CN107281271A - 一种脱氧野尻霉素缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种脱氧野尻霉素缓释制剂及其制备方法。本发明将蒙脱土(MMT)分散在去离子水中，待分散均匀后加入一定量的桑提取物，通过MMT巨大的比表面积和离子交换容量在搅拌条件下吸附提取物中所含的1‑脱氧野尻霉素(DNJ)，从而形成脱氧野尻霉素缓释制剂。该脱氧野尻霉素缓释制剂能在不同生理pH条件的溶液中缓慢释放，发挥缓释作用。本发明不同于传统缓释制剂通过骨架或膜控辅料的使用达到缓释效果。本发明使用的MMT不仅具有极高的安全性，而且对肠道还有良好的保护作用，同时制备的脱氧野尻霉素缓释制剂能根据环境中DNJ的浓度迅速调整释放速度，可用于二型糖尿病患者的治疗。

Description

一种脱氧野尻霉素缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种脱氧野尻霉素缓释制剂及其在Ⅱ型糖尿病治疗(对餐后血糖调控)方面的应用。
背景技术
桑叶为桑科桑属植物桑Morus alba L.的叶，明李时珍曾说过︰桑叶乃手、足阳明之药，汁煎代茗，能止消渴；现代药理研究证明桑叶具有抑制血糖上升的作用。而进一步的研究表明桑叶降糖作用主要来源于其生物碱成分，如fagomine、1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitol、zarzissine以及1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)等。其中fagomine通过增强受体对胰岛素的敏感性来增强胰岛素活性从而起到促进糖代谢的作用，而1-脱氧野尻霉素(DNJ)则是一种化学结构与葡萄糖相似的多羟基生物碱，是一种高活性的α-糖苷酶抑制剂。DNJ通过与小肠刷状边缘细胞上α-糖苷酶的中心位点相结合，抑制α-糖苷酶对双糖的水解作用，从而降低体内葡萄糖的产生，以此达到降低血糖的目的。而桑生物碱提取物因富含上述生物碱成分而具有良好的降糖效果。
现有的药效学实验表明仅需较低剂量的DNJ即可有效抑制大鼠或人餐后血糖的上升。在以健康大鼠为给药对象的研究中，与空白组相比，给予DNJ的大鼠，在给予等量蔗糖后，血糖水平明显降；而在用链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型中，研究者发现给予DNJ的实验组较之对照组，具有更低的餐后血糖水平，这表明DNJ对糖尿病大鼠同样具有降血糖作用。
在以人为实验对象的进一步研究中，相关数据表明含6mg DNJ的桑叶提取物即能在2小时内显著降低健康志愿者餐后血糖水平，而对糖类代谢系统受损患者的研究则表明含3mg DNJ的桑叶提取物即能起到一定的降糖效果，并且这种效果呈剂量依赖性，同时长时间的服用有利于糖尿病患者的血糖系统的调节。以上这些研究及数据均表明DNJ作为一种α-糖苷酶抑制剂能在生物个体层面有效降低体内餐后血糖。
但体内实验表明DNJ肠道消除半衰期短，仅约15min。其经口服进入肠道后被迅速吸收入血，因此为了维持小肠DNJ浓度，延长其对小肠α-糖苷酶的抑制作用，提高其生物利用度，以达到持续降低餐后血糖的作用，有必要延缓DNJ在肠道的作用时间。
目前关于DNJ以及含DNJ的桑提取物的缓释研究较少，有文献报道的仅有两种方式，一种是通过采用凝胶包裹的方式制备含DNJ的微囊，另一种则是通过采用CMC-Na作为缓释材料延缓DNJ释放速度。两者虽然均起到了一定的缓释效果，但是采用CMC-Na作为缓释材料时，虽然与单纯给予DNJ相比Cmax值有所降低，但AUC并未明显增加，表明所制备的缓释制剂DNJ释放并不完全，同时其作用时间也较短仅2h。而采用凝胶制备的DNJ微囊在3h内表现出良好的缓释能力，但制备过程复杂，对设备要求较高。
