CN107206064A - 癌症对通过pd‑1阻断实现的免疫疗法响应的决定因素 - Google Patents
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Abstract
描述了癌症对免疫疗法的响应的分子决定因素,以及用于鉴定和/或表征可能响应免疫疗法的癌症的系统和工具。
Description
背景技术
癌症免疫疗法涉及患者免疫系统对癌细胞的攻击。T淋巴细胞的调节和激活取决于由T细胞受体以及递送阳性或阴性信号以激活的共信号传导受体进行的信号传导。T细胞的免疫响应由称为免疫检查点的共刺激和抑制信号的平衡控制。
用免疫检查点抑制剂进行免疫疗法是革命性的癌症疗法。例如,在某些黑素瘤患者中,抗CTLA4和抗PD1抗体为转移情形(metastatic setting)中的长期疾病控制提供了极好的机会。
发明内容
本发明涵盖可以预测对癌症免疫疗法有良好响应的可能性的发现。本发明特别地包括以下发现:对于某些癌症,突变负荷可以与对特定疗法的响应性相关。此外,本发明提供了以下发现,某些癌细胞可能具有产生可被患者免疫系统识别为非自身的新表位(neoepitope)的体细胞突变,并且这样的新表位的存在和/或特性可能与对特定疗法的响应性相关。如本文所述鉴定癌症样品中的多个突变可用于确定哪些癌症患者可能有利地响应免疫疗法,特别是用免疫检查点调节剂治疗。
本公开定义了特定肿瘤细胞的某些特征,可对其进行检测以预测对免疫疗法的响应性,特别是对使用免疫检查点调节剂的疗法的响应性。除了别的方面,本公开提供了可以实际应用于定义、表征和/或检测肿瘤响应性的“标记(signature)”的工具和技术。
例如,本公开提供了提供特定肿瘤将响应特定疗法的可能性的有效预测或评估的工具和技术。除了别的方面,本公开提供了用于定义或检测癌细胞的特定特征的工具,所述癌细胞的特定特征可能用作支持自然相关性的生物学潜在方面的代表(proxy)。本公开表明,例如,可以将特定的、有限的标记定义为可用于定义或检测这样的特点,并且提供利用这些标记的检测形式。此外,本公开表明,在至少一些情形中,所提供的形式比用于应用生物关联的其他方法更有效和/或信息丰富。
在一些实施方案中,本发明提供了用于鉴定受试者可能响应使用免疫检查点调节剂的治疗的方法。
在一些实施方案中,所述方法包括以下步骤:检测来自受试者的癌症样品中高突变标志物;并将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。在一些实施方案中,检测步骤包括对来自癌症样品的一个或多个外显子组进行测序。
在一些实施方案中,突变数目将受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。在一些实施方案中,高突变数目将受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。在一些实施方案中,高非同义突变数目将受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
在一些实施方案中,转换突变与颠换突变的比率将受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。在一些实施方案中,该比率包括分子吸烟标记。
在一些实施方案中,体细胞突变包括由T细胞识别的新表位。在一些实施方案中,新表位数目将受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。在一些实施方案中,新表位将受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
在一些实施方案中,新表位与高突变率相关。在一些实施方案中,在编码参与DNA修复的蛋白质的基因中存在高突变。在一些实施方案中,在编码参与细胞信号转导的蛋白质的基因中存在高突变。
在一些实施方案中,与不具有突变的相应表位相比,新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
在一些实施方案中,体细胞突变包括新表位,所述新表位含有在不具有体细胞突变的相同细胞类型中不表达的九聚物。
在一些实施方案中,新表位与感染物共享共有序列。
在一些实施方案中,癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中,癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
在一些实施方案中,免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)或其配体、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、B7同源物3(B7-H3)、B7同源物4(B7-H4)、吲哚胺(2,3)-加双氧酶(IDO)、腺苷A2a受体、神经营养因子(neuritin)、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM-3)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137或其组合相互作用。
在一些实施方案中,免疫检查点调节剂是抗体药剂。在一些实施方案中,抗体药剂是或包括单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,抗体是派姆单抗(pembrolizumab)。
在一些实施方案中,受试者此前未用癌症治疗剂治疗。在一些实施方案中,受试者此前未用癌症免疫治疗剂治疗。
在一些实施方案中,鉴定用免疫检查点调节剂治疗的受试者的方法还包括向所述受试者施用派姆单抗的步骤。
在一些实施方案中,本发明提供了如下方法,所述方法用于检测来自受试者的癌症样品中的低数目突变;并将该受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的不佳候选者。
在一些实施方案中,本发明提供了如下方法,所述方法用于确定受试者患有包含高突变标志物的癌症,其中所述突变包括包含九聚物的新表位,并且为所述受试者选择包括免疫检查点调节剂的癌症治疗。在一些实施方案中,癌症包括肺癌。
在一些实施方案中,本发明提供了用免疫检查点调节剂改善癌症疗法的效力的方法,所述方法包括以下步骤:选择被鉴定为患具有高突变标志物的癌症的受试者接受所述疗法,所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。
在一些实施方案中,本发明提供了通过施用免疫检查点调节剂疗法来治疗癌症的方法,其改善包括:向被鉴定为患具有一种或多种高突变标志物的癌症的受试者施用所述疗法,所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。
在一些实施方案中,本发明提供了用于治疗选自癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤的癌症的方法,所述方法包括以下步骤:向被鉴定为患具有高突变标志物的癌症的受试者施用免疫检查点调节剂疗法,所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。在一些实施方案中,所述癌症是或包括肺癌。
在一些实施方案中,本发明提供了用于定义与响应使用免疫检查点调节剂的疗法相关的突变标记的方法,所述方法包括:确定共享对免疫检查点调节剂疗法的响应特征的多个肿瘤样品中的一个或多个突变特征;并将所确定的一个或多个突变特征与不共享响应特征的多个肿瘤样品中的那些突变特征进行比较;并鉴定其存在与响应特征相关的突变特征组。
在一些实施方案中,所述一个或多个突变特征包括选自由以下组成的组的特变特征:突变负荷、非同义突变负荷、新抗原负荷、颠换负荷、转换负荷、相对颠换与转换负荷、与DNA修复相关的基因中的突变负荷、与DNA修复相关的一个或多个特定基因中的突变的存在、与DNA修复相关的一个或多个特定基因中的突变的特性及其组合。在一些实施方案中,确定的负荷是或包括比率或数目。在一些实施方案中,与DNA修复相关的基因是或包括选自由以下组成的组的基因:POLD1、PRKDC、DNA-PK、RAD17、POLE和MSH2。在一些实施方案中,具有突变特征的与DNA修复无关的基因包括选自由以下组成的组的基因:POLR2A、KEAP1、PAPPA2、PXDNL、RYR1、SCN8A、SLIT3和KRAS。
在一些实施方案中,响应特征是或包括选自由以下组成的组的特征:持续超过6个月的部分或稳定响应(“持久临床益处”;“DCB”)、肿瘤尺寸减小超过4周(“客观响应率”;“ORR”)、无疾病进展超过9周(“无进展生存期”;“PFS”)及其组合。
在一些实施方案中,本发明提供了表征肿瘤样品的方法,其通过确定与对免疫检查点调节剂疗法的响应特征相关的突变特征组的存在来实现。
在一些实施方案中,确定步骤包括通过核酸测序检测至少一个突变特征。在一些实施方案中,核酸测序是或包括全外显子组测序。
附图说明
以下附图仅仅是为了说明的目的示出,而无意于限制。
图1A-1G示出非同义突变负荷预测了使用抗PD-1疗法的临床益处。根据图1A,在发现群组中,与具有NDB的那些(n=9)相比,具有DCB(n=7)的肿瘤的非同义突变负荷较大(中位数302相对于148,p=0.02)。在图1B中,与具有较低非同义突变负荷的肿瘤(n=8)相比,更高的非同义突变负荷(高于发现群组中位数(n=8))与改善的PFS相关(HR 0.19,95%CI0.05-0.70,p=0.01)。在图1C中,在验证群组中,与具有NDB的那些(n=7)相比,DCB(n=7)患者的肿瘤的中位数非同义突变负荷也较大(中位数为244相对于125,p=0.04)。在图1D中,与具有较低非同义突变负荷的那些(n=9)相比,较高非同义突变负荷(高于验证群组的中位数,n=9)也与PFS改善相关(HR 0.15,95%CI 0.04-0.59,p=0.006)。在图1E中,发现群组中DCB的非同义突变负荷预测的ROC曲线。AUC为0.86(95%CI 0.66-1.05,p=0.02)。≥178个非同义突变的截止(Cut-off)由三角形指示。根据图1F,对于整组测序的肿瘤,将具有DCB的那些(n=14)中的非同义突变负荷与具有NCB的那些(n=17)相比较(中位数299相对于127,p=0.0008)。根据图1G,在整组测序的肿瘤中,与具有较低非同义突变负荷的那些(n=17)相比,具有较高非同义突变负荷的那些(n=17)中PFS改善(HR 0.19,95%CI 0.08-0.47,p=0.0004)。在图1A、1C和1F中,示出了全部非同义突变的中位数和四分位数范围,每种肿瘤的单独值以点示出。
图2A-2B示出NSCLC中吸烟和对派姆单抗的响应。图2A示出分子吸烟标记与改善的PFS显著相关。与具有TL标记的肿瘤(n=18)相比,通过分子吸烟标记分类者表征为TH的肿瘤(n=16)具有改善的无进展生存期(HR 0.15,95%0.06-0.39,p=0.0001)。图2B示出曾经吸烟者(n=28)和从未吸烟者(n=6)的PFS无显著差异(HR 0.52,95%CI 0.15-1.8,p=0.29)。
图3示出突变负荷、临床响应和导致突变负荷的因素。在直方图中显示了具有非同义突变(黑暗阴影)、同义突变(中等阴影)和插入缺失/移码突变(轻度阴影)的每个测序肿瘤的总外显子突变负荷。将柱加阴影以表示持久响应(DCB,绿色;NDB,红色;未达到6个月随访(NR),蓝色)。在表中报道了群组鉴定(D,发现;V,验证)、最佳客观响应(PR,部分响应;SD,稳定疾病;POD,疾病进展)和无进展生存期(在数据锁定时删截(censored))。具有持续无进展生存期的那些用++标记。TH病例(紫色)和TL病例(橙色)显示分子吸烟标记的存在。特定DNA修复/复制基因中有害突变的存在由箭头所示。
