能够刺激软骨细胞中蛋白聚糖的合成。因此,可用于定向作用骨关节,以起到对抗炎症、缓解骨性关节炎的疼痛症状、改善骨关节功能以及阻止骨性关节炎病程进展的功能。
有研究表明,盐酸氨基葡萄糖进入胃中会被胃酸全部解离成氨基葡萄糖,然后在小肠中以氨基葡萄糖原形吸收。有人用14C标记的氨基葡萄糖,在大鼠和犬的体内进行氨基葡萄糖的药代动力学试验,发现氨基葡萄糖能快速从血液中消失,进入到多种组织和器官,特别是肝脏、肾脏和关节软骨。而且还发现,标记的氨基葡萄糖会在关节软骨停留一段时间。由此可知,如果适当的补充一些外源性的盐酸氨基葡萄糖,就能促使关节中的滑液再生,起到保护关节软骨骨面的作用。
目前,盐酸氨基葡萄糖的相关药物已有多家国内外企业生产销售,在临床治疗骨性关节炎中得到了广泛的应用。除原料药外,国内外批准注册上市的主要剂型有普通片剂、胶囊、颗粒和散剂,而关于盐酸氨基葡萄糖经皮给药的剂型还未见报道。由于骨性关节炎属于局部病症,外用给药可以直接作用于病症部位,就避免了口服给药剂量大、起效低,毒副作用大的缺点。但由于盐酸氨基葡萄糖是一种亲水性药物,其logP为-1.91,这就说明需找到合适的促渗剂,促进盐酸氨基葡萄糖在皮肤中的通透量。由于经皮给药对药物性质有较高要求,且外用制剂开发难度较大,导致相关产品很难上市。
巴布剂是一种以水溶性高分子材料为基质,与药物混合而成的外用贴剂。巴布剂载药量较大,有较好的透皮、透气效果,因其粘性适中,从皮肤上剥离时,不会有强烈的疼痛感,而且干净、无残留物,可重复揭贴。当储藏环境不稳定时,依然可以保持较高的稳定性。与口服药相比,可以避免药物被血液运送至全身而导致降低治疗部位药物浓度的缺点,同时也能避免因大量用药造成的副作用和胃肠道中pH及酶等因素引起的药物降解等;与橡胶膏剂相比,巴布剂透气性、保湿性良好,不使用汽油和其他溶剂,所以一般对皮肤没有致敏作用。另外,膏体经涂布后,无需干燥,避免了挥发性的药物在制作过程中的损失,保证了药效。
国内巴布剂的研究已有十多年的历史,但由于技术和设备落后,并未取得显著的突破。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供盐酸氨基葡萄糖一种新型巴布剂及其制备方法。重点要解决的是找到合适的促渗剂增大盐酸氨基葡萄糖在皮肤中的透皮速率,并将盐酸氨基葡萄糖与新型巴布剂基质混合,制成可用于治疗骨关节炎的巴布剂。
为了实现上述目的本发明用如下技术方案:盐酸氨基葡萄糖巴布剂,包括如下成分,276-415份盐酸氨基葡萄糖、22380-33570份巴布剂基质、1842-2763 份促渗剂、184-276份消泡剂、55-83份防腐剂,均按重量份数计。
本发明的优选实施例中,盐酸氨基葡萄糖巴布剂包括如下成分,346份盐酸氨基葡萄糖、27975份巴布剂基质、2303份促渗剂、230份消泡剂、69份防腐剂、69077份水,均按重量份数计。
在上述方案中,所述巴布剂基质包括骨架材料、胶黏剂、赋形剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂、pH调节剂,各组分重量份数依次为2210-3315份、737-1105 份、276-414份、18420-27631份、368-552份、92-138份、276-441份。
优选地,所述巴布剂基质包括以骨架材料、胶黏剂、赋形剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂、pH调节剂,各组分重量份数依次为2763份、921份、345 份、23026份、460份、115份、345份。
所述骨架材料选用聚丙烯酸中和物NP-700;胶黏剂选用聚乙烯吡咯烷酮;赋形剂选用羧甲基纤维素钠;保湿剂选用甘油;交联剂选用甘羟基铝;交联调节剂选用EDTA-2Na;pH调节剂选用酒石酸。
在上述方案中,所述促渗剂选用氮酮。消泡剂选用吐温-80,防腐剂选用对羟基苯甲酸乙酯。
所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂含水量为70%。所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂含膏量为30g。
本发明还提供一种盐酸氨基葡萄糖巴布剂的制备方法,按照上述重量配比进行制备,包括以下步骤:
(1)将聚乙烯吡咯烷酮、EDTA-2Na和羧甲基纤维素钠溶于水中,作为水相;
(2)将NP-700加入到甘油中,作为油相;
(3)将盐酸氨基葡萄糖加入到水相中,对羟基苯甲酸乙酯、氮酮和吐温-80 加入到油相中;
(4)水相和油相各自溶解后,再将水相加入到油相中,混匀后的膏体用巴布剂涂布设备涂布于弹力无纺布上,裁剪成大小为10cm×15cm大小,即制成盐酸氨基葡萄糖巴布剂。
本发明用氮酮作促渗剂,促进盐酸氨基葡萄糖在皮肤中的吸收,及土温80 作消泡剂,消除盐酸氨基葡萄糖巴布剂制备过程中产生的气泡。本方法制备的盐酸氨基葡萄糖巴布剂,具有交联性较好,含水量高,渗透性高,吸收好,制备工艺简单,便于产业化。
附图说明
图1为本发明制备的巴布剂盐酸氨基葡萄糖在一定时间内透过单位面积小鼠皮的累积渗透量曲线图。
具体实施方式
所述NP-700是目前国际上制作巴布剂最新引用的骨架材料,NP系列又叫做聚丙烯酸的部分中和物,根据被中和的程度又分为NP-600、NP-700和NP-800。三者的性质各有差别,见下表:
NP-700的性质介于NP-600和NP-800之间,粘性和交联速度适中,因此本文选择了NP-700作为巴布剂的骨架材料。
该巴布剂基质除了含有骨架材料、胶黏剂、赋形剂和保湿剂4个组分外,还可以包括交联剂、交联调节剂、pH调节剂、消泡剂和防腐剂。
此外,本发明还提供一种盐酸氨基葡萄糖巴布剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K-90)、EDTA-2Na和羧甲基纤维素钠溶于适量水中,作为水相;
(2)将NP-700加入到甘油中,作为油相;
(3)将盐酸氨基葡萄糖加入到水相中,对羟基苯甲酸乙酯、氮酮和吐温-80 加入到油相中;
(4)水相和油相各自溶解后,再将水相加入到油相中,在20r/min的转速下搅拌4min,立即于常温下在涂布机上进行涂布。最后制得10cm×15cm大小,每贴重约为30g的盐酸氨基葡萄糖巴布剂。
在上述步骤中还可在水相中加入甘羟基铝和酒石酸。
按照上述方法制备盐酸氨基葡萄糖巴布剂时,采用的处方如下(按1000g 膏体计算):
按照上述方法制备盐酸氨基葡萄糖巴布剂时,还可以采用如下处方(按 1000g膏体计算):
按照上述方法制备盐酸氨基葡萄糖巴布剂时,还可以采用如下处方(按1000g膏体计算):
巴布剂中盐酸氨基葡萄糖累积渗透量的测定
一般药物的经皮渗透是按照零级动力学进行的,即药物从聚合物中释放时,单位面积的药物渗透速率与时间无关。可计算累积渗透量Qn,测定盐酸氨基葡萄糖巴布剂中盐酸氨基葡萄糖的透皮量采用高效液相色谱法。
1.1体外透皮扩散实验
采用Franze扩散池法,将皮肤固定在扩散池上、下两室间,使角质层面向供给池,将盐酸氨基葡萄糖巴布剂贴在角质层面上,在接受室中放置一定量的纯化水,使其刚好可与皮肤接触。设置恒温水浴温度为37℃,磁力加热搅拌器搅拌速度为100r/min,扩散面积为1.33cm2,接受室容积为15mL,开始计时。分别于1h、2h、4h、6h、8h、12h时取样1mL,同时补充相同条件下的补给液1mL。将取出的接受液按照色谱条件进行试验,并计算样品浓度。
1.2盐酸氨基葡萄糖巴布剂体外透皮特征的研究
按照上述处方工艺制得规格为:100mg/10cm×15cm的盐酸氨基葡萄糖巴布剂,取盐酸氨基葡萄糖巴布剂5片按照上述扩散试验的方法进行体外透皮特征的考察,测定其单位面积盐酸氨基葡萄糖的累积渗透量,并按照标示量计算累积渗透百分含量,实验结果见表1。
表1盐酸氨基葡萄糖巴布剂透过小鼠皮的累积渗透量(n=5)
从表1可以看出,当盐酸氨基葡萄糖巴布剂贴于小鼠皮肤12h,盐酸氨基葡萄糖的累积渗透量为84.59mg,占总量的84.59%。将单位面积盐酸氨基葡萄糖的累积渗透量对时间t回归,得其线性回归方程:y=47.115t+36.433;R2= 0.9753,说明盐酸氨基葡萄糖巴布剂的渗透速率符合零级动力学