蒙脱土(montmorillonite，MMT)是一种主要由蒙脱石构成的2:1层状硅酸盐粘土，目前国内外已有许多MMT用于缓释制剂的研究。与其他常见缓释材料相比，MMT具有比表面积大以及阳离子交换容量(CEC)适宜等特点，其适宜的CEC使得MMT对溶液中的生物碱具有良好的选择性及口服安全等特点。
并且MMT口服进入人体后，仅需1～2g即能在幼儿消化道粘膜上形成一层保护性覆盖膜，不仅对肠道具有保护作用，而且可以延长药物在肠道的作用时间，起到一定的定位释放作用。同时MMT插层复合物的释放是由扩散和离子交换两种形式共同组成的，因此对于DNJ等生物碱而言，肠道弱碱性条件更利于DNJ-MMT插层复合物的有效释放，而且实验结果表明复合物中DNJ的释放速度受到环境溶液中DNJ浓度的影响，即脱氧野尻霉素缓释制剂中的DNJ呈浓度依赖型释放，因此当肠道DNJ浓度下降时，脱氧野尻霉素缓释制剂可以迅速释放DNJ，保证肠道DNJ浓度，达到延缓肠道保留时间的目的。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种脱氧野尻霉素缓释制剂。可延长DNJ在肠道作用时间，增加DNJ生物利用度。该脱氧野尻霉素缓释制剂可根据肠道环境中DNJ浓度调整复合物中DNJ的释放速度，保持肠道一定的DNJ浓度，因而可以有效延长DNJ体内作用时间、增加其降糖作用。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
所述脱氧野尻霉素缓释制剂由蒙脱土与桑叶提取物按重量比1:(0.1—10)组成，优选比例为1:(1—5)，更优选比例为1:3.2。
所述蒙脱土选自钙蒙脱土、钠蒙脱土、酸改性蒙脱土或Fe-柱撑改性蒙脱土，优选为Fe-柱撑改性蒙脱土。
所述桑叶提取物中DNJ的重量百分比含量≥2％，优选地，所述桑叶提取物中DNJ的重量百分比含量为20—50％。
所述桑野子提物包括从桑叶、桑枝、桑皮、蚕沙等的提取物，是常规提取方法对桑叶、桑枝、桑皮、蚕沙等进行提取后的所得物。
上述脱氧野尻霉素缓释制剂的制备方法是将蒙脱土分散在分散溶剂中，所述分散溶剂的重量为蒙脱土重量的20—300倍，优选20—200倍，更优选为200倍，得蒙脱土分散液，所述分散溶剂为纯净水、去离子水或自来水，更优选为去离子水；向蒙脱土分散液中加入桑叶提取物，得溶液，调节溶液pH值为1.5至弱碱性，优选为1.5—6.0，更优选为4.5—6.0，在室温至100℃，优选为100℃条件下搅拌1—8h，优选为1—3h，更优选为1h，搅拌速度优选为25～250r/min，使溶液中桑叶提取物中的DNJ进入蒙脱土层间；将溶液离心，优选的离心条件为3500r/min离心10min，得下层固体，将下层固体干燥并粉碎后过160目筛，即得脱氧野尻霉素缓释制剂，优选地，所述干燥是采取真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、薄膜真空带式干燥等方法，所述粉碎是采用研磨、剪切粉碎、纳米超微粉碎等方式。优选地，调节溶液pH值时是用0.1mol/L盐酸调节溶液pH。
所述脱氧野尻霉素缓释制剂可用于制备治疗Ⅱ型糖尿病的药物。
下面对本发明作进一步说明：
本发明将载体分散在溶剂中；然后将一定配比的富含DNJ的桑提取物加至分散体系中，用0.1mol/L盐酸调节溶液pH，加热搅拌形成复合物；再通过离心、过滤等方式将复合物分离出来；最后将分离得到的复合物进行干燥和粉碎，得到复合物粉末；所述的复合物即为脱氧野尻霉素缓释制剂。本发明采用更加安全灵活的蒙脱土作为给药载体来达到延缓DNJ肠道作用时间的效果，与公开号CN 103070842 A(一种米格列醇缓释片的制备方法)的发明相比，本发明的优点在于脱氧野尻霉素缓释制剂所表现出的缓释行为，是一种随环境中DNJ浓度降低而逐步释放DNJ的新型缓释行为。这一特性与传统的使药按一定速度随时间缓慢释放相比具有极大的优势。因为从理论上分析，如果蒙脱土的载药量足够高，且溶液中DNJ浓度降低的过程较为缓慢，则脱氧野尻霉素缓释制剂可以保持DNJ足够长时间的缓慢释放，而这一点有利于长效或超长效缓释制剂的研发。