图4A-4E示出候选新抗原、新抗原特异性T细胞响应以及对派姆单抗的响应。图4A说明跨越整组测序肿瘤,与NDB(n=17)相比,来自具有DCB的患者(n=14)的肿瘤的新抗原负荷较大(中位数203相对于83,p=0.001)。图4B示出与具有较低的新抗原负荷的肿瘤(n=17)相比,较高的新抗原负荷(高于整个组的中位数,n=17))与改善的PFS相关(HR 0.23,95%CI 0.09-0.58,p=0.002)。在图4C中,如所示,上图示出在开始治疗之前和之后数天的肝转移的代表性计算机断层摄影(CT)图像。图4C中图示出肿瘤负荷下降。而图4C下图示出在外周血中测量的抗HERC1P>S CD8+T细胞响应。图4D示出在开始派姆单抗后检测到识别HERC1P>S新抗原(ASNASSAAK)的连续收集的自体PBL中的CD8+T细胞群体,以黑色表示的双正位置的事件表示。百分数表示总CD8细胞中CD8+MHC多聚体+细胞的数目。图4E示出通过细胞内细胞因子染色检测到的自体T细胞对WT HERC1肽(黑色)相对于突变HERC1P>S新抗原(红色)相对于无刺激(蓝色)的响应。分别示出在第63天和第297天时间点IFNγ和CD8、TNFα、CD107a和MIP1β的T细胞共染色。
图5靶外显子组序列的覆盖范围和深度。测序的外显子组的覆盖范围和深度与验证群组相比在发现中是相似的,并且与无持久益处(NDB)的那些相比,在具有持久临床益处(DCB)的那些中相似。
图6示出外显子组分析流程。
图7A-7B示出当前研究和公开的NSCLC系列中的突变中位数和四分位数范围(13,14)。图7A示出体细胞非同义突变负荷。图7B显示总外显子突变。
图8示出测序的肿瘤中核苷酸变化的模式。派姆单抗治疗的NSCLC中核苷酸变化的频谱和频率是非小细胞肺癌的典型特征。
图9示出非同义突变中核苷酸改变的分布。在用派姆单抗治疗的整组测序的NSCLC中,C>A颠换在具有DCB的那些中更频繁,而C>T转换在具有NDB的那些中更频繁(*表示p=0.01)。
图10示出新抗原分析流程。^所有步骤都是针对预测的野生型和突变体进行的。通过NetMHCv3.4预测*I类MHC。
图11示出HLA类型和对派姆单抗的益处。任何特异性HLA等位基因的存在与来自派姆单抗的益处之间没有明显的关联。
图12描绘了新抗原和最佳客观响应。预测的新生抗原的绝对量与最佳总体响应相关(Spearmanρ-0.43,95%CI-0.68-0.10,p=0.01),但新抗原/非同义突变的频率并非如此(Spearmanρ-0.04,95%CI-0.39-0.30,p=0.78)。
图13A-13D表明,在扩增后,用野生型或突变肽刺激外周血单核细胞相对于无刺激对照仅示出多功能性CD8+T细胞对突变肽的响应。图13A示出在开始进行疗法后第63天和第297天CD3+CD8+T细胞的新抗原诱导的IFNγ产生。图13B示出相对于无刺激或野生型,当用突变肽刺激时,CD3+CD8+IFNγ+细胞中CD107a的共染色。图13C示出相对于无刺激或野生型,当用突变肽刺激时,CD3+CD8+IFNγ+细胞中MIP-1β的共染色。图13D示出相对于无刺激或野生型,当用突变肽刺激时,CD3+CD8+IFNγ+细胞中TNF-α的共染色。
图14A-14Q示出DNA质量度量。
图15描绘了总结临床和基因组特征的表。
图16描绘了证实非同义、总外显子突变负荷以及与派姆单抗的临床效力相关性的表。独立地分析,非同义突变负荷与改善的确认的ORR、DCB和PFS(验证群组的ORR除外,p=0.33)显著相关。临床效力与整组测序的NSCLC中的非同义突变负荷密切相关。高的总外显子突变负荷与改善的临床效力不那么密切相关。^表示3位患者当前正在接受疗法,并且尚未达到6个月的随访;因此,这些患者不包括在DCB/NDB计算中,并从分子和分母中移除。
图17描绘了个体患者的详细临床特征和基因组特征的表。
图18描绘了所有样品的质量度量表。
图19A-19B描绘了分子吸烟标记、非同义突变负荷和新抗原负荷的相关性。图19A示出蜂巢图,显示每种肿瘤的分子吸烟标记、突变和新抗原负荷之间的关系。红线描绘颠换低的肿瘤;蓝线描绘颠换高的肿瘤。与颠换高的肿瘤相比,转换低的肿瘤具有显著较低的突变和新抗原负荷(对于两者,Mann Whitney p<0.0001)。非同义突变负荷与新抗原负荷相关(Spearmanρ0.91,95%CI 0.83-0.96,p<0.0001)。在图19B中,该蜂巢图示出每种肿瘤的烟龄吸烟包数(pack-years of tobacco consumption)的烟草消耗、突变和新抗原负荷之间的关系。红线描绘那些轻度吸烟者/从未吸烟者(≤群组的中值烟龄吸烟包数,25);蓝线重度吸烟者(>25烟龄吸烟包数)。在烟龄吸烟包数与非同义突变负荷(Spearmanρ0.31,95%CI-0.05-0.59,p=0.08)之间以及烟龄吸烟包数与新抗原负荷之间观察到适度关联(Spearmanρ0.35,95%CI 0-0.62,p=0.04)。
图20描绘了新抗原特异性T细胞的免疫表型。在左图中,如所述,采用双色MHC多聚体染色,使用第44天的外周血淋巴细胞(PBL)鉴定HERC1P3278S新抗原(ASNASSAAK)反应性T细胞。新抗原特异性T细胞由双正位置的事件表示。HERC1P3278S新生抗原特异性T细胞染色(上图)和本体(bulk)CD8+T细胞染色(下图)的流式细胞术点图示出所示表型标志物的表达。
图21描绘了新表位序列。除了别的方面,图21包括免疫原性突变、HLA类型(typesm)新抗原和预测的MHC结合的列表。
定义
为了更容易地理解本发明,下面对某些术语进行了定义。本领域技术人员将理解,某些术语的定义可以在说明书的其他地方提供,和/或将从上下文中清楚。
施用:如本文中所用,术语“施用”是指组合物向受试者的施用。施用可以通过任何适当途径进行。例如,在一些实施方案中,施用可经支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、肠内、皮内(interdermal)、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、粘膜、经鼻、口腔、直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、阴道和玻璃体。
亲和力:如本领域已知的,“亲和力”是特定配体结合其配偶体的紧密度的度量。亲和力可以用不同的方式来测量。在一些实施方案中,通过定量测定来测量亲和力。在一些这样的实施方案中,可以将结合配偶体浓度固定为超过配体浓度,以模拟生理条件。或者或另外,在一些实施方案中,可以改变结合配偶体浓度和/或配体浓度。在一些这样的实施方案中,可以在同等条件(例如,浓度)下将亲和力与参考相比较。
氨基酸:本文所用术语“氨基酸”在其最广泛的含义是指可并入多肽链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中,氨基酸具有通式结构H2N-C(H)(R)-COOH。在一些实施方案中,氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施方案中,氨基酸是合成氨基酸;在一些实施方案中,氨基酸是d-氨基酸;在一些实施方案中,氨基酸是l-氨基酸。“标准氨基酸”是指通常在天然存在的肽中发现的二十个标准的l-氨基酸中的任何一种。“非标准氨基酸”是指除了标准氨基酸以外的任何氨基酸,无论是合成制备的还是从天然来源获得。如本文所用,“合成氨基酸”包括经化学修饰的氨基酸,包括但不限于盐、氨基酸衍生物(例如,酰胺)和/或替换物。氨基酸,包括肽中的羧基和/或氨基末端氨基酸,可以通过甲基化、酰胺化、乙酰化、保护基团来修饰和/或用可以改变肽的循环半衰期的其他化学基团取代而不会不利地影响它们的活性。氨基酸可以参与二硫键。氨基酸可以包含一个或翻译后修饰,例如与一个或多个化学实体(例如甲基、乙酸基、乙酰基、磷酸基、甲酰基部分、类异戊二烯基、硫酸基、聚乙二醇部分、脂质部分、碳水化合物部分、生物素部分等)相缔合。术语“氨基酸”可与“氨基酸残基”互换使用,并且可以指游离氨基酸和/或肽的氨基酸残基。从使用该术语的上下文中将显而易见其是指游离氨基酸或肽的残基。
抗体药剂:如本文中所用,术语“抗体药剂”是指特异性结合特定抗原的药剂。在一些实施方案中,该术语涵盖具有足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构元件的任何多肽。合适的抗体药剂包括但不限于人抗体、灵长化抗体(primatized antibody)、嵌合抗体、双特异性抗体、人源化抗体、偶联抗体(即与其它蛋白质、放射性标记、细胞毒素偶联或融合的抗体)、小模块免疫药物(“SMIPsTM”)、单链抗体、骆驼抗体和抗体片段。如本文中所用,术语“抗体药剂”还包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、单结构域抗体(例如,鲨鱼单结构域抗体(例如,IgNAR或其片段))、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段,只要它们表现出所需的生物活性。在一些实施方案中,该术语涵盖订书肽(stapled peptide)。在一些实施方案中,该术语涵盖一种或多种抗体样结合肽模拟物。在一些实施方案中,该术语涵盖一种或多种抗体样结合支架蛋白。在一些实施方案中,该术语涵盖单功能抗体(monobody)或adnectin。在许多实施方案中,抗体药剂是或包括氨基酸序列包括一个或多个被本领域技术人员认为是互补决定区(CDR)的结构元件的多肽;在一些实施方案中,抗体药剂是或包括氨基酸序列包括至少一个CDR(例如,至少一个重链CDR和/或至少一个轻链CDR)的多肽,该CDR与在参考抗体中所找到的CDR基本上相同。在一些实施方案中所包括的CDR与参考CDR基本上相同,因为其在序列上相同或与参考CDR相比含有1-5个氨基酸取代。在一些实施方案中所包括的CDR与参考CDR基本上相同,因其与参考CDR显示出至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在一些实施方案中所包括的CDR与参考CDR基本上相同,因其与参考CDR显示出至少96%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在一些实施方案中所包括的CDR与参考CDR基本上相同,因为与参考CDR相比所包括的CDR中缺失、添加或取代至少一个氨基酸,但是所包括的CDR有在其它方面与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中所包括的CDR与参考CDR基本上相同,因为与参考CDR相比所包括的CDR中缺失、添加或取代1-5氨基酸,但是所包括的CDR有在其它方面与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中所包括的CDR与参考CDR基本上相同,因为与参考CDR相比所包括的CDR中至少一个氨基酸被取代,但是所包括的CDR有在其它方面与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中所包括的CDR与参考CDR基本上相同,因为与参考CDR相比所包括的CDR中缺失、添加或取代1-5氨基酸,但是所包括的CDR有在其它方面与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体药剂是或包括氨基酸序列包括被本领域技术人员认为是免疫球蛋白可变结构域的结构元件的多肽。在一些实施方案中,抗体药剂是具有与免疫球蛋白结合结构域同源或在很大程度上同源的结合结构域的多肽蛋白。
