CN101422426A - 硝基咪唑类药物纳米蒙脱土缓释剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种硝基咪唑类药物的纳米蒙脱土缓释剂，该缓释剂是采用溶液插层法在pH1.0～5.0条件下将10～45重量份的硝基咪唑药物质子化插入到100重量份Na－蒙脱土的片层间制成；所述的硝基咪唑药物是甲硝唑或替硝唑，所述的Na－蒙脱土是用Na+置换原料蒙脱土中的Ca2+和Mg2+得到。本发明缓释剂以蒙脱土作为硝基咪唑类药物的载体，不仅具有缓释药物、提高靶向性的效果，同时联合蒙脱土本身可吸附病原体和毒素的特点，可大大提高体内局部药物的浓度，从而减少药物用药次数和种类。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用配制品，具体涉及硝基咪唑类药物的制剂。
背景技术
硝基咪唑类药物是一类具有杀菌力强、抗菌谱广、不易产生耐药性和价格低廉等优点的药物，在临床有广泛的应用。常用的硝基咪唑类药物主要有甲硝唑、替硝唑、奥硝唑，其中甲硝唑、替硝唑、奥硝唑对厌氧菌和原虫具有独特杀灭作用。目前，硝基咪唑类药物的常用剂型有片剂和注射液，其中片剂的常见副作用为消化道反应，如恶心，呕吐或腹泻等；而注射液可引起神经及血液系统反应，如诱发癫痫，减少粒细胞等。
在现有技术中也有将醋酸洗必泰、硝酸咪康唑、苯扎溴铵等抗菌类药物插入钠盐化的纳米蒙脱土即Na-蒙脱土中制成缓释制剂以提高生物利用度的，如本发明人已申请的申请号为200510037525.3和200510036553.3发明专利。上述专利方案所使用的醋酸洗必泰、硝酸咪康唑、苯扎溴铵等药物在水中可形成阳离子，很容易通过离子交换将蒙脱土层间的阳离子交换出来，并通过阴阳离子间的吸引力插入到蒙脱土片层中。然而硝基咪唑类药物分子在水溶液中难以形成阳离子，且显碱性，所以无法采用公知的方法将其插入Na-蒙脱土中制成缓释制剂来提高生物利用度。
发明内容
本发明要解决的技术问题是将硝基咪唑类药物制成蒙脱土缓释剂，以提高抗菌和抗原虫的效果，并减少毒副作用。
本发明解决上述问题的技术方案是：
一种硝基咪唑类药物的纳米蒙脱土缓释剂，该缓释剂是采用溶液插层法在pH1.0～5.0条件下将10～45重量份的硝基咪唑药物质子化插入到100重量份Na-蒙脱土的片层间制成；其中，所述的硝基咪唑药物是甲硝唑或替硝唑，所述的Na-蒙脱土是用Na+置换原料蒙脱土中的Ca2+和Mg2+得到。
本发明缓释剂中，所述硝基咪唑药物的插入量较佳为20～45份。
本发明缓释剂是采用溶液插层法在pH1.0～5.0条件下将硝基咪唑药物插层在蒙脱土的片层中得到，具体步骤如下：
(1)将原料蒙脱土10份在100～300份的饱和NaCl溶液中搅拌，形成稳定的悬浮液，30～40℃下搅拌5～6小时后抽滤，取过滤物用去离子水洗涤，然后在70℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20～30μm；干燥保存。
(2)将Na—蒙脱土和硝基咪唑药物用Na-蒙脱土质量5～20倍的去离子水悬浮，搅拌形成稳定悬浮液，然后用盐酸调节悬浮液pH值至1.0～5.0，在60～100℃搅拌2～6小时后过滤，用去离子水洗涤滤物，球磨至粒径为20～30μm。干燥保存。
上述方法中，步骤(2)所述的悬浮液的pH值最好为1.0。
本发明缓释剂以蒙脱土作为硝基咪唑类药物的载体，具有缓释药物，同时联合蒙脱土本身可吸附病原体和毒素的特点，可大大提高体内局部药物的浓度，从而减少药物用药量和种类。
本发明缓释剂所用的硝基咪唑类药物虽然分子量不大，结构也相对简单，但是在水溶液中难以形成阳离子，且在水溶液中呈碱性(pH值为10.4)，按常理是不与蒙脱土片层间的阳离子进行交换的，本发明通过调节反应体系的pH值将硝基咪唑类药物质子化，使其可与Na-蒙脱土片层间的阳离子交换，从而达到使硝基咪唑类药物插入蒙脱土层间的目的，且插入效率达20～40％。
为了更好地理解本发明，下面将通过下述实验对本发明做进一步的阐述。
1、质子化与未质子化对硝基咪唑类药物插入量的影响
(1)未质子化的甲硝唑插层试验
A..将原料蒙脱土20g在500mL饱和NaCl溶液中搅拌，形成稳定的悬浮液；悬浮液在35℃下搅拌5小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物4次。在70℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20～30μm，得到Na-蒙脱土；干燥保存。
B.将上述所得10gNa-蒙脱土与6g甲硝唑混合，加入去离子水200ml，将混合液在60℃下搅拌反应2小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm。干燥保存。