为更好阐述本发明一种脱氧野尻霉素缓释制剂的作用方式，研究过程中的相关实验数据如下：
分散溶剂选择
称取钠基蒙脱土5.00g三份，分别加入各自装有500mL去离子水、纯净水、自来水的1 000mL大烧杯中，于40℃下搅拌；待其分散均匀后加入3.20g桑叶提取物(DNJ含量0.8g)，各自添加相应溶剂至1 000mL，搅拌2h，离心(3 500r/min)5min，上清液加自来水水补足至1000mL得液体样品，下层固体于65℃下干燥，研磨，过160目筛，得脱氧野尻霉素缓释制剂粉末，干燥保存。用HPLC测定上清液中DNJ含量，以计算蒙脱土载药量，重复三次。不同分散溶剂下蒙脱土的载药量见表1。
表1不同分散溶剂下蒙脱土对DNJ的载药量(mg/g)
上述实验结果表明上述三种不同分散溶剂均能使蒙脱土分散，从而利于DNJ的吸附，其中以去离子水效果最佳。
接触时间
称取钠基蒙脱土5.00g，缓慢加入装有500mL去离子水的1 000mL大烧杯中，40℃下搅拌；待钠基蒙脱土分散均匀后加入桑叶提取物3.20g(DNJ含量0.8g)，加纯净水至1000mL，搅拌，于不同时间(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24h)取样1mL过0.45μm滤膜得样品溶液，并及时补充1mL预热过的缓冲液。取100μL上述样品加纯净水稀释至1mL，4℃下避光保存，用HPLC测定上清液中DNJ含量，以计算蒙脱土载药量，重复三次。不同时间下蒙脱土的载药量见表2。
表2不同接触时间下蒙脱土对DNJ的载药量
从表2数据可知MMT对溶液中DNJ的吸附速度较快，在1h内即迅速达到吸附平衡，此后较长时间内，载药量均无较大变化。因此优选接触时间为1h。
插层温度
称取钠基蒙脱土5.00g三份，分别缓慢加入装有500mL去离子水的1 000mL大烧杯中，不同温度(40、80、100℃)下搅拌；待钠基蒙脱土分散均匀后加入桑叶提取物3.20g(DNJ含量0.8g)，加去离子水至1 000mL，搅拌1h，离心(3 500r/min)5min，上清液稀释至1 000mL得液体样品，下层固体于65℃下干燥，研磨，过160目筛，得脱氧野尻霉素缓释制剂粉末，干燥保存；用HPLC测定上清液中DNJ含量，以计算蒙脱土载药量，重复三次。实验结果见表3中组1、组2、组3。
表3不同条件下钠基蒙脱土对DNJ的载药量(n＝3)
从表3组1、组2、组3、组4的比较可知，虽然不同温度下MMT对溶液中DNJ的吸附能力存在差异，但各温度下MMT均对DNJ有较好吸附，故优选插层温度为100℃。溶液浓度
称取钠基蒙脱土5.00g，缓慢加入装有50mL去离子水的100mL小烧杯中，100℃下搅拌；待其分散均匀后加入桑叶提取物3.20g(DNJ含量0.8g)，加去离子水至100mL，搅拌1h，离心(3 500r/min)5min，上清液稀释至1 000mL得液体样品，下层固体于65℃下干燥，研磨，过160目筛，得脱氧野尻霉素缓释制剂粉末，干燥保存。用HPLC测定上清液中DNJ含量，以计算蒙脱土载药量，重复三次。结果见上表3中组4组5。从上述两组数据可知，分散溶液的体积对MMT吸附能力的影响较小，但因溶液体积较小时不利于MMT的分散，且溶液粘度较大，因此优选分散体积为蒙脱土用量的200倍。
投料比