抗体多肽:如本文所用,可互换使用的术语“抗体多肽”或“抗体”或“其抗原结合片段”是指能够结合表位的多肽。在一些实施方案中,抗体多肽是全长抗体,并且在一些实施方案中小于全长,但包括至少一个结合位点(包含至少一个,并且优选至少两个具有抗体“可变区”结构的序列)。在一些实施方案中,术语“抗体多肽”涵盖具有与免疫球蛋白结合结构域同源或大部分同源的结合结构域的任何蛋白质。在特定实施方案中,“抗体多肽”涵盖具有与免疫球蛋白结合结构域显示出99%同一性的结合结构域的多肽。在一些实施方案中,“抗体多肽”是具有与免疫球蛋白结合结构域(例如,参考免疫球蛋白结合结构域)显示出至少70%、80%、85%、90%或95%同一性的结合结构域的任何蛋白质。所包括的“抗体多肽”可具有与在天然来源中发现的抗体的氨基酸序列相同的氨基酸序列。根据本发明的抗体多肽可以通过任何可用的方法制备,包括例如从天然来源或抗体文库中分离、在宿主系统中或与宿主系统重组产生、化学合成等或其组合。抗体多肽可以是单克隆的或多克隆的。抗体多肽可以是任意免疫球蛋白类别的成员,包括任意人类别:IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。在某些实施方案中,抗体可以是IgG免疫球蛋白类别的成员。如本文所用,术语“抗体多肽”或“抗体的特征部分”可互换使用,并且是指具有结合目标表位的能力的抗体的任何衍生物。在某些实施方案中,“抗体多肽”是保留至少大部分全长抗体的特异性结合能力的抗体片段。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、Fv、dsFv双抗体和Fd片段。或者或另外,抗体片段可以包含例如通过二硫键连接在一起的多个链。在一些实施方案中,抗体多肽可以是人抗体。在一些实施方案中,抗体多肽可以是人源化的。人源化抗体多肽包括可以是含有来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或抗体多肽(例如,Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2或抗体的其他抗原结合子序列)。通常,人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体),其中来自受体的互补决定区(CDR)的残基被来自具有所期望的特异性、亲和力和容量的非人物种(供体抗体)(例如,小鼠、大鼠或兔)的CDR的残基替代。在一些特定实施方案中,根据本发明使用的抗体多肽与免疫检查点分子上的特定表位结合。
抗原:“抗原”是抗体与之结合的分子或实体。在一些实施方案中,抗原是或包括多肽或其部分。在一些实施方案中,抗原是被抗体识别的感染物的一部分。在一些实施方案中,抗原是引发免疫响应的试剂;和/或(ii)当暴露或施用于生物体时由T细胞受体结合的试剂(例如,当由MHC分子呈递时)或与抗体(例如,由B细胞产生)结合的试剂。在一些实施方案中,抗原在生物体中引发体液响应(例如,包括产生抗原特异性抗体);或者或另外,在一些实施方案中,抗原在生物体中引发细胞响应(例如,涉及其受体与抗原特异性相互作用的T细胞)。本领域技术人员将理解,特定抗原可以在靶生物体(例如,小鼠、兔、灵长类动物、人)的一个或若干成员中引发免疫响应,但不能在靶生物体物种的所有成员中引起免疫响应。在一些实施方案中,抗原在至少约25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的靶生物体物种的成员中引发免疫响应。在一些实施方案中,抗原结合抗体和/或T细胞受体,并且在生物体中可能诱导或不诱导特定生理响应。在一些实施方案中,例如,抗原可以在体外结合抗体和/或T细胞受体,无论在体内是否发生这样的相互作用。通常,抗原可以是或包括任何化学实体,例如小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂质、聚合物[在一些实施方案中除生物聚合物(例如,除核酸或氨基酸聚合物)]等。在一些实施方案中,抗原是或包括多肽。在一些实施方案中,抗原是或包括聚糖。本领域普通技术人员将理解,通常,抗原可以以分离或纯化的形式提供,或者可以以粗制形式提供(例如,与其它材料一起提供,例如在提取物中,例如细胞提取物或含抗原的来源的其他相对粗制的制备物)。在一些实施方案中,根据本发明使用的抗原以粗制形式提供。在一些实施方案中,抗原是或包括重组抗原。
大致:如本文中所用,术语“大致”或“约”,在应用于所关注的一个或多个值时,是指与规定参考值相似的值。在某些实施方案中,除非另有规定或另外从上下文显见(除非此类数字会超过可能值的100%),否则术语“大致”或“约”是指在任一方向上(大于或小于)落入规定参考值的25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小范围内的值的范围。
负荷:如本文所用术语“负荷”,例如提及突变负荷或新抗原负荷,是指样品或群组中的数目或比率(例如,突变或新抗原),在一些实施方案中相对于在适当的参考样品或群组中所观察到的。
联合疗法:如本文所用,术语“联合疗法”是指以重叠方案施用两种或更多种不同药剂以使受试者同时暴露于两种药剂的那些情况。当用于联合疗法时,可以同时或分开施用两种或更多种不同的药剂。这种组合施用可以包括同时施用相同剂型的两种或更多种药剂,以单独的剂型同时施用和分开施用。也就是说,两种或更多种药剂可以以同一剂型配制在一起并同时施用。或者,可以同时施用两种或更多种药剂,其中所述药剂存在于分开的制剂中。在另一个替代方案中,第一药剂可以紧接着一种或多种另外的其它药剂施用。在单独的施用方案中,两种或更多种药剂可以间隔数分钟、或间隔数小时、或间隔数天施用。
同等:术语“同等”在本文中用于描述彼此足够相似从而允许比较获得的结果或所观察到的现象的两组(或更多)组条件、情况、个体或群体。在一些实施方案中,同等组的条件、情况、个体或群体由多种基本上相同的特征和一个或少数不同特征表征。本领域普通技术人员将理解,当以足够数目和类型的基本上相同的特征以保证合理的结论表征时,情况、个体或群体组彼此同等,即在情况、个体或群体的不同组下或以情况、个体或群体的不同组获得的结果或观察到的现象的差异是由这些特征的变化引起或指示的。本领域技术人员将理解,本文使用的相对语言(例如,增强的、激活的、减少的、抑制的等)通常是指在同等的条件下进行的比较。
共有序列:如本文所用,术语“共有序列”是指引发或驱动生理现象(例如,免疫响应)的核心序列。本领域技术人员应当理解,与感染物的抗原共享“共有序列”的癌细胞共享一部分氨基酸序列,所述氨基酸序列影响抗原对MHC分子的结合亲和力(直接或别构),和/或促进T细胞受体的识别。在一些实施方案中,共有序列是四肽。在一些实施方案中,共有序列是九肽。在一些实施方案中,共有序列长度为四至九个氨基酸。在一些实施方案中,共有序列的长度大于9个氨基酸。
诊断信息:如本文所用,诊断信息或用于诊断的信息是可用于确定患者是否患有疾病或病症和/或将疾病或病症分类为表型类别或对疾病或病症的预后或对疾病或病症的治疗(一般治疗或任何特定治疗)的可能响应具有重要意义的任何类别的任何信息。类似地,诊断是指提供任何类型的诊断信息,包括但不限于受试者是否可能患有疾病或病症(例如癌症)、如患者呈现出的疾病或病症的状态、分期或特征、与肿瘤的性质或分类相关的信息、与预后相关的信息和/或用于选择适当治疗的信息。治疗的选择可包括选择特定治疗剂(例如,化学治疗剂)或其他治疗方式,例如手术、放射等;关于是否中止或递送疗法的选择;与给药方案有关的选择(例如,一个或多个剂量的特定治疗剂或治疗剂的组合的频率或水平)等。
给药方案:如本文所用,术语“给药方案”(或“治疗方案”)是单独施用于受试者的单位剂量组(通常多于一种),通常以某一时间段分开。在一些实施方案中,给定的治疗剂具有推荐的给药方案,其可以涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中,给药方案包括多个剂量,每个剂量彼此分开相同长度的时间段;在一些实施方案中,给药方案包括分开单个剂量的多个剂量和至少两个不同时间段。在一些实施方案中,当跨越患者群体施用时,给药方案与或已经与期望的治疗结果相关。
持久临床益处:如本文所用,术语“持久临床益处”(DCB)具有其本领域所理解的含义,是指持续相关时间段的临床益处。在一些实施方案中,这样的临床益处是或包括肿瘤尺寸的减少、无进展生存期的增加、总生存期的增加、总肿瘤负荷的减少、肿瘤生长引起的症状(例如疼痛、器官衰竭、出血、骨骼系统损伤以及转移性癌症的其它相关后遗症及其组合)的减少。在一些实施方案中,所述相关时间段为至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年或更长。在一些特定实施方案中,相关时间段为6个月。
有利的响应:如本文所用,术语“有利的响应”是指一种或多种症状的频率和/或强度降低、肿瘤负荷减少、全部或部分缓解或疾病病理生理学的其他改善。当特定疾病、病状或病症的一个或多个症状的量级(例如,强度、严重性等)和/或频率降低时症状减轻。为了清楚起见,认为特定症状发作的延迟是降低该症状的频率的一种形式。许多肿瘤较小的癌症患者无症状。本发明无意于仅限于症状消除的情况。本发明具体涵盖使得减少一种或多种症状(并且由此“改善”受试者的病症),尽管未完全消除的治疗。在一些实施方案中,当特定治疗方案在跨相关群体施用时示出统计学显著性效果时,建立了有利的响应;可能不需要在特定个体中显示特定结果。因此,在一些实施方案中,当其施用与相关的期望效果相关时,确定特定治疗方案具有有利的响应。
同源性:如本文所用,术语“同源性”是指聚合物分子(例如,核酸分子(例如,DNA分子和/或RNA分子))之间和/或多肽分子之间的整体相关性。在一些实施方案中,如果聚合物分子的序列有至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相同,则认为它们彼此“同源”。在一些实施方案中,如果聚合物分子的序列有至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相似,则认为它们彼此“同源”。
同一性:如本文所用,术语“同一性”是指聚合物分子(例如,核酸分子(例如DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的整体相关性。例如,为了最佳比较目的,例如可以通过比对两个序列来进行两条核酸序列的同一性百分比的计算(例如,可以在第一核酸序列和第二核酸序列中的一个或两个中引入空位以获得最佳比对,并且可以为了比较目的忽略不具同一的序列)。在某些实施方案中,为比较目的而比对的序列的长度为参考序列长度的至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、或基本上100%。然后比较相应核苷酸位置处的核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的核苷酸占据时,则分子在该位置处是相同的。两个序列之间的同一性百分比是序列共享的相同位置的数目的函数,考虑进空位的数目和每个间空位的长度,所述空位需要被引入用于两个序列的最佳比对。序列的比较和两个序列之间的同一性百分比的确定可以使用数学算法来完成。例如,可以使用Meyers和Miller(CABIOS,1989,4:11-17)的算法确定两个核苷酸序列之间的同一性百分比,该算法已经被并入到ALIGN程序(2.0版)中,使用PAM120权重残基表,空位长度罚分为12,并且空位罚分为4。或者,两个核苷酸序列之间的同一性百分比可以使用GCG软件包中的GAP程序利用NWSgapdna.CMP矩阵来确定。
免疫检查点调节剂:如本文所用,术语“免疫检查点调节剂”是指与免疫检查点直接或间接相互作用的药剂。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂例如通过刺激T细胞活化的阳性信号来增加免疫效应物响应(例如,细胞毒性T细胞响应)。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂例如通过抑制T细胞活化的负信号(例如,去抑制)来增加免疫效应物响应(例如,细胞毒性T细胞响应)。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂干扰T细胞失能的信号。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂降低、去除或防止对一种或多种抗原的免疫耐受。