根据图1中累积渗透曲线可知,盐酸氨基葡萄糖巴布剂贴于小鼠皮肤1~4h 时,累积渗透曲线斜率较4~8h小,说明盐酸氨基葡萄糖在1~4h的渗透速率小于4~8h,出现这一现象的原因可能与巴布剂中的氮酮对皮肤角质层的作用有关。氮酮的分子结构中含有长烃链和酰胺基团,这两种基团可以使氮酮很好的进入角质层,与角质层中的细胞间隙脂质相互作用,然后脱去脂质,形成孔道,使得盐酸氨基葡萄糖不能与脂质相互作用,从而通过孔道进入真皮层。另一方面,实验制得的巴布剂含水量较高,高水量的环境可以增加皮肤组织的水化作用,使得亲水性药物的透皮率增大。根据图中曲线走势,在1~4h主要是氮酮与角质层中脂质的相互作用,这个阶段盐酸氨基葡萄糖透过速率较小,随着氮酮与角质层相互作用的增加,盐酸氨基葡萄糖的透皮速率开始增大,直到达到最大通透量,盐酸氨基葡萄糖的透皮速率不再增加,由于这时候巴布剂中盐酸氨基葡萄糖的浓度减小,透过皮肤的盐酸氨基葡萄糖量减小,所以透皮速率会有降低的趋势。
Claims (9)
1.盐酸氨基葡萄糖巴布剂,其特征在于:包括如下成分,276-415份盐酸氨基葡萄糖、22380-33570份巴布剂基质、1842-2763份促渗剂、184-276份消泡剂、55-83份防腐剂,均按重量份数计。
2.根据权利要求1所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂,其特征在于:包括如下成分,346份盐酸氨基葡萄糖、27975份巴布剂基质、2303份促渗剂、230份消泡剂、69份防腐剂、69077份水,均按重量份数计。
3.根据权利要求1所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂,其特征在于:所述巴布剂基质包括骨架材料、胶黏剂、赋形剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂、pH调节剂,各组分重量份数依次为2210-3315份、737-1105份、276-414份、18420-27631份、368-552份、92-138份、276-441份。
4.根据权利要求3所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂,其特征在于:所述巴布剂基质包括以骨架材料、胶黏剂、赋形剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂、pH调节剂,各组分重量份数依次为2763份、921份、345份、23026份、460份、115份、345份。
5.根据权利要求3或4所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂,其特征在于:所述骨架材料选用聚丙烯酸中和物NP-700;胶黏剂选用聚乙烯吡咯烷酮;赋形剂选用羧甲基纤维素钠;保湿剂选用甘油;交联剂选用甘羟基铝;交联调节剂选用EDTA-2Na;pH调节剂选用酒石酸。
6.根据权利要求5所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂,其特征在于:所述促渗剂选用氮酮,消泡剂选用吐温-80,防腐剂选用对羟基苯甲酸乙酯。
7.根据权利要求1或2或3或4或6所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂,其特征在于:所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂含水量为70%。
8.如权利要求1-7中所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂的制备方法,其特征在于:按照相应组分配比,包括以下步骤:
(1)将聚乙烯吡咯烷酮、EDTA-2Na和羧甲基纤维素钠溶于水中,作为水相;
(2)将NP-700加入到甘油中,作为油相;
(3)将盐酸氨基葡萄糖加入到水相中,对羟基苯甲酸乙酯、氮酮和吐温-80加入到油相中;
(4)水相和油相各自溶解后,再将水相加入到油相中,混匀后的膏体用巴布剂涂布设备涂布于弹力无纺布上,裁剪成大小为10cm×15cm大小,即制成盐酸氨基葡萄糖巴布剂。
9.根据权利要求8所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂的制备方法,其特征在于:所述盐酸氨基葡萄糖巴布剂含膏量为30g。
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