称取钠基蒙脱土5.00g四份，分别缓慢加入装有500mL去离子水的1 000mL大烧杯中，不同温度100℃下搅拌；待其分散均匀后加入不同重量(3.20、6.40、16.00、32.00g)桑叶提取物，加去离子水至1 000mL，搅拌1h，离心(3 500r/min)5min，上清液稀释至1 000mL得液体样品，下层固体于65℃下干燥，研磨，过160目筛，得脱氧野尻霉素缓释制剂粉末，干燥保存。用HPLC测定上清液中DNJ含量，以计算蒙脱土载药量，重复三次。结果见上表3中组4、组6、组7、组8。从上述四组数据可知，MMT对DNJ的载药量随溶液中DNJ总量的增加而增加，因此较大量的桑叶提取物有利于提高蒙脱土对DNJ的载药量；同时这四组条件中DNJ的吸附率分别为28.9％、17.3％、13.9％、11.8％。表明当DNJ的总量增加时，溶液中DNJ的利用率呈降低趋势，而当桑叶提取物用量为MMT用量6.4倍时，DNJ的吸附率已低至11.8％。因此综合考虑MMT对DNJ的载药量与DNJ的利用率优选桑提物使用量为MMT的3.2-6.4倍。
pH的选择
称取钠基蒙脱土5.00g四份，分别缓慢加入装有500mL去离子水的1 000mL大烧杯中待其分散均匀，加入16.00g桑叶提取物(DNJ含量4g)，用0.1mol/L的盐酸溶液(去离子水配制)分别调节溶液pH至1.5、3.0、4.5、6.0，于100℃下搅拌，加去离子水至1 000mL，搅拌1h，离心(3 500r/min)5min，上清液加去离子水补足至1 000mL得液体样品，下层固体于65℃下干燥，研磨，过160目筛，得脱氧野尻霉素缓释制剂粉末，干燥保存。用HPLC测定上清液中DNJ含量，以计算蒙脱土载药量，重复三次。不同分散溶剂下蒙脱土的载药量见表4。
表4不同pH下蒙脱土对桑提物中DNJ的载药量(mg/g)
从表4中可知在一定的酸性环境中有利于蒙脱土对DNJ的吸附，其中当溶液pH约为4.5～6.0时，蒙脱土对DNJ的吸附量较大，因此优选pH为4.5～6.0之间
载体选择
分别称取钠基蒙脱土、钙基蒙脱土、Fe-柱撑蒙脱土、酸改性蒙头土各5.00g，分别缓慢加入装有500mL去离子水的1 000mL大烧杯中，待其分散均匀后加入16.00g(DNJ含量4g)桑提物，用0.1mol/L的盐酸溶液(去离子水配制)调节溶液pH约为5.0，加去离子水至1000mL，于100℃下搅拌1h，离心(3 500r/min)5min，上清液加纯净水补足至1 000mL得液体样品，下层固体于65℃下干燥，研磨，过160目筛，得脱氧野尻霉素缓释制剂粉末，干燥保存。用HPLC测定上清液中DNJ含量，以计算蒙脱土载药量，重复三次。不同蒙脱土下蒙脱土的载药量见表5。
表5不同蒙脱土对DNJ的载药量(mg/g)
从表5可知不同蒙脱土均能对溶液中的DNJ形成有效吸附，其中以Fe-柱撑蒙脱土效果最好，故优选Fe-柱撑蒙脱土。
不同来源桑提取物的选择
称取Fe-柱撑蒙脱土5.00g，分别缓慢加入装有500mL去离子水的1 000mL大烧杯中，待其分散均匀后加入浓度DNJ浓度相近的经由桑叶、桑皮、桑枝、蚕沙等的桑提物(DNJ含量为4g)，用0.1mol/L的盐酸溶液(去离子水配制)调节溶液pH约为5.0，加去离子水至1000mL，于100℃下搅拌1h，离心(3 500r/min)5min，上清液加去离子水补足至1 000mL得液体样品，下层固体于65℃下干燥，研磨，过160目筛，得脱氧野尻霉素缓释制剂粉末，干燥保存。用HPLC测定上清液中DNJ含量，以计算蒙脱土载药量，重复三次。不同分散溶剂下蒙脱土的载药量见表6
表6蒙脱土对不同桑提物中DNJ的载药量(mg/g)
从表6数据可知来源不同的桑提物，其DNJ均能有效吸附于Fe-柱撑蒙脱土，且彼此间差异不明显，因此桑叶提取物的种类并不影响蒙脱土的吸附效果。
桑提物中DNJ含量的选择