用傅立叶变换红外光谱仪(IR)进行测试，扫描范围400-4000cm-1。结果见附图1，在3608cm-1处出现的Al—OH伸缩振动和1030～1050cm-1范围内强的Si—O—Si的骨架振动吸收峰，但在1550cm-1处未出现N＝O伸缩振动，即未出现甲硝唑的红外光谱特征峰，表明甲硝唑分子没有插层到蒙脱土层间。
在其它条件不改变的条件下，用未质子化的替硝唑代替未质子化的甲硝唑完成上述试验，同样未出现替硝唑的红外光谱特征峰，这说明质子化是硝基咪唑类药物插入到Na-蒙脱土的一个必要技术特征。
(2)质子化的甲硝唑插层试验
a.制备Na-蒙脱土：将原料蒙脱土20g在500mL饱和NaCl溶液中搅拌，形成稳定的悬浮液；悬浮液在35℃下搅拌5小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次。70℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20～30μm，即得到Na-蒙脱土。干燥保存。
b.制备甲硝唑纳米蒙脱土：将上述所得10gNa-蒙脱土与6g甲硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％的盐酸溶液调节pH值至酸性，将混合液在60℃下搅拌反应2小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，70℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20～30μm，即得到Na-蒙脱土。干燥保存。
用傅立叶变换红外光谱仪(IR)进行测试，扫描范围400-4000cm-1，KBr压片，X射线仪测定样品的XRD谱，测试条件为CuK α辐射线，电压40KV，扫描速度为3°/min，步长为0.02°。结果见附图2和3，蒙脱土和质子化的甲硝唑纳米抗菌蒙脱土的红外光谱共同特征是在3620cm-1处的Al—OH伸缩振动和1030～1050cm-1范围内强的Si—O—Si的骨架振动吸收峰，并在质子化的甲硝唑纳米蒙脱土的红外光谱中出甲硝唑现特征峰，即在1550cm-1出现N＝O伸缩振动，同时3420cm-1和1640cm-1处的—OH峰强度减弱，这是因为甲硝唑插层后层间的结合水被置换出来，水的含量减少，结合图3分析，蒙脱土的2θ角为7.160°，层间距为1.2345nm，插层后的质子化的甲硝唑纳米抗菌蒙脱土的衍射峰与钠基蒙脱土的相比发生明显位移，并向小角度偏移，2θ角变为6.780°，层间距增大到1.3026nm，表明甲硝唑已经入钠基蒙脱土的层间。
(3)质子化的替硝唑插层试验
a.制备Na-蒙脱土：将原料蒙脱土20g在500mL饱和NaCl溶液中搅拌，形成稳定的悬浮液；悬浮液在35℃下搅拌5小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物4次。沉淀在70℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20～30μm，即得到Na-蒙脱土。干燥保存。
b.制备替硝唑纳米蒙脱土：将上述所得10gNa-蒙脱土与6g替硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％的盐酸溶液调节pH值至酸性，将混合液在60℃下搅拌反应2小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，在60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm，即得到替硝唑纳米蒙脱土。干燥保存。
用傅立叶变换红外光谱仪(IR)进行测试，扫描范围400-4000cm-1，KBr压片，结果见附图4，蒙脱土和质子化的替硝唑纳米抗菌蒙脱土的红外光谱共同特征也是在3620cm-1处的Al—OH伸缩振动和1030～1050cm-1范围内强的Si—O—Si的骨架振动吸收峰，并在质子化的替硝唑纳米蒙脱土的红外光谱中出替硝唑现特征峰，即在1550cm-1出现N＝O伸缩振动，同时3420cm-1和1640cm-1处的—OH峰强度也减弱。
2、不同pH值对硝基咪唑类药物插入量的影响
按本发明方法制备五组甲硝唑纳米蒙脱土和替硝唑纳米蒙脱土，其中步骤(2)中药物和蒙脱土混悬液的pH值分别调至1.0、2.0、3.0、4.0、5.0，另外设—不调pH(10.4)的对照，其余制备条件不变，收集步骤(2)全部滤液，用0.45um的微孔滤膜过滤，取适量滤液应用Biomat-5型紫外分光光度计在277nm处测定甲硝唑吸光值(在316nm处测定替硝唑吸光值)，按标准曲线法计算得滤液中剩余药物量，再算出甲硝唑或替硝唑的插入量。
结果如表1所示，随着溶液pH值得减小，插层到蒙脱土层间的药物量逐渐增加，这说明pH值越小甲硝唑或替硝唑的质子化程度越高，进入蒙脱土层间的量越多。