长期益处:一般来说,术语“长期益处”是指期望的临床结果,例如在施用特定治疗或所关注的疗法后观察到的,其保持临床相关的时间段。为了给出一个例子,在一些实施方案中,癌症疗法的长期益处是或包括(1)没有疾病的迹象(“NED”,例如基于放射照相评估)和/或(2)疾病的稳定或减少的体积。在一些实施方案中,临床相关时间段为至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或更长时间。在一些实施方案中,临床相关的时间段为至少六个月。在一些实施方案中,临床相关的时间段为至少1年。
标志物:如本文所用,标志物是指其存在或水平是特定肿瘤或其转移性疾病的特征的物质。例如,在一些实施方案中,该术语是指作为特定肿瘤、肿瘤亚类、肿瘤阶段等的特征的基因表达产物。或者或另外,在一些实施方案中,特定标志物的存在或水平与特定信号传导途径的活性(或活性水平)相关,例如可能是特定类别的肿瘤的特征。标志物的存在或不存在的统计学显著性可以根据特定标志物而不同。在一些实施方案中,标志物的检测是高度特异性的,因为它反映了肿瘤是特定亚类的高概率。这样的特异性可能以敏感性为代价(即,即使肿瘤是预期表达标志物的肿瘤也可能发生阴性结果)。相反,具有高度灵敏度的标志物可能比敏感性较低的标志物的特异性低。根据本发明,有用的标志物不需要以100%精确度区分特定亚类的肿瘤。
调节剂:术语“调节剂”用于指与不存在调节剂的其它同等条件下所观察到的相比,其在其中观察到所关注的活性的系统中的存在与该活性的水平和/或性质的变化相关的实体。在一些实施方案中,调节剂是活化剂,因为当不存在调节剂时,与其他同等的条件下观察到的活性相比,在其存在下活性增加。在一些实施方案中,调节剂是抑制剂,因为当不存在调节剂时,与其他同等的条件相比,在其存在下活性降低。在一些实施方案中,调节剂与对其活性所关注的靶实体直接相互作用。在一些实施方案中,调节剂与对其活性所关注的靶实体间接相互作用(即,直接与与靶实体相互作用的中间体试剂)。在一些实施方案中,调节剂影响所关注的靶实体的水平;或者或另外,在一些实施方案中,调节剂影响所关注的靶实体的活性,而不影响靶实体的水平。在一些实施方案中,调节剂影响所关注的靶实体的水平和活性两者,使得所观察到的活性差异不完全由观察到的水平差异解释或相当于观察到的水平差异。
突变:如本文所用,术语“突变”是指构成基因的DNA序列的永久性变化。在一些实施方案中,突变范围大小从单个DNA构建模块(DNA碱基)到染色体的大区段。在一些实施方案中,突变可以包括错义突变、移码突变、复制、插入、无义突变、缺失和重复扩增。在一些实施方案中,错义突变是一个DNA碱基对的变化,其导致在由基因产生的蛋白质中将一个氨基酸替换成另一个。在一些实施方案中,无义突变也是一个DNA碱基对的变化。然而,代替将一个氨基酸替代成另一个氨基酸,改变的DNA序列过早地向细胞传导信号来停止构建蛋白质。在一些实施方案中,插入通过添加一段DNA来改变基因中DNA碱基数。在一些实施方案中,缺失通过去除一段DNA来改变DNA碱基数。在一些实施方案中,小的缺失可以去除基因内的一个或几个碱基对,而较大的缺失可以去除整个基因或几个相邻基因。在一些实施方案中,复制由异常拷贝一次或更多次的DNA段组成。在一些实施方案中,当DNA碱基的添加或丢失改变基因的阅读框时,发生移码突变。阅读框由3个碱基的组组成,每个组编码一个氨基酸。在一些实施方案中,移码突变移动这些碱基的分组并改变氨基酸的编码。在一些实施方案中,插入、缺失和复制都可以是移码突变。在一些实施方案中,重复扩增是另一种类型的突变。在一些实施方案中,核苷酸重复是连续重复多次的短DNA序列。例如,三核苷酸重复由3-碱基对序列构成,四核苷酸重复由4-碱基对序列构成。在一些实施方案中,重复扩增是增加短DNA序列重复次数的突变。
新表位:本领域理解的“新表位”是指在暴露于特定事件或发生特定事件(例如,特定疾病、病状或病症(例如,感染、癌症、癌症阶段等)的产生或进展)后在受试者中出现或产生的表位。如本文所用,新表位是其存在和/或水平与暴露于事件或发生事件相关的新表位。在一些实施方案中,新表位是触发针对表达所述新表位的细胞(例如,以相关水平)的免疫响应的新表位。在一些实施方案中,新表位是触发杀死或以其他方式破坏表达所述新表位的细胞(例如,以相关水平)的免疫响应的新表位。在一些实施方案中,触发新表位的相关事件是或包括细胞中的体细胞突变。在一些实施方案中,新表位在非癌细胞中不以一定水平和/或以触发和/或支持免疫响应(例如,足以靶向表达新表位的癌细胞的免疫响应)的方式表达。在一些实施方案中,新表位是新抗原。
无益处:如本文所用,短语“无益处”用于指不存在可检测的临床益处(例如,响应于特定疗法或所关注的治疗的施用)。在一些实施方案中,不存在临床益处是指不存在特定疾病、病状或病症的任何特定症状或特征的统计学显著性变化。在一些实施方案中,不存在临床益处是指持续仅短时间段(例如少于约6个月、少于约5个月、少于约4个月、少于约3个月、少于约2个月、少于约1个月或更短)的疾病、病状或病症的一种或多种症状或特征的改变。在一些实施方案中,无益处是指无持久益处。
客观响应:如本文所用,短语“客观响应”是指癌团块的大小减小限定的量。在一些实施方案中,癌团块是肿瘤。在一些实施方案中,确认的客观响应是在治疗后至少四(4)周确认的响应。
客观响应率:本文所用术语“客观响应率”(“ORR”)具有本领域理解的含义,指具有预定量的肿瘤尺寸减小和持续最小时间段的患者的比例。在一些实施方案中,响应持续时间通常从初始响应的时间直到记载的肿瘤进展来测量。在一些实施方案中,ORR涉及部分响应加完全响应的总和。
患者:本文中所用,术语“患者”或“受试者”是指例如为了实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的,向其施用或可以施用所提供的组合物的任何生物。典型的患者包括动物(例如,哺乳动物如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和/或人)。在一些实施方案中,患者为人。在一些实施方案中,患者患有或易感一种或多种病状或病症。在一些实施方案中,患者展示出病状或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中,患者已经诊断出患有一种或多种病状或病症。在一些实施方案中,所述病状或病症是或包括癌症,或存在一种或多种肿瘤。在一些实施方案中,所述病状或病症是转移性癌症。
多肽:如本文所用,通常来说,“多肽”是通过肽键彼此连接的至少两个氨基酸的串。在一些实施方案中,多肽可以包括至少3-5个氨基酸,其各自通过至少一个肽键连接到另一个。本领域普通技术人员将理解,多肽有时包括“非天然”氨基酸或无论如何能够任选地整合入多肽链的其他实体。
预后和预测性信息:如本文所用,术语预后和预测信息可互换使用,以指在不存在或存在治疗的情况下可用于指示疾病或病症过程的任何方面的任何信息。这样的信息可包括但不限于患者的平均预期寿命、患者将在给定量的时间内(例如6个月、1年、5年等)存活的可能性、患者疾病将被治愈的可能性、患者的疾病将对特定疗法作出响应的可能性(其中响应可以以多种方式中的任何一种来定义)。预后和预测信息包括在广泛类别的诊断信息中。
无进展生存期:如本文所用,术语“无进展生存期”(PFS)具有其领域理解的与疾病(例如,癌症)治疗期间和之后患者带病生活而未恶化的时间长度有关的含义。在一些实施方案中,将测量无进展生存期用作新治疗起作用如何的评估。在一些实施方案中,在随机临床试验中测定PFS;在一些这样的实施方案中,PFS是指从随机化到客观肿瘤进展和/或死亡的时间。
蛋白质:如本文所用,术语“蛋白质”是指多肽(即,通过肽键彼此连接的至少两个氨基酸的串)。蛋白质可以包括除氨基酸以外的部分(例如,可以是糖蛋白、蛋白聚糖等)和/或可以以其它方式加工或修饰。本领域普通技术人员将理解,“蛋白质”可以是由细胞(具有或不具有信号序列)产生的完整多肽链,或可以是其特征部分。普通技术人员将理解,蛋白质有时可以包括多于一个多肽链,例如通过一个或多个二硫键连接或通过其他方式缔合。多肽可以含有L-氨基酸、D-氨基酸或两者,并且可以含有本领域已知的多种氨基酸修饰或类似物中的任一种。有用的修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在一些实施方案中,蛋白质可以包含天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸及其组合。术语“肽”通常用于指长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于20个氨基酸或小于10个氨基酸的多肽。
参考:本领域技术人员将理解,在本文描述的许多实施方案中,将所关注的确定值或特征与合适的参考进行比较。在一些实施方案中,参考值或特征是针对同等的群组、个体、群体或样品确定的。在一些实施方案中,在测试或确定所关注的特征或值的基本上同时测试和/或确定参考值或特征。在一些实施方案中,参考特征或值是或包括任选地体现在有形介质中的历史参考。通常,如本领域技术人员将理解的,在与用于确定或分析所关注的特征或值的那些条件同等的条件下确定参考值或特征。
响应:本文所用术语“响应”可以指由于治疗或与治疗相关而发生的受试者病症的改变。在一些实施方案中,响应是或包括有益的响应。在一些实施方案中,有益的响应可以包括病症的稳定(例如,预防或延迟在不存在治疗的条件下预期或通常观察到发生的恶化)、病症的一种或多种症状的缓解(例如,降低频率和/或强度)和/或病症治愈前景的改善等。在一些实施方案中,“响应”可以指生物、器官、组织、细胞或细胞成分或体外系统的响应。在一些实施方案中,响应是或包括临床响应。在一些实施例中,响应的存在、程度和/或性质可以根据特定标准来测量和/或表征;在一些实施方案中,这样的标准可以包括临床标准和/或客观标准。在一些实施方案中,用于评估响应的技术可以包括但不限于临床检查、正电子发射断层扫描、胸部X线CT扫描、MRI、超声、内窥镜检查、腹腔镜检查、样品中特定标志物的存在或水平、细胞学和/或组织学。当所关注的响应是或包括肿瘤对疗法的响应时,普通技术人员将意识到用于评估这样的响应的多种已确立的技术,包括例如确定肿瘤负荷、肿瘤尺寸、肿瘤阶段等。例如,Therasse等,“New guidelines to evaluate theresponse to treatment in solid tumors”,European Organization for Research andTreatment of Cancer,National Cancer Institute of the United States,NationalCancer Institute of Canada,J.Natl.Cancer Inst.,2000,92(3):205-216中讨论了用于评估实体瘤对治疗响应的某些技术。根据本公开,本领域普通技术人员将意识到和/或将理解用于确定单个肿瘤、肿瘤类型、患者群体或群组等的特定响应标准以及用于确定其适当参考的策略。。
样品:如本文所用术语“样品”通常是指如本文所述获自或源自所关注来源的生物样品。在一些实施方案中,所关注的来源包括生物体,例如动物或人。在一些实施方案中,生物样品是或包括生物组织或流体。在一些实施方案中,生物样品可以是或包括骨髓;血液;血细胞;腹水;组织或细针活检样品;含细胞的体液;游离核酸;痰;唾液;尿;脑脊液、腹膜液;胸膜液;粪便;淋巴;妇科流体;皮肤拭子;阴道拭子;口腔拭子;鼻拭子;洗液或灌洗液,例如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液;抽吸物;刮取物;骨髓样本;组织活检样本;手术样本;粪便、其他体液、分泌物和/或排泄物;和/或从其获得的细胞等。在一些实施方案中,生物样品是或包括从个体获得的细胞。在一些实施方案中,获得的细胞是或包括来自获得样品的个体的细胞。在一些实施方案中,样品是通过任何适当的方式直接从所关注的来源获得的“初级样品”。例如,在一些实施方案中,初级生物样品通过选自由以下组成的组的方法获得:活组织检查(例如,细针抽吸或组织活检)、手术、体液收集(例如,血液、淋巴、粪便等)等。在一些实施方案中,如将从上下文清楚的,术语“样品”是指通过加工(例如,通过除去一种或多种组分和/或通过加入一种或多种试剂)初级样品获得的制剂。例如,使用半透膜过滤。这样的“加工样品”可以包括例如从样品中提取的核酸或蛋白质,或通过使初级样品经历诸如mRNA的扩增或逆转录、某些成分的分离和/或纯化等技术获得的核酸或蛋白质。