取Fe-柱撑蒙脱土5.00g五份，分别缓慢加入装有500mL去离子水的1 000mL大烧杯中，待其分散均匀后加入DNJ含量为1.3％、2.7％、9.6％、13.7％、25.1％、52.2％的桑叶提物各16.00g，0.1mol/L的盐酸溶液(去离子水配制)调节溶液pH约为5.0，加纯净水至1000mL，于100℃下搅拌1h，离心(3 500r/min)5min，上清液加去离子水补足至1 000mL得液体样品，下层固体于65℃下干燥，研磨，过160目筛，得脱氧野尻霉素缓释制剂粉末，干燥保存。用HPLC测定上清液中DNJ含量，以计算蒙脱土载药量，重复三次。不同分散溶剂下蒙脱土的载药量见表4。
表7蒙脱土对不同DNJ含量桑提物中DNJ的载药量(mg/g)
从表7数据可知对不同DNJ含量的桑叶提取物，蒙脱土均能对其吸附，并且当DNJ浓度增加时蒙脱土对DNJ的吸附量也相应增加。其可能原因是蒙脱土对桑叶提取物中各成分的选择性较差，因此当桑叶提取物中DNJ含量较高时蒙脱土载药量也相应增加，故要求桑提物中DNJ浓度大于2％，以保证蒙脱土中桑叶提取物的载药量；同时上述六种条件下DNJ的吸附率分别为28.6％、26.8％、25.8％、25.9％、25％、21.9％，可以发现当DNJ含量为52.2％时DNJ的利用率较前面5组有较明显降低，其原因可能是蒙脱土层间可交换阳离子趋于饱和，因此优选桑提物含量为20～50％
根据上述不同实验结果可知，蒙脱土对溶液中桑提物DNJ的吸附，与蒙脱土的种类、分散溶剂种类、环境温度、环境pH值、桑提物的用量以及桑提物中DNJ的种类存在较大关联。因此优选Fe-柱撑蒙脱土作为吸附载体，去离子水作为分散溶剂、调节溶液pH4.5～6.0，环境温度100℃、3.2倍蒙脱土用量的桑提物含(DNJ 25.1％)，作为脱氧野尻霉素缓释制剂的制备条件。
按上述最优条件制备脱氧野尻霉素缓释制剂，并称取脱氧野尻霉素缓释制剂样品3份，各500mg，按《中国药典》所述方法，于900mL磷酸二氢钾缓冲液(pH＝6.8)中，在37℃，转速50r/mim的条件下进行体外释放，分别于0.5、1.0、2.0、3.0h取样1mL，并及时补充1mL预热过的缓冲液，结果表明脱氧野尻霉素缓释制剂在0.5h内已经达到平衡状态，平均释放率＝12.1％(RSD＝1.73％)，即脱氧野尻霉素缓释制剂中DNJ能释放迅速，但DNJ仍未能完全释放(表8)。
表8释放度实验中脱氧野尻霉素缓释制剂中DNJ的释放率
纯净水中的释放
称取50mg脱氧野尻霉素缓释制剂3份，分别转移至10mL、50mL以及500mL容量瓶中，用纯净水分散、超声1min，定容至刻度，静置12h，取适量样品溶液过0.45μm微孔滤膜，计算不同样品的DNJ释放率。
缓冲液中的释放
称取50mg脱氧野尻霉素缓释制剂3份，分别转移至10mL、50mL以及500mL容量瓶中，用磷酸二氢钾缓冲液(NaOH调pH＝7.4)分散、超声1min，定容至刻度，静置12h，取适量样品溶液过0.45μm微孔滤膜，计算不同样品的DNJ释放率。
盐酸溶液中的释放
称取50mg脱氧野尻霉素缓释制剂3份，分别转移至10mL、50mL以及500mL容量瓶中，用0.1mol/L HCl水溶液分散、超声1min，定容至刻度，静置12h，取适量样品溶液过0.45μm微孔滤膜，计算不同样品的DNJ释放率。
纯净水、缓冲液和盐酸溶液中的释放结果见图1。
累计释放考察
准确称取脱氧野尻霉素缓释制剂50mg，分别转移至250mL小烧杯中，向烧杯中加入纯净水100mL，分散均匀后静置15min，过滤，滤液转移至100mL容量瓶中并定容至刻度线；滤渣转移至小烧杯中，加100mL纯净水分散，重复上述操作5次，各处理次数下DNJ累计释放率见表9。
表9不同分散次数下DNJ-MMT的累计释放率