表1 不同pH值条件下甲硝唑或替硝唑的插入量
| pH值 | 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 10.4 |
| 插入蒙脱土中甲硝唑的量(g) | 4.0 2.8 2.4 2.24 1.5 0 |
| 插入蒙脱土中甲硝唑的百分比(％) | 40 35 30 28 25 0 |
| 插入蒙脱土中替硝唑的量(g) | 3.5 2.4 2 1.76 1.2 0 |
| 插入蒙脱土中替硝唑的百分比(％) | 35 30 25 22 20 0 |
3、本发明缓释剂中抗菌药物的缓慢释放效果
称取15mg的本发明甲硝唑缓释剂2份，分别置于500ml广口瓶内，以人工胃液和肠液(按中国药典2005版配制)为释放介质，将广口瓶放置于恒温水浴振荡器中，转速100r/min，温度(37±0.5)℃，进行体外缓释，分别于0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，5.0，6.0h取样5ml，经0.45μm微孔过滤膜过滤，并及时补充5ml释放介质，用紫外分光光度计测试抗菌药物释放时间为0.5～6.0h。结果见表2和3。
表2 紫外分光光度计检测甲硝唑纳米蒙脱土在人工胃液中缓释结果
| 时间(h) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 4.0 5.0 6.0 |
| 甲硝唑释放浓度(μg/ml) 9.27 10.23 10.28 10.34 10.39 10.42 10.45 10.48 10.50 |
| 甲硝唑释放量(mg) 4.64 5.12 5.14 5.17 5.19 5.21 5.22 5.24 5.25 |
表3 紫外分光光度计检测甲硝唑纳米蒙脱土在人工肠液中缓释结果
| 时间(h) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 4.0 5.0 6.0 |
| 甲硝唑释放浓度(μg/ml) 8.47 8.88 9.41 9.94 10.48 10.70 10.92 11.14 11.36 |
| 甲硝唑释放量(mg) 4.24 4.44 4.71 4.97 5.24 5.35 5.46 5.57 5.68 |
4、纳米抗菌蒙脱土的抑菌效果
在PYG培养基上接种生孢梭菌。按照无菌操作在PYG培养基上打5mm直径的孔，精密称取等质量的本发明缓释剂和Na—蒙脱土的粉末(作为对照)，分别点入PYG培养基的孔内，在培养箱中37℃培养48h后，观察细菌生长情况，平行试验3次，分别记录其抑菌环大小，计算平均值。
表2 纳米抗菌蒙脱土的抑菌性效果
| 药物 | 生孢梭菌抑菌环大小(mm) |
| 甲硝唑 | 23±5.17 |
| 替硝唑 | 21±7.15 |
| 本发明甲硝唑纳米蒙脱土缓释剂 | 22±4.29 |
| 本发明替硝唑纳米蒙脱土缓释剂 | 21±4.01 |
从上述实验结果可知，本发明缓释剂可控制硝基咪唑药物的缓慢释放，同时通过纳米蒙脱土对细菌的吸附，增加局部药物浓度，增强抗感染的作用效果。另外，抗感染药物逐渐被释放，可减少抗感染药物对人体的副作用以及保持有效的抗感染药物浓度。
附图说明
图1是未调节pH值甲硝唑纳米蒙脱土的红外光谱图。
图2是Na—蒙脱土和甲硝唑纳米蒙脱土的红外光谱图。
图3是Na—蒙脱土和调节pH值后甲硝唑纳米蒙脱土的XRD图。
图4是替硝唑纳米蒙脱土的红外光谱图。
具体实施方式
实施例1
1.将原料蒙脱土20g在500mL饱和NaCl溶液中搅拌，形成稳定的悬浮液；悬浮液在35℃下搅拌5小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物4次。70℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20～30μm，即得到Na-蒙脱土。干燥保存。
2.将上述所得10gNa-蒙脱土与6g甲硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％盐酸溶液调节pH值至5.0，将混合液在60℃下搅拌反应2小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，紫外分光光度计检测过滤物无甲硝唑，在60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm，即得到甲硝唑纳米蒙脱土。干燥保存。
收集步骤2所有滤液，用0.45um的微孔滤膜过滤，取适量滤液应用Biomat-5型紫外分光光度计测定紫外光吸光值，计算得剩余药物4.5g。即甲硝唑在10g蒙脱土插层1.5g；用XRD测试和IR测试以及紫外分光重量分析证实了25％的甲硝唑插入蒙脱土片层间。