特异性结合:如本文所用,术语“特异性结合”或“针对……的特异性”或“对…具特异性”是指靶实体(例如,靶蛋白或多肽)与结合剂(例如,抗体,例如所提供的抗体)之间的相互作用(通常是非共价的)。如普通技术人员将理解的,如果在存在替代的相互作用的情况下,相互作用是优选的,则所述相互作用被认为是“特异性的”。在许多实施方案中,相互作用通常取决于靶分子的特定结构特征的存在,例如由结合分子识别的抗原决定簇或表位。例如,如果抗体对于表位A是特异性的,则含有表位A的多肽的存在或游离的未标记的A在含有游离标记的A及其抗体的反应中的存在将减少与抗体结合的标记的A的量。应当理解,特异性不必是绝对的。例如,本领域公知除了靶分子中存在的那些表位之外,许多抗体与其它表位交叉反应。取决于使用抗体的应用,这样的交叉反应性可以是可接受的。在一些特定实施方案中,对受体酪氨酸激酶具特异性的抗体与和蛋白酶抑制剂(例如,ACT)结合的受体酪氨酸激酶具有小于10%的交叉反应性。本领域普通技术人员将能够选择具有足够特异性程度的抗体,以在任何给定的应用中适当地进行(例如,用于检测靶分子,用于治疗目的等)。特异性可以在附加因素例如结合分子对靶分子的亲和力相对于结合分子对其他靶标(例如竞争者)的亲和力的情形中进行评价。如果结合分子对靶分子表现出高亲和力,则希望检测并且对非-的亲和力低
癌症阶段:如本文所用,术语“癌症阶段”是指对癌症进展水平的定性或定量评估。用于确定癌症阶段的标准包括但不限于肿瘤的大小和转移的程度(例如,局部的或远处的)。
受试者:如本文所用,术语“受试者”或“患者”是指例如为了实验、诊断、预防和/或治疗目的,可以使用或施用本发明的实施方案的任何生物体。典型的受试者包括动物(例如,哺乳动物例如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人;昆虫;蠕虫等)。
基本上:如本文所用,术语“基本上”是指展现总体或接近总体范围或程度的所关注特征或性质的定性情况。生物领域普通技术人员将了解生物和化学现象很少(如果曾发生的话)达到完全和/或进行至完全或实现或避免绝对结果。因此,术语“基本上”在本文中用于体现许多生物和化学现象中固有的潜在完全性缺乏。
患有:“患有”疾病、病状或病症(例如,癌症)的个体已被诊断为患有和/或表现出疾病、病状或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中,患癌症的个体具有癌症,但未表现出癌症的任何症状和/或未被诊断为患癌症。
易感:“易感”疾病、病状或病症(例如,癌症)的个体处于发展所述疾病、病状或病症的风险中。在一些实施方案中,易感疾病、病状或病症的个体未展示出所述疾病、病状或病症的任何症状。在一些实施方案中,易感疾病、病状或病症的个体尚未诊断出患有所述疾病、病状或病症。在一些实施方案中,易感疾病、病状或病症的个体是展现与所述疾病、病状或病症发展相关的情况的个体。在一些实施方案中,发展疾病、病状和/或病症的风险是基于群体的风险。
靶细胞或靶组织:如本文所用,术语“靶细胞”或“靶组织”是指受本文所述病症和待治疗病症影响的任何细胞、组织或生物体,或者其中参与本文所述病症的蛋白质被表达的任何细胞、组织或生物体。在一些实施方案中,靶细胞、靶组织或靶生物体包括其中存在可检测量的免疫检查点信号传导和/或活性的那些细胞、组织或生物体。在一些实施方案中,靶细胞、靶组织或靶生物体包括表现出疾病相关病理学、症状或特征的那些细胞、组织或生物体。
治疗方案:如本文所用,术语“治疗方案”是指用于部分或完全缓解、改善、减轻、抑制、预防特定疾病、病状和/或病症的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发生率的任何方法。其可以包括被设计成实现特定效果(例如减少或消除有害病症或疾病例如癌症)的治疗或一系列治疗。治疗可以包括同时、依次或在不同时间持续相同或不同的时间量施用一种或多种化合物。或者或另外,治疗可以包括暴露于辐射、化学治疗剂、激素疗法或手术。此外,“治疗方案”可以包括遗传方法,例如基因疗法、基因消切除或已知减少特定基因表达或基因产生的mRNA的翻译的其它方法。
治疗剂:如本文所用,短语“治疗剂”是指当施用于受试者时具有治疗效果和/或引起期望的生物和/或药理作用的任何药剂。
治疗有效量:如本文所用,术语“治疗有效量”是指以适用于任何医疗的合理益处/风险比赋予治疗受试者治疗效果的药剂(例如,免疫检查点调节剂)的量。治疗效果可以是客观的(即,可以通过一些测试或标志物测量)或主观的(即,受试者给出效果的迹象或感觉到效果)。特别地,“治疗有效量”是指有效治疗、改善或预防所需疾病或病症或显示可检测的治疗或预防作用的治疗剂或组合物的量,例如通过改善与该疾病相关的症状、预防或延迟疾病的发作和/或还减轻疾病症状的严重程度或频率。治疗有效量通常以可包含多个单位剂量的给药方案施用。对于任何特定的治疗剂,治疗有效量(和/或有效给药方案中的适当单位剂量)可以例如根据施用途径与其它药剂组合而变化。而且,任何特定患者的具体治疗有效量(和/或单位剂量)可取决于多种因素,包括正治疗的病状和病状的严重程度;所用的具体药剂的活性;所用的具体组合物;受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;施用时间、施用途径和/或所用具体融合蛋白的排泄或代谢速率;治疗的持续时间;以及医学领域公知的类似因素。
治疗:如本文中所用,术语“治疗”是指部分或完全减轻、改善、缓解、抑制特定疾病、病状和/或病症(例如,癌症)的一种或多种症状、特征和/或病因、延迟其发作,降低其严重程度,和/或降低其发病率的物质(例如,所提供的组合物)的任何施用。这样的治疗可以是未表现出相关疾病、病状和/或病症的体征的受试者的和/或仅表现出所述疾病、病状和/或病症的早期体征的受试者的。可选地或另外,这样的治疗可以是表现出相关疾病、病状和/或病症的一种或多种确定体征的受试者的。在一些实施方案中,治疗可以是已经诊断为患有相关疾病、病状和/或病症的受试者的。在一些实施方案中,治疗可以是已知具有在统计上与相关疾病、病状和/或病症的发展风险增加相关联的一种或多种易感性因素的受试者的。
野生型:如本文所用,术语“野生型”具有其领域理解的含义,指以“正常”(与突变体、患病、改变等相对比)状态或情形在自然界中发现的具有结构和/或活性的实体。本领域普通技术人员将理解,野生型基因和多肽通常以多种不同形式存在(例如,等位基因)。
具体实施方式
本发明涵盖以下发现:特定标记和/或特征可以在某些肿瘤或肿瘤样品中检测到并且预测或与对免疫检查点调节剂疗法的响应相关。例如,除了别的方面,本公开表明,高突变负载可以与这样的响应性相关。本公开还特别表明,体细胞新表位(例如,可能由肿瘤突变引起)的存在(例如,数目和/或比率)和/或特性可能有助于这样的响应性并因此可能与这样的响应性相关。除了别的方面,本公开定义了与免疫检查点调节剂疗法相关和/或可以用于预测对免疫检查点调节剂疗法的响应性的相关肿瘤的某些突变和/或新表位特征。本公开还提供了用于定义和/或检测可用于预测和/或表征这样的响应性的某些突变“标记”的技术。
此外,癌细胞中的突变和/或新表位的总数和/或比率可以预测对免疫疗法的临床响应,特别是对于免疫检查点调节剂疗法的临床响应。因此,根据本发明,与具有相对较低这样的突变负荷和/或新表位负荷的那些个体相比,其肿瘤示出高突变负荷和/或高的新表位负荷的那些个体倾向于受益于如本文所述的免疫疗法。
不希望受任何特定理论的约束,我们注意到,除了别的方面,本公开表明,癌细胞中的新表位可与对I类MHC分子的增加的结合亲和力相关和/或与由细胞毒性T细胞改善的识别相关。在一些实施方案中,可用于预测对如本文所述疗法的响应性的新表位(例如,可用于包含于在评估响应可能性时可被检测或分析的“标记”中)是例如相对于在其它方面相同但缺乏新表位的亲本蛋白质,实际示出对I类MHC分子的增加的结合亲和力和/或由细胞毒性T细胞改善的识别的那些新表位。
通常,本公开涉及表征对免疫疗法的肿瘤响应性,并且特别地是对免疫检查点调节剂疗法的肿瘤响应性。在一些实施方案中,这样的疗法涉及程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的阻断。在一些特定实施方案中,这样的疗法涉及用干扰涉及PD-1(例如,与PD-L1)的相互作用的药剂治疗。在一些实施方案中,这样的疗法涉及施用与PD-1或与PD-L1特异性相互作用的抗体药剂。在一些实施方案中,这样的疗法涉及施用以下中的一种或多种:纳武单抗(nivolumab)(BMS-936558、MDX-1106、ONO-4538、全人免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆PD-1抗体)、派姆单抗(MK-3475,人源化单克隆IgG4抗PD-1抗体)、BMS-936559(全人IgG4 PD-L1抗体)、MPDL3280A(人源化工程改造IgG1单克隆PD-L1抗体)和/或MEDI4736(人源化工程改造IgG1单克隆PD-L1抗体)。
除了别的方面,本发明提供了用于定义、表征和/或检测存在于癌细胞中的体细胞突变和/或新表位的负荷(例如数目、水平和/或比率)和/或用于定义、表征和/或检测特定突变和/或新表位“标记”的技术,所述特定突变和/或新表位“标记”预测对免疫疗法的响应性并且特别是对免疫检查点调节剂疗法的响应性。在一些实施方案中,本发明提供了用于鉴定可能有利地响应用免疫疗法(例如,用免疫检查点调节剂)来治疗的癌症患者和/或用于选择接受这样的免疫疗法的患者的方法和/或试剂。或者或另外,本发明提供了用于用免疫检查点调节剂疗法治疗已经鉴定为具有如本文所述的具有特定突变负荷、新表位负荷和/或突变或新表位特征的患者的方法和/或试剂。
本发明定义并提供了用于检测或确定特定癌症患者是否具有响应免疫疗法(例如,PD-1阻断)的相关突变特征(mutational landscape)或标记的工具和试剂盒。本发明表明某些特定的突变特征或标记在预测响应性方面更有用和有效。
本公开表明,高突变负载可以预测癌症对免疫疗法的响应性。此外,本公开还教导,高新表位负载可以预测癌症对免疫疗法的响应性。此外,本公开表明特定的突变和/或新表位标记可以预测癌症对免疫疗法的响应性。具体地,本公开确定了包括来自DNA修复基因和/或信号转导基因的信息的标记可以预测癌症对免疫疗法的响应性。本公开进一步确定,替代地或另外地,包括所确立的分子吸烟标记的标记可以预测癌症对免疫疗法的响应性。
癌细胞突变性
在个体生命中的某个时间,获得的(或体细胞)突变可发生在细胞的DNA中。这些变化可能是由环境因素引起的,例如太阳的紫外线辐射、化学物质或香烟烟雾中的致癌物质,或者如果在DNA复制期间发生错误,也可能会发生这样的变化。通常是长期暴露于环境因子或诱变剂的结果的癌症例如肺癌或黑素瘤的癌细胞通常具有不同类型的多种突变。
在肿瘤类型中,突变负载存在巨大的可变性,癌细胞有数十到数千种突变。在分析非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肿瘤时,与从未吸烟者相比,吸烟者具有大得多的突变负荷。本公开显示,在响应免疫疗法(例如,PD-1阻断)的那些癌症中,较高的突变负载与对免疫检查点调节剂的更好响应相关。在一些实施方案中,高度可变的癌症更容易受到免疫系统的攻击。
某些基因的突变与癌细胞中更高(超)水平的突变相关。本公开表明,与DNA修复相关的基因中的突变与具有更高数目突变的癌细胞相关。
突变负载和对免疫系统的易感性
除了别的方面,本公开表明,高突变负载可预测对于某些癌症的免疫疗法治疗的临床效力。本公开确定,在某些情况下,具有较高体细胞突变负载的个体比具有显著较低突变负荷的个体更可能对响应免疫疗法呈阳性。本公开表明,对于某些癌症,具有高数目突变的患者比具有较低突变负载的患者更可能受益于使用免疫检查点调节剂的治疗。在一些实施方案中,具有较高数目体细胞突变的患者比具有显著较低总体突变的患者更好地响应PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)阻断。在一些实施方案中,具有高数目突变的个体比具有低突变数目的那些个体更好地响应用抗PD-1抗体的治疗。在一些实施方案中,与特异性突变标记相比,总突变数目与对免疫疗法的阳性响应具有更大的相关性。