该部分体外实验表明脱氧野尻霉素缓释制剂可以不同生理pH溶液中快速释放，但当环境溶液中DNJ达到某一平衡浓度时，脱氧野尻霉素缓释制剂停止释放DNJ，而当环境溶液中DNJ的浓度发生变化时，脱氧野尻霉素缓释制剂则会继续释放DNJ，以稳定溶液中DNJ浓度。因此脱氧野尻霉素缓释制剂是一种浓度依赖型的缓释复合物。因此与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)脱氧野尻霉素缓释制剂中DNJ的释放与环境溶液中DNJ的浓度有关，当环境中DNJ浓度下降时，会促使复合物中的DNJ继续释放，此种释放机制有利于维持肠道DNJ浓度，更适合于对肠道α-肠苷酶发挥长效抑制作用，因而延长降糖效果。
(2)本发明所使用的辅料蒙脱土简单易控、安全性高，且对肠道具有优良的吸附保护作用，因此能有效保证药物的定位释放。
(3)本发明能耗低、环境友好，对设备要求不高，适合于工业大生产。
本发明将蒙脱土(MMT)分散在去离子水中，待分散均匀后加入一定量的桑提取物，通过MMT巨大的比表面积和离子交换容量在搅拌条件下吸附提取物中所含的1-脱氧野尻霉素(DNJ)，从而形成脱氧野尻霉素缓释制剂。该脱氧野尻霉素缓释制剂能在不同生理pH条件的溶液中缓慢释放，发挥缓释作用。本发明不同于传统缓释制剂通过骨架或膜控辅料的使用达到缓释效果。本发明使用的MMT不仅具有极高的安全性，而且对肠道还有良好的保护作用，同时制备的脱氧野尻霉素缓释制剂能根据环境中DNJ的浓度迅速调整释放速度，以延长其在肠道的作用时间，可用于二型糖尿病患者的治疗。
附图说明
图1为纯净水、缓冲液和盐酸溶液中的释放结果。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进行阐述，但本发明的保护范围并不局限于此。所属技术领域的普通技术人员依据以上发明公开的内容，均可实现本发明的目的。本发明所用桑提物为桑薄皮提取物，DNJ含量为25.1％，购于湖南今汉生物医药技术有限公司，其制备过程大致为如下：将桑叶用水提取后，浓缩得到桑叶提取物；然后加入一定量的醇水溶液经醇沉除去机械杂质，得到含量较低的桑叶提取物，再通过阳离子交换树脂，阴离子交换树脂交互使用得到DNJ含量较高的桑叶提取物。
实施例1
称取Fe-柱撑蒙脱土10.00g，缓慢加入装有1 000mL去离子水的2 000mL大烧杯中，于100℃下搅拌；待其分散均匀后加入32.00g桑叶提取物，用0.1mol/L的盐酸溶液(去离子水配制)调节溶液pH至6.0加去离子水至2 000mL，搅拌1h，离心(3 500r/min)10min，下层固体于65℃下干燥，研磨，过160目筛，得脱氧野尻霉素缓释制剂粉末，干燥保存。经计算该次制备的脱氧野尻霉素缓释制剂DNJ的载药量为199.3mg/g。
实施例2
称取钙基蒙脱土10.00g，缓慢加入装有400mL去离子水的1 000mL大烧杯中，于40℃下搅拌；待其分散均匀后加入23.00g桑叶提取物，用0.1mol/L的盐酸溶液(去离子水配制)调节溶液pH至4.5加去离子水至600mL，搅拌2h，离心(4 000r/min)10min，下层固体于65℃下干燥，研磨，过160目筛，得脱氧野尻霉素缓释制剂粉末，干燥保存。经计算该次制备的脱氧野尻霉素缓释制剂DNJ的载药量为143.7mg/g。
实施例3
称取钠蒙脱土10.00g，缓慢加入装有600mL去离子水的1 000mL大烧杯中，于80℃下搅拌；待其分散均匀后加入19.00g桑叶提取物，用0.1mol/L的盐酸溶液(去离子水配制)调节溶液pH至5.5加去离子水至1 000mL，搅拌1h，离心(3 500r/min)10min，下层固体于65℃下干燥，研磨，过160目筛，得脱氧野尻霉素缓释制剂粉末，干燥保存。经计算该次制备的脱氧野尻霉素缓释制剂DNJ的载药量为168.9mg/g。
实施例4