实施例2
1.同实施例1。
2.将上述所得10gNa-蒙脱土与8g甲硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％盐酸溶液调节pH值至4.0，将混合液在70℃下搅拌反应3小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，紫外分光光度计检测过滤物无甲硝唑，60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm，即得到甲硝唑纳米蒙脱土。干燥保存。
收集步骤2所有滤液，用0.45um的微孔滤膜过滤，取适量滤液应用Biomat-5型紫外分光光度计测定紫外光吸光值，计算得剩余药物5.76g。即甲硝唑在10g蒙脱土插层2.24g；用XRD测试和IR测试以及紫外分光重量分析证实了28％的甲硝唑插入蒙脱土片层间。
实施例3
1.同实施例1。
2.将上述所得10gNa-蒙脱土与8g甲硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％盐酸溶液调节pH值至3.0，将混合液在80℃下搅拌反应4小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，紫外分光光度计检测过滤物无甲硝唑，60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm，即得到甲硝唑纳米蒙脱土。干燥保存。
收集步骤2所有滤液，用0.45um的微孔滤膜过滤，取适量滤液应用Biomat-5型紫外分光光度计测定紫外光吸光值，计算得剩余药物5.6g。即甲硝唑在10g蒙脱土插层2.4g；用XRD测试和IR测试以及紫外分光重量分析证实了30％的甲硝唑插入蒙脱土片层间。
实施例4
1.同实施例1。
2.将上述所得10gNa-蒙脱土与8g甲硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％盐酸溶液调节pH值至2.0，将混合液在80℃下搅拌反应5小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，紫外分光光度计检测过滤物无甲硝唑，60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm，即得到甲硝唑纳米蒙脱土。干燥保存。
收集步骤2所有滤液，用0.45um的微孔滤膜过滤，取适量滤液应用Biomat-5型紫外分光光度计测定紫外光吸光值，计算得剩余药物5.2g。即甲硝唑在10g蒙脱土插层2.8g；用XRD测试和IR测试以及紫外分光重量分析证实了35％的甲硝唑插入蒙脱土片层间。
实施例5
1.同实施例1。
2.将上述所得10gNa-蒙脱土与10g甲硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％盐酸溶液调节pH值至1.0，将混合液在100℃下搅拌反应6小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，紫外分光光度计检测过滤物无甲硝唑，60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm，即得到甲硝唑纳米蒙脱土。干燥保存。
收集步骤2所有滤液，用0.45um的微孔滤膜过滤，取适量滤液应用Biomat-5型紫外分光光度计测定紫外光吸光值，计算得剩余药物6g。即甲硝唑在10g蒙脱土插层4g；用XRD测试和IR测试以及紫外分光重量分析证实了40％的甲硝唑插入蒙脱土片层间。
实施例6
1.同实施例1。
2.将上述所得10gNa-蒙脱土与6g替硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％盐酸溶液调节pH值至5.0，将混合液在60℃下搅拌反应2小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，紫外分光光度计检测过滤物无替硝唑，60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm，即得到替硝唑纳米蒙脱土。干燥保存。
收集步骤2所有滤液，用0.45um的微孔滤膜过滤，取适量滤液应用Biomat-5型紫外分光光度计测定紫外光吸光值，计算得剩余药物4.8g。即替硝唑在10g蒙脱土插层1.2g；用XRD测试和IR测试以及紫外分光重量分析证实了20％的替硝唑插入蒙脱土片层间。
实施例7
1.同实施例1。