在一些实施方案中,体细胞突变的类型与对治疗的响应相关。例如,本公开教导,具有较低转换/颠换比(Ti/Tv)的个体也具有对免疫疗法阳性响应的更大可能性。
经定义的标记
本公开涵盖了如下见解:对癌细胞的突变分析可以施加有意义的限制,此外,这样的限制的使用出乎意料地定义和/或提供有效预测对治疗的响应性的标记形式。在一些实施方案中,如本文所述的\突变标记与对免疫疗法(例如PD-1阻断)的响应相关和/或预测对免疫疗法的响应。在一些实施方案中,突变的基因(例如,DNA修复)以及突变的确切类型(例如,颠换而不是转换)与对免疫疗法的阳性响应相关和/或预测对免疫疗法的阳性响应。此外,本公开表明可以检测并有效地利用这样的标记来预测肿瘤响应性。
在一些实施方案中,如本文所述,本公开提供了用于定义突变标记的技术,该突变标记预测对免疫疗法的响应性,并且特别是对免疫检查点调节剂疗法的响应性。在一些实施例中,本公开限定了有用标记的一种或更多种征或属性。在一些实施方案中,本公开描述和/或建立了这样的标记在预测治疗响应性方面的有效用途。
标记的用途
本公开表明特定肿瘤的突变特征可以预测来自免疫疗法(例如,PD-1阻断)的临床益处的可能性。本公开还教导,高突变负载可以预测对免疫疗法的阳性响应的可能性。此外,存在的体细胞突变的性质可以预测对免疫疗法的响应。如本文所示,在一些实施方案中,具有与DNA修复和信号传导(例如,KRAS信号传导)相关的基因突变一致的新表位标记的个体也与免疫检查点调节的阳性结果相关。
出乎意料的是,本发明特别地表明已经确立的“吸烟标记”可以有效地用于预测某些肿瘤对免疫疗法的响应性,并且特别是对免疫检查点调节剂疗法(例如,PD-1阻断)的响应性。在一些实施方案中,具有(或其肿瘤具有)的分子吸烟标记的一种或多种特征并且患有吸烟相关癌症的个体比非吸烟个体和/或不具有(其肿瘤不具有)一种或多种特征的个体更可能响应免疫疗法。
癌症类型
本公开表明,在响应免疫疗法(例如,免疫检查点阻断)的那些癌症中,患者的肿瘤突变特征可以预测临床效力。在一些实施方案中,本公开适用的癌症类型包括肺癌(例如,小细胞癌或非小细胞癌[“NSCLC”)、膀胱癌、肾癌、头颈癌和黑素瘤中的一种或多种响应免疫疗法。在一些实施方案中,肺癌响应PD-1阻断。在一些实施方案中,PD-L1的表达是对治疗的阳性响应的指示。
在一些实施方案中,吸烟相关的癌症更可能响应免疫疗法治疗。本公开表明,具有(或其肿瘤具有)确立的分子吸烟标记中的一种或多种特点或特征的那些个体更可能响应免疫疗法治疗。特别地,本公开有机确定,对于患有NSCLC的那些个体,具有吸烟标记的那些患者与其非吸烟者对应者相比从用PD-1阻断的治疗中获得更大的临床益处。
在一些实施方案中,包含新表位的癌细胞选自癌、肉瘤、黑素瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中,包含新表位的癌细胞是黑素瘤。在一些实施方案中,包含新表位的癌细胞是非小细胞肺癌。
相关治疗形式
本公开的教导预测对免疫调节治疗形式或方案的响应性,特别是对针对免疫检查点调节剂的治疗形式或方案的响应性。本公开表明肿瘤的突变特征与对免疫检查点调节剂的响应性相关。在一些实施方案中,高体细胞突变负载与针对响应免疫疗法(例如PD-1阻断)的那些癌症的免疫检查点调节剂的临床效力增加的可能性相关。在一些实施方案中,这样的疗法涉及程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的阻断。在一些特定实施方案中,这样的疗法涉及用干扰涉及PD-1(例如,与PD-L1)的相互作用的药剂治疗。在一些实施方案中,这样的疗法涉及施用与PD-1或与PD-L1特异性相互作用的抗体药剂。在一些实施方案中,这样的疗法涉及施用以下中一种或多种:纳武单抗(BMS-936558、MDX-1106、ONO-4538、全人免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆PD-1抗体)、派姆单抗(MK-3475、人源化单克隆IgG4抗PD-1抗体)、BMS-936559(全人IgG4 PD-L1抗体)、MPDL3280A(人源化工程改造IgG1单克隆PD-L1抗体)和/或MEDI4736(人源化工程改造IgG1单克隆PD-L1抗体)。
体细胞突变
体细胞突变包括非种系细胞中的DNA改变,并且通常发生在癌细胞中。在本文中已经发现,癌细胞中的某些体细胞突变导致新表位的表达,在一些实施方案中,将一段氨基酸从被识别为“自身”转换为“非自身”。根据本发明,携带“非自身”抗原的癌细胞很可能引起针对癌细胞的免疫响应。通过免疫检查点调节剂可以增强针对癌细胞的免疫响应。本发明教导了表达新表位的癌症可能对用免疫检查点调节剂的疗法更具响应性。除了别的方面,本发明提供了通过允许鉴定和/或选择特定患者接受(或避免)疗法来改善癌症疗法的策略。本发明还提供了用于定义新表位或其组的技术,所述新表位或其组的存在指示特定的所关注的临床结果(例如,对例如用特定的免疫检查点调节剂的疗法的响应性和/或产生特定非期望治疗副作用的风险)。本发明定义和/或允许与对免疫检查点调节剂疗法的有益(或非期望)响应相关的一个或多个新表位“标记”的定义。
在一些实施方案中,体细胞突变产生新抗原或新表位。除了别的方面,本公开表明存在由体细胞突变产生的新表位,其存在与对免疫检查点调节剂疗法的特定响应相关。在一些实施方案中,大量的新表位与对免疫疗法的阳性响应相关。在一些实施方案中,新表位是或包括四肽,例如其有助于增加对I类MHC分子的结合亲和力和/或由免疫系统的细胞(即,T细胞)识别为“非自身”。在一些实施方案中,新表位与来自感染物的抗原共享共有序列。
在一些实施方案中,根据本发明的所关注的新表位标记是或包括其在肿瘤样品中的存在与特定临床结果相关的新表位或其组。在一些实施方案中,与DNA修复相关的基因的新表位与对免疫检查点调节的阳性响应相关。在一些实施方案中,与信号转导相关的基因的新表位与对免疫检查点疗法的阳性响应相关。在一些实施方案中,本公开提供用于定义和/或检测新表位的技术,特别是与免疫检查点调节剂疗法相关的技术。
除了别的方面,本公开表明与免疫检查点调节剂疗法的特定响应或响应特征(例如,对疗法的响应性或副作用的风险)相关的新表位和新表位标记的定义。在本文给出的特定实施例中,通过将来自第一多个肿瘤样品的基因序列信息与获自第二多个肿瘤样品的基因序列信息相比较来得到这样的定义,所述第一多个包含共享对免疫检查点调节剂疗法的共有响应特征的样品,所述第二多个包含不共享共有响应特征但是与第一组的那些同等的样品,因此该比较定义其存在与共有响应特征相关联或相关的基因序列元件。本公开具体地表明,增加的突变负荷可以与响应特征(例如,对疗法的响应性)相关,但是也表明仅这样的增加的突变负荷可能不足以预测响应特征。本公开表明,当这样的体细胞突变产生新表位时,可以定义与响应特征相关的有用的新表位标记。本公开提供了用于定义和利用这样的标记的具体技术。
免疫检查点调节
免疫检查点是指负责维持自身耐受性和调节生理学免疫响应的持续时间和幅度的免疫系统的抑制途径。
某些癌细胞通过利用免疫检查点途径作为免疫抗性的主要机制而发展壮大,特别是对于对肿瘤抗原具有特异性的T细胞而言。例如,某些癌细胞可过表达负责抑制细胞毒性T细胞响应的一种或多种免疫检查点蛋白质。因此,可以施用免疫检查点调节剂以克服抑制信号,并允许和/或增加针对癌细胞的免疫攻击。免疫检查点调节剂可以通过减少、抑制或消除由负免疫响应调节剂(例如CTLA4)引起的信号传导来促进针对癌细胞的免疫细胞响应,或者可以刺激或增强免疫响应的阳性调节剂(例如CD28)的信号传导。
可以施用靶向免疫检查点调节剂的免疫治疗剂以促进靶向癌细胞的免疫攻击。免疫治疗剂可以是或包括靶向(例如,对其具有特异性)免疫检验点调节剂的抗体药剂。免疫治疗剂的实例包括靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、GITR、OX40、LAG-3、KIR、TIM-3、CD28、CD40和CD137等中的一种或多种的抗体药剂。
抗体药剂的具体实例可包括单克隆抗体。可以使用靶向免疫检查点调节剂的某些单克隆抗体。例如,伊匹单抗(ipilumimab)靶向CTLA-4;曲美木单抗(tremelimumab)靶向CTLA-4;派姆单抗靶向PD-1等。
突变和/或新表位的检测
如本文所述,可以使用任意多种已知的技术筛选癌症以检测突变和/或新表位(例如,以检测突变负载/负荷和/或新表位负载/负荷,和/或检测特定标记)。在一些实施方案中,在核酸水平(例如,DNA或RNA)上检测特定的突变或新表位或其表达。在一些实施方案中,在蛋白质水平上检测这样的突变或新表位或其表达(例如,在包含来自癌细胞的多肽的样品中,该样品可以是或包括含多肽复合物或其它更高级结构,包括但不限于细胞、组织或器官)。
在一些特定实施方案中,检测涉及核酸测序。在一些实施方案中,检测涉及全外显子组测序。在一些实施方案中,检测涉及免疫测定。在一些实施方案中,检测涉及使用微阵列。在一些实施方案中,检测涉及大规模并行的外显子组测序。在一些实施方案中,可以通过基因组测序来检测突变和/或新表位。在一些实施方案中,检测涉及RNA测序。在一些实施方案中,检测涉及标准的DNA或RNA测序。在一些实施方案中,检测涉及质谱测定。
在一些实施方案中,检测涉及下一代测序(DNA和/或RNA)。在一些实施方案中,检测涉及基因组测序、基因组重测序、靶向测序组(targeted sequencing panels)、转录组分析(RNA-Seq)、DNA-蛋白质相互作用(ChIP-测序)和/或表观基因组表征。在一些实施方案中,可以利用患者基因组的重新测序例如来检测基因组变异。
在一些实施方案中,检测涉及使用诸如ELISA、Western Tranfer、免疫测定、质谱测定、微阵列分析等技术。
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试中,但是本文描述了合适的方法和材料。
治疗方法
在一些实施方案中,本发明提供了用于鉴定可能有利地响应用免疫检查点调节剂治疗的癌症患者的方法。在一些实施方案中,本发明提供了用于鉴定可能有利地响应用免疫检查点调节剂治疗的癌症患者和用免疫检查点调节剂医治所述患者的方法。在一些实施方案中,本发明提供了用免疫检查点调节剂治疗癌症患者的方法,所述癌症患者先前已被鉴定为可能有利地响应用免疫检查点调节剂治疗。在一些实施方案中,本发明提供了用于鉴定不太可能有利地响应用免疫检查点调节剂治疗的癌症患者并且不用免疫检查点调节剂治疗所述患者的方法。在一些实施方案中,本发明提供了如果施用免疫检查点调节剂,鉴定可能遭受一种或多种自身免疫并发症的癌症患者的方法。在一些实施方案中,本发明提供了用免疫抑制剂治疗癌症患者的方法,所述癌症患者如果用免疫检查点调节剂治疗,则先前已被鉴定为可能遭受一种或多种自身免疫并发症。在一些实施方案中,免疫抑制剂在免疫检查点调节剂之前或伴随免疫检查点调节剂向患者施用。
免疫检查点调节剂的施用
根据本发明的某些方法,将免疫检查点调节剂施用于个体或者免疫检查点调节剂已施用于个体。在一些实施方案中,将使用免疫检查点调节剂治疗作为唯一疗法。在一些实施方案中,用免疫检查点调节剂治疗与一种或多种其它疗法组合使用。
本领域普通技术人员将理解,合适的制剂、适应症和给药方案通常由诸如美国食品和药品管理局等政府监管机构分析和批准。例如,实施例5给出了伊匹单抗(一种抗CTL-4抗体)的某些经批准的给药信息。在许多实施方案中,根据这样的经批准方案,根据本发明施用免疫检查点调节剂。然而,本公开提供了用于鉴定、表征和/或选择可能有希望向其施用免疫检查点调节剂的特定患者的某些技术。在一些实施方案中,相对于基于人群研究(包括如本文所述鉴定的个体(例如,表达新表位)和其他个体两者)推荐的或批准的给药,由本公开提供的见解允许给定的免疫检查点调节剂以较高的频率和/或较大的个体剂量(例如,由于对非期望效果减少的易感性和/或降低的非期望效果的发生率和/或强度)给药。在一些实施方案中,相对于基于人群研究(包括如本文所述鉴定的个体(例如,表达新表位)和其他个体两者)推荐或批准的给药,由本公开提供的见解允许给定的免疫检查点调节剂以降低的频率和/或减少的个体剂量(例如,由于增加的响应性)给药。