对本发明脱氧野尻霉素缓释制剂延缓DNJ释放达到延长降糖效果的实验研究。
1实验材料
1.1动物SD雄性大鼠，体重330～350g，清洁级；由湖南省斯莱克景达实验动物有限公司提供，许可证号为SCXK(湘)2013-0004。
1.2药物蔗糖、桑叶提取物(DNJ含量25.1％)，脱氧野尻霉素缓释制剂(DNJ载药量101.3mg/g)
2实验环境实验动物饲养室温度20-25℃，相对湿度45％-75％
3实验方法与结果
取雄性SD大鼠随机分为3组，每组6只，分别为空白组、桑叶提取物组及脱氧野尻霉素缓释制剂组。空白组按500mg/kg给予蔗糖溶液，桑叶提取物组给药12mg(含DNJ 3mg)，脱氧野尻霉素缓释制剂组给药30mg(含DNJ 3mg)，两组均在给药后0.25h按500mg/kg给予蔗糖溶液，上述三组均在给予蔗糖后0.25、0.5、1、2、3h，眼眶取血，并测定血液中葡萄糖含量变化。
表10不同处理组大鼠血浆中葡萄糖含量
从表3可以看出，给予脱氧野尻霉素缓释制剂的大鼠在较长时间内均保持较低的血糖水平，表明脱氧野尻霉素缓释制剂对餐后血糖的作用效果优于桑叶提取物，提示脱氧野尻霉素缓释制剂具有良好的缓释效果。

Claims (10)

1.一种脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述脱氧野尻霉素缓释制剂由蒙脱土与桑叶提取物按重量比1:(0.1—10)组成。
2.如权利要求1所述的脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述蒙脱土选自钙蒙脱土、钠蒙脱土、酸改性蒙脱土或Fe-柱撑改性蒙脱土。
3.如权利要求1所述的脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述桑叶提取物中DNJ的重量百分比含量≥2％。
4.如权利要求3所述的脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述桑叶提取物中DNJ的重量百分比含量为20—50％。
5.如权利要求1所述的脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述蒙脱土与桑叶提取物按重量比1:(1—6.4)。
6.如权利要求1所述的脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述蒙脱土与桑叶提取物按重量比1:(3.2-6.4)。
7.如权利要求1至6任一项所述脱氧野尻霉素缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述方法是将蒙脱土分散在分散溶剂中，所述分散溶剂的重量为蒙脱土重量的20—300倍，得蒙脱土分散液；向蒙脱土分散液中加入桑叶提取物，得溶液，调节溶液pH值为1.5至弱碱性，在室温至100℃条件下搅拌1—8h，使溶液中桑叶提取物中的DNJ进入蒙脱土层间；将溶液离心，得下层固体，将下层固体干燥并粉碎后过160目筛，即得脱氧野尻霉素缓释制剂。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述分散溶剂为纯净水、去离子水或自来水。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶液pH值为4.5—6.0，搅拌温度为100℃，搅拌时间为1—3h。
10.如权利要求1至6任一项所述脱氧野尻霉素缓释制剂在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108850530A (zh) * 2018-07-30 2018-11-23 合肥仙之峰农业科技有限公司 一种提高草鱼产量饲料的制备方法