2.将上述所得10gNa-蒙脱土与8g替硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％盐酸溶液调节pH值至4.0，将混合液在70℃下搅拌反应3小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，紫外分光光度计检测过滤物无替硝唑，60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm，即得到替硝唑纳米蒙脱土。干燥保存。
收集步骤2所有滤液，用0.45um的微孔滤膜过滤，取适量滤液应用Biomat-5型紫外分光光度计测定紫外光吸光值，计算得剩余药物6.24g。即替硝唑在10g蒙脱土插层1.76g；用XRD测试和IR测试以及紫外分光重量分析证实了22％的替硝唑插入蒙脱土片层间。
实施例8
1.同实施例1。
2.将上述所得10gNa-蒙脱土与8g替硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％盐酸溶液调节pH值至3.0，将混合液在80℃下搅拌反应4小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，紫外分光光度计检测过滤物无替硝唑，60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm，即得到替硝唑纳米蒙脱土。干燥保存。
收集步骤2所有滤液，用0.45um的微孔滤膜过滤，取适量滤液应用Biomat-5型紫外分光光度计测定紫外光吸光值，计算得剩余药物6g。即替硝唑在10g蒙脱土插层2g；用XRD测试和IR测试以及紫外分光重量分析证实了25％的替硝唑插入蒙脱土片层间。
实施例9
1.同实施例1。
2.将上述所得10gNa-蒙脱土与8g替硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％盐酸溶液调节pH值至2.0，将混合液在80℃下搅拌反应5小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，紫外分光光度计检测过滤物无替硝唑，60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm，即得到替硝唑纳米蒙脱土。干燥保存。
收集步骤2所有滤液，用0.45um的微孔滤膜过滤，取适量滤液应用Biomat-5型紫外分光光度计测定紫外光吸光值，计算得剩余药物5.6g。即替硝唑在10g蒙脱土插层2.4g；用XRD测试和IR测试以及紫外分光重量分析证实了30％的替硝唑插入蒙脱土片层间。
实施例10
1.同实施例1。
2.将上述所得10gNa-蒙脱土与10g替硝唑混合，加入去离子水200ml，用3％盐酸溶液调节pH值至1.0，将混合液在100℃下搅拌反应6小时。抽滤，然后用去离子水洗涤过滤物数次，紫外分光光度计检测过滤物无替硝唑，60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒径为20-30μm，即得到替硝唑纳米蒙脱土。干燥保存。
收集步骤2所有滤液，用0.45um的微孔滤膜过滤，取适量滤液应用Biomat-5型紫外分光光度计测定紫外光吸光值，计算得剩余药物6.5g。即替硝唑在10g蒙脱土插层3.5g；用XRD测试和IR测试以及紫外分光重量分析证实了35％的替硝唑插入蒙脱土片层间。
Claims (4)
1、一种硝基咪唑类药物的纳米蒙脱土缓释剂，该缓释剂是采用溶液插层法在pH1.0～5.0条件下将10～45重量份的硝基咪唑药物质子化插入到100重量份Na-蒙脱土的片层间制成；其中，所述的硝基咪唑药物是甲硝唑或替硝唑，所述的Na-蒙脱土是用Na+置换原料蒙脱土中的Ca2+和Mg2+得到Na-蒙脱土。
2、如权利要求1所述的缓释剂，其特征在于所述硝基咪唑药物的插入量为20～45份。
3、权利要求1或2所述的缓释剂的制备方法，该方法由以下步骤组成：
(1)将原料蒙脱土10份在100～300份的饱和NaCl溶液中搅拌，形成稳定的悬浮液，接着30～40℃下搅拌5～6小时后抽滤，取过滤物用去离子水洗涤，然后在70℃下真空干燥至恒重，最后球磨至粒径为20～30μm；
(2)将Na—蒙脱土和硝基咪唑药物用Na-蒙脱土质量5～20倍的去离子水悬浮，搅拌形成稳定悬浮液，然后用盐酸调节悬浮液pH值至1.0～5.0，在60～100℃搅拌2～6小时后过滤除去离子水，并用去离子水洗涤滤物，最后干燥、球磨至粒径为20～30μm。
4、权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的悬浮液的pH值为1.0。
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2008
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