在一些实施方案中,免疫系统调节剂以还包含生理上可接受的载体或赋形剂的药物组合物施用。在一些实施方案中,药物组合物是无菌的。在许多实施方案中,药物组合物被配制为用于特定施用模式。
合适的可药用载体包括但不限于水、盐溶液(例如NaCl)、盐水、缓冲盐水、醇、甘油、乙醇、阿拉伯树胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、糖(例如甘露醇、蔗糖等)、葡萄糖、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等及其组合。如果需要,药物制剂可以包含不会与活性化合物有害地反应或干扰其活性的一种或多种助剂(例如,润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳族物质等)。在一些实施方案中,使用适于静脉内施用的水溶性载体。
在一些实施方案中,如果需要,药物组合物或药物可以包含一定量(通常少量的)润湿剂或乳化剂,和/或pH缓冲剂。在一些实施方案中,药物组合物可以是液体溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、缓释制剂或粉剂。在一些实施方案中,药物组合物可以用传统的粘合剂和载体例如甘油三酸酯配制成栓剂。口服制剂可包括标准载体,例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
在一些实施方案中,可以根据常规程序将药物组合物配制成适于施用于人的药物组合物。例如,在一些实施方案中,用于静脉内施用的组合物通常是无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时,组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂以缓解注射部位的疼痛。通常,成分以单位剂型单独供应或混合在一起,例如作为在指示活性剂的量的密封容器例如安瓿或小袋中的干燥的冻干粉末或无水浓缩物。当通过输注施用组合物时,可以用含有无菌药用级水、盐水或葡萄糖/水的输液瓶分配。当通过注射施用组合物时,可以提供用于注射的无菌水或盐水的安瓿,使得可以在施用前混合成分。
在一些实施方案中,免疫检查点调节剂可以配制为中性形式;在一些实施方案中,其可以配制为盐形式。可药用盐包括由游离氨基形成的那些,例如衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的那些;以及由游离羧基形成的那些,例如衍生自钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的那些。
根据本发明使用的药物组合物可以通过任何适当的途径施用。在一些实施方案中,静脉内施用药物组合物。在一些实施方案中,皮下施用药物组合物。在一些实施方案中,通过直接施用于靶组织(例如心脏或肌肉(例如肌肉内)或神经系统(例如,直接注射入脑内;心室内;鞘内))来施用药物组合物。或者或另外,在一些实施方案中,肠胃外、经皮或经粘膜(例如,经口或鼻内)施用药物组合物。如果需要,可以同时使用不止一种途径。
免疫检查点调节剂(或含有免疫检查点调节剂的组合物或药物可以单独施用或与其它免疫检查点调节剂结合使用。术语“与……结合”表示在其它免疫检查点调节剂之前、大约同时或之后施用第一免疫检查点调节剂。例如,可以将第一免疫检查点调节剂混合到含有一种或多种不同免疫检查点调节剂的组合物中,从而同时施用;或者,该试剂可以同时施用,不混合(例如,通过在施用免疫检查点调节剂的静脉内路线上“捎带”递送药剂,反之亦然)。在另一个实例中,免疫检查点调节剂可以分开施用(例如,不混合),但在免疫检查点调节剂的施用的短时间范围内(例如,在24小时内)。
在一些实施方案中,向用免疫检查点调节剂治疗的受试者施用一种或多种免疫抑制剂。在一些实施方案中,施用一种或多种免疫抑制剂以减少、抑制或预防非期望的自身免疫响应(例如,小肠结肠炎、肝炎、皮炎(包括毒性表皮坏死溶解症)、神经病和/或内分泌病),例如甲状腺机能减退。示例性免疫抑制剂包括类固醇、抗体、免疫球蛋白融合蛋白等。在一些实施方案中,免疫抑制剂抑制B细胞活性(例如,利妥昔单抗)。在一些实施方案中,免疫抑制剂是诱饵多肽抗原。
在一些实施方案中,免疫检查点调节剂(或含有免疫检查点调节剂的组合物或药物)以治疗有效量(例如,当施用于相关群体时足以治疗癌症,例如通过改善与癌症相关的症状、预防或延迟癌症的发作,和/或也减轻癌症症状的严重性或频率的剂量和/或根据已示出的剂量方案)施用。在一些实施方案中,在用免疫检查点调节剂(包括例如PD-1阻断剂,例如派姆单抗)和/或其它药剂治疗后观察到长期临床益处。本领域普通技术人员将理解,在给定患者中癌症治疗有效的剂量至少在一定程度上可取决于癌症的性质和程度,并且可以通过标准临床技术来确定。在一些实施方案中,可以任选地使用一种或多种体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。在一些实施方案中,根据患者的情况,用于治疗给定个体的特定剂量可以取决于施用途径、癌症的程度和/或在医师的判断中被认为相关的一种或多种其他因素。在一些实施方案中,有效剂量可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量-响应曲线外推(例如,如美国卫生和公众服务部(U.S.Department of Health and HumanServices)、食品和药物管理局以及药物评估与研究中心(Center for Drug Evaluationand Research)所述,“Guidance for Industry:Estimating Maximum Safe StartingDose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult HealthyVolunteers”,Pharmacology and Toxicology,2015年7月。
在一些实施方案中,免疫检查点调节剂的治疗有效量可以是例如大于约0.01mg/kg、大于约0.05mg/kg、大于约0.1mg/kg、大于约0.5mg/kg、大于约1.0mg/kg、大于约1.5mg/kg、大于约2.0mg/kg、大于约2.5mg/kg、大于约5.0mg/kg、大于约7.5mg/kg、大于约10mg/kg、大于约12.5mg/kg、大于约15mg/kg、大于约17.5mg/kg、大于约20mg/kg、大于约22.5mg/kg、或大于约25mg/kg体重。在一些实施方案中,治疗有效量可以为约0.01-25mg/kg、约0.01-20mg/kg、约0.01-15mg/kg、约0.01-10mg/kg、约0.01-7.5mg/kg、约0.01-5mg/kg、约0.01-4mg/kg、约0.01-3mg/kg、约0.01-2mg/kg、约0.01-1.5mg/kg、约0.01-1.0mg/kg、约0.01-0.5mg/kg、0.01-0.1mg/kg、约1-20mg/kg、约4-20mg/kg、约5-15mg/kg、约5-10mg/kg体重。在一些实施方案中、治疗有效量为约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2.0mg/kg、约2.5mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg、约11.0mg/kg、约12.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg、约18.0mg/kg、约19.0mg/kg、约20.0mg/kg体重或更多。在一些实施方案中,治疗有效量不大于约30mg/kg、不大于约20mg/kg、不大于约15mg/kg、不大于约10mg/kg、不大于约7.5mg/kg、不大于约5mg/kg、不大于约4mg/kg、不大于约3mg/kg、不大于约2mg/kg或不大于约1mg/kg体重或更低。
在一些实施方案中,根据个体的需要,特定个体的施用剂量随时间而变化(例如,增加或减少)。
在另一个实例中,治疗组合物的负载剂量(例如,初始较高剂量)可以在治疗过程开始时给予,随后施用减少的维持剂量(例如,随后的较低剂量)的治疗组合物。
不希望受任何理论的束缚,预期负载剂量可以清除组织中(例如,肝脏中)的非期望物质(例如,脂肪物质和/或肿瘤细胞等)的初始积累,并且在某些情况下大量的积累,并且维持给药可以在初始清除后延迟、减少或防止脂肪物质积聚。
应当理解,负载剂量和维持给药量、治疗间隔和持续时间可以通过任何可用的方法来确定,例如本文所例示的那些和本领域已知的那些方法。在一些实施方案中,负载剂量为约0.01-1mg/kg、约0.01-5mg/kg、约0.01-10mg/kg、约0.1-10mg/kg、约0.1-20mg/kg、约0.1-25mg/kg、约0.1-30mg/kg、约0.1-5mg/kg、约0.1-2mg/kg、约0.1-1mg/kg或约0.1-0.5mg/kg体重。在一些实施方案中,维持剂量为约0-10mg/kg、约0-5mg/kg、约0-2mg/kg、约0-1mg/kg、约0-0.5mg/kg、约0-0.4mg/kg、约0-0.3mg/kg、约0-0.2mg/kg、约0-0.1mg/kg体重。在一些实施方案中,负荷剂量以定期的间隔施用于个体持续给定的时间段(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月)和/或给定数目的剂量(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30或更多次剂量),然后进行维持给药。在一些实施方案中,维持剂量范围为0-2mg/kg、约0-1.5mg/kg、约0-1.0mg/kg、约0-0.75mg/kg、约0-0.5mg/kg、约0-0.4mg/kg、约0-0.3mg/kg、约0-0.2mg/kg、或约0-0.1mg/kg体重。在一些实施方案中,维持剂量为约0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8或2.0mg/kg体重。在一些实施方案中,维持给药施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月。在一些实施方案中,维持给药施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年。在一些实施方案中,维持给药被无限期地施用(例如,一生)。
免疫检查点调节剂的治疗有效量可以作为一次剂量施用,或者根据癌症的性质和程度,并且在持续的基础上间隔施用。如本文所用以“间隔”施用表示治疗有效量定期施用(与一次剂量不同)。间隔可以通过标准临床技术来确定。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂每两月、每月、每月两次、每三周、每两周、每周、每周两次、每周三次或每日施用。单个个体的施用间隔不一定是一个固定的间隔,而是随着时间的推移而变化,这取决于个体的需求和恢复速度。
本文所用术语“每两月”是指每两个月施用一次(即每两个月一次);术语“每月”是指每月施用一次;术语“每三周”是指每三周施用一次(即,每三周一次);术语“每两周一次”是指每两周施用一次(即每两周一次);术语“每周”是指每周施用一次;术语“每日”是指每天施用一次。
本发明另外涉及容器(例如,小瓶、瓶、用于静脉内施用的袋、注射器等)中包含本文所述的免疫检查点调节剂的药物组合物,所述容器具有包含用于施用所述组合物以治疗癌症的标签。
实施例
提供以下实施例,以便向本领域普通技术人员描述如何制备和使用本发明的方法和组合物,并且无意于限制发明人认为是其发明的范围。
综述
目前,自从开始观察到免疫系统能够排斥人癌症(1)以来的一个多世纪,免疫检查点抑制剂正在证实可以利用适应性免疫来治疗癌症(2-5,60,61)。在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中,抗PD-1疗法证实响应率为17-21%,其中一些响应非常持久(3,6)。