CN111588862A (zh) * 2020-06-30 2020-08-28 莆田学院 布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物及其制备方法
CN115316464A (zh) * 2022-01-24 2022-11-11 浙江省农业科学院 一种高脱氧野尻霉素桑叶绿茶及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040208902A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-21 Gupta Shyam K. Controlled-release nano-diffusion delivery systems for cosmetic and pharmaceutical compositions
CN1543968A (zh) * 2003-11-27 2004-11-10 湖南金沙药业股份有限公司 用桑白皮提取物制备的药物制剂
CN101422426A (zh) * 2008-12-12 2009-05-06 南方医科大学 硝基咪唑类药物纳米蒙脱土缓释剂及其制备方法
CN102166258A (zh) * 2010-11-23 2011-08-31 天津市尖峰天然产物研究开发有限公司 一种桑叶提取物缓释微丸的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040208902A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-21 Gupta Shyam K. Controlled-release nano-diffusion delivery systems for cosmetic and pharmaceutical compositions
CN1543968A (zh) * 2003-11-27 2004-11-10 湖南金沙药业股份有限公司 用桑白皮提取物制备的药物制剂
CN101422426A (zh) * 2008-12-12 2009-05-06 南方医科大学 硝基咪唑类药物纳米蒙脱土缓释剂及其制备方法
CN102166258A (zh) * 2010-11-23 2011-08-31 天津市尖峰天然产物研究开发有限公司 一种桑叶提取物缓释微丸的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
商平等: "《环境矿物材料》", 31 January 2008, 化学工业出版社 *
苏维磊等: "桑乳汁和1-脱氧野尻霉素缓释颗粒的药物释放和降血糖效果试验", 《全国桑蚕资源多元化利用学术研讨会论文集》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108850530A (zh) * 2018-07-30 2018-11-23 合肥仙之峰农业科技有限公司 一种提高草鱼产量饲料的制备方法
CN111588862A (zh) * 2020-06-30 2020-08-28 莆田学院 布洛芬插层蒙脱土/淀粉/纤维素复合物及其制备方法
CN115316464A (zh) * 2022-01-24 2022-11-11 浙江省农业科学院 一种高脱氧野尻霉素桑叶绿茶及其制备方法
CN115316464B (zh) * 2022-01-24 2023-11-03 浙江省农业科学院 一种高脱氧野尻霉素桑叶绿茶及其制备方法

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