了解对诸如抗PD-1疗法的免疫疗法响应的分子决定因素是肿瘤学中的关键挑战之一。迄今为止所见黑素瘤和NSCLC的最佳响应中,癌症主要由长期暴露于诱变剂(分别为紫外线(7)和肺癌中烟草烟雾中的致癌物(8))引起。然而,在肿瘤类型中,突变负荷变化很大,范围为10s至1000s(9-11)。这一范围在NSCLC患者中特别广泛,因为与吸烟者的肿瘤相比,从未吸烟者的肿瘤通常有非常少的体细胞突变(12)。我们假设NSCLC的突变特征可能影响患者如何对抗PD-1疗法的响应。为了确定NSCLC的基因组特征如何影响抗PD-1疗法的益处,我们对来自两个独立群组的患者NSCLC的外显子组进行了测序,所述患者用派姆单抗(一种人源化IgG4-κ同种型抗PD-1抗体(n=16和n=18;;总n=34))及其匹配的正常DNA(图15)治疗。
本领域技术人员在阅读本公开后将理解,本文包括的特定实例是代表性的而不是限制性的。例如,本领域技术人员在查阅如下文详细提供的黑素瘤对伊匹单抗(ipilimumab)响应的数据后给出概念证据并确定新表位突变标记可以预测对免疫检查点调节剂的响应。本领域普通技术人员在阅读本公开后将了解和理解该方法广泛适用于癌症和免疫检查点调节剂疗法。
实施例1.来自具有对派姆单抗的不同临床结果的患者的肿瘤的突变特征
该实例说明了癌症突变特征的分析,并且证明了其在定义对免疫检查点调节剂有利地或差的响应的患者的有用标志方面的有效性。该实施例特别例示了用PD-1阻断剂(例如,派姆单抗)治疗的肺癌患者的分析,并定义了这些患者的示例性突变特点。
总体而言,肿瘤DNA测序产生的平均靶覆盖范围为164x,并且平均94.5%的靶序列覆盖至少10倍的深度;两个群组之间以及具有或不具有持久临床益处的那些之间的覆盖范围和深度相似(图5)。我们确定每个样品的中位数为200(范围为11-1192)非同义突变(图6)。每个样品的总外显子突变中位数为327(范围为45-1732)。非同义和外显子突变负荷的总体数量和范围与已公开的NSCLC系列相似(13,14)(图7A和7B)。转换/颠换比(Ti/Tv)为0.74(图8),也类似于先前描述的NSCLC(13-15)。为了确保我们的测序数据的准确性,使用376个随机选择的变体进行使用正交方法(Ampliseq)的靶重测序,并在357(95%)个中确认突变。
我们观察到较高的体细胞非同义突变负荷预测了抗PD1治疗的临床效力。在发现群组(n=16)中,在具有持久临床益处(DCB:部分或稳定响应持续>6个月)的患者中,非同义突变的中位数为302,而无持久益处(NDB)(p=0.02)的为148(图1A)。具有高度非同义负荷(定义为高于群组中位数负荷)的患者中有73%的患者经历了DCB,相比之下,具有突变负荷低的患者为13%(p=0.04)。具有高非同义负荷的患者中的确认的客观响应率(ORR)和无进展生存期(PFS)两者均较高(ORR 63%性对于0%,p=0.03;中位PFS 14.5相对于3.7个月,p=0.02;HR 0.19,95%CI 0.05-0.70)(图1B;图16))。
验证群组包括来自用派姆单抗治疗的患者的18个NSCLC样品的独立组;目前治疗的三位患者尚未达到六个月的随访,因此不包括在DCB的计算中。验证群组的临床特点与发现群组相似,尽管验证群组中有更多的从未吸烟者(5/18相对于1/16)。来自具有DCB的患者的肿瘤的中位数非同义突变负荷为244,相比之下,NDB组中为125(P=0.04)(图1C)。DCB和PFS两者的比率在具有中位数以上的非同义突变负荷的肿瘤中再次显著增加(DCB 83%相对于22%,p=0.04;中位PFS未达到相对于3.4个月,对数秩(log rank)p=0.006;HR0.15,95%CI 0.04-0.59)(图1D;图16)。
在发现群组中,非同义突变负荷与DCB之间存在很高的一致性,其中接受者操作者特征曲线(AUC)下方的面积为87%(图1E)。非同义突变负荷≥178(将最大敏感度与最佳特异性相结合的分割点(cut point))的患者,DCB的似然比为3.0;使用该分割点的DCB的灵敏度和特异性分别为100%(95%CI 59-100)和67%(29-93)。将该分割点应用于验证群组中的患者,具有≥178种突变的肿瘤的患者的持久受益率为75%,相比之下,具有<178种突变的肿瘤的那些患者的持续受益率为14%。这相当于于86%的灵敏度度和75%的特异性。
存在很少但重要的例外。具有≥178种非同义突变的18种肿瘤中有5个具有NDB,并且具有非常低负荷的一种肿瘤(56种非同义突变)对派姆单抗有部分响应。然而,这种响应是短暂的,持续仅8个月。在这两个群组中,这是唯一具有确认的客观响应的肿瘤突变负荷<178的患者。值得注意的是,虽然较高的非同义突变负荷可预测ORR、DCB和PFS(图1F,1G),但是当检查总外显子突变负荷时,这种相关性不太明显(图16)。
实施例2.与治疗效力相关的体细胞突变标记
该实施例表明某些体细胞突变标记与用免疫检查点调节剂治疗的效力相关。
我们共检查了所有34个外显子组以确定与对派姆单抗的响应相关的突变如何变化的模式。与NDB相比,具有DCB的患者中C>A颠换更频繁,而C>T转换较少(对于二者P=0.01,图9)。应用先前验证的二进制分类者(binary classifier)来识别吸烟的分子标记(14),以区分颠换高(TH,吸烟标记)与颠换低(TL,从未吸烟标记)的情况。令人瞩目的是,携带吸烟标记的肿瘤患者更可能响应派姆单抗。TH肿瘤中的ORR为56%,相对于TL肿瘤为17%,p=0.03;DCB的发生率为77%相对于22%,P=0.004,并且PFS在TH肿瘤中也明显更长(中位数未达到相对于3.5,p=0.0001)(图2A)。值得注意的是,自我报道的吸烟史与DCB(从未吸烟者33%,相对于曾经吸烟者48%,p=0.66)或PFS没有显著关联(图2B)。曾经吸烟者与从未吸烟者(分别为Fisher’s exact p=0.66,对数秩p=0.29)之间或重度吸烟者(大于中位数烟龄吸烟包数25)与轻度/从未吸烟者(≤25烟龄吸烟包数)(分别为Fisher’s exactp=0.08,对数秩p=0.15)之间的DCB和PFS率均无显著差异。与吸烟史相比,分子吸烟标记与非同义词突变负荷比吸烟史更显著地相关(图19)。
尽管烟草烟雾中众多的致癌物质是肺癌的诱变的主要诱因(16),但吸烟者和从未吸烟者两者的突变负荷范围广泛引发了其他途径是否也有助于体细胞突变积累的问题。有趣的是,我们发现了在DNA修复中重要的或者在突变时预计会导致较高的突变率的许多基因中的有害突变。例如,在具有最高突变负荷的三位响应者中,我们鉴定了聚合酶(DNA定向)、Δ1、催化亚基(POLD1)、聚合酶(DNA定向)、ε、催化亚基(POLE)和MutS同源物2(MSH2)中的有害突变(图3)。特别所关注的是,在具有DCB的从未吸烟者并且其肿瘤具有我们系列中所有从未吸烟者的最大非同义突变负荷(n=507)的肿瘤中鉴定了POLD1E374K突变(SIFT0.0,POLYPHEN有害)。POLD1Glu374位于Polδ(17)的外切核酸酶校正结构域,并且该残基的突变可能有助于滞后DNA链的低保真度复制。与该假设一致,该患者的外显子组的特征是比较低的C>A颠换比例(20%)和C>T转换(51%)的优势,这与其他POLD1突变体、高度突变的肿瘤(18)相似,而与吸烟相关的肺癌不同。在我们的系列中具有最大突变负荷的另一个响应者在POLD1中具有C284Y突变,其也位于外切核酸酶校正结构域中。类似地,我们观察到PRKDC、DNA-PK的催化亚基和RAD17中的无义突变。两种基因公知为适当的DNA修复和维持基因组完整性所需(19,20)。
除了具体的DNA修复相关基因之外,具有四名或更多名具有DCB的患者共有的并且不存在于NDB患者中的有害突变的基因包括POLR2A、KEAP1、PAPPA2、PXDNL、RYR1、SCN8A和SLIT3。KRAS的突变在具有DCB的患者的7/14肿瘤中发现,相比之下,NDB组为1/17,这一发现可由先前报道的吸烟与NSCLC中KRAS突变存在的关联来解释(21)。抗原呈递途径相关基因或与响应或抗性相关的CD274(编码程序性细胞死亡蛋白配体-1,PD-L1)不存在突变或拷贝数变化。
增加的突变负荷如何影响肿瘤免疫原性?非同义突变负荷预测临床益处的观察与以下假说一致,即由体细胞突变导致的新抗原的识别对于抗PD-1疗法的活性是重要的。因此,我们使用我们先前描述的计算流程检查了该肿瘤组中候选新抗原的特征(22)(图10)。简言之,该流程鉴定了对被认为是候选新抗原的患者特异性I类HLA等位基因(23,24)具有≤500nM结合亲和力的突变体九聚体。我们确定每种肿瘤的中位数为112个新抗原(范围8-610),如所预期的(25),每种肿瘤的候选新抗原的量与突变负荷相关(Spearmanρ0.91,p<0.0001),与在癌症中最近报道的相关性相似(63)。来自具有DCB的患者的肿瘤与具有NDB的患者相比具有显著更高的新抗原负荷(中位数203相对于83,p=0.001,图4A),并且高新抗原负荷与改善的PFS相关(中位数为14.5相对于3.5个月,p=0.002;HR 0.23,95%CI 0.09-0.58)(图4B)。特异性HLA等位基因的存在与临床效力无关(图11)。新抗原的绝对负荷,而不是每个非同义突变的新抗原的频率与对抗PD-1疗法的响应程度相关(图12)。
在我们的研究中,目标不是要试图全面验证所有可能的候选新抗原。相反,我们着手确定抗PD-1疗法是否可以改变新抗原特异性T细胞反应性,以及是否可以在用抗PD-1疗法治疗后用于免疫监测。为了直接测试这一点,用派姆单抗对从具有95%肿瘤负荷降低的一位患者中鉴定出的候选新抗原进行了检查。在对派姆单抗和可用的外周血淋巴细胞(PBL)具有例外响应的患者(图3和图17中的研究ID#9)中对经鉴定候选新抗原进行了检查。合成预测的HLA-A限制性肽,并用于使用经验证的高通量MHC多聚体筛选策略筛选自体T细胞(26,27)以评估在系列收集的外周血淋巴细胞(PBL)中离体的新抗原特异性反应性(第0、21、44、63、256和297天,其中第0天是第一个治疗日)。该分析揭示了针对由HERC1P3278S突变(ASNASSAAK)产生的新抗原的主要的CD8+T细胞响应(图4C)。值得注意的是,该T细胞响应低于疗法开始时的检测水平(检测水平为0.005%),但在治疗起始后3周内增加到容易检测的水平(CD8+T细胞的0.040%),并被维持在第44天(Cd8+T细胞的0.044%)。该T细胞反应性的快速诱导与肿瘤消退相关,并且随着肿瘤回归平稳化而恢复到随后数月的高于背景水平(图4D)。在第44天收集的来自PBL的HERC1P3278S-多聚体反应性T细胞用CD45RA-CCR7-HLA-DR+LAG-3-表型表征,与活化的效应物群相一致(图20)。这些数据揭示在针对抗PD-1疗法的临床响应的背景下,针对癌症新抗原的自体T细胞响应。据我们所知,这是首先使用癌症外显子数据来发现在对抗PD-1疗法的临床响应的背景下针对癌症新抗原的自体T细胞响应。
实施例3.免疫原性肽的体外分析
本实施例表明免疫原性肽的体外验证。
为了验证新抗原反应性T细胞的特异性,将来自第63和297天的PBL在体外在突变肽存在下扩增,并且随后用突变型或野生型肽(ASNASSAAK与ASNAPSAAK)再刺激,并通过细胞内细胞因子染色进行分析。在两个时间点,响应于突变型而不是野生型肽检测到大量多功能性CD8+T细胞(特征在于IFNγ、CD107a、MIP1β(趋化因子CCL4)和TNFα产生))(图4E,13A-D)。
许多癌症中T细胞检查点疗法的成功(2-5)确认了重建肿瘤定向效应T细胞响应的能力。然而,只有一部分患者受益于这些疗法,并且响应的决定因素和介质是未知的。在目前的研究中,示出在用派姆单抗治疗的NSCLC中,升高的非同义突变负荷对临床效力有很强的预测能力,并且用于鉴定具有高益处可能性的患者。此外,临床效力与烟草致癌物相关诱变的分子标记特征、某些DNA修复突变以及新抗原负荷相关。此外,我们描述了使用来自肺癌患者的癌症外显子组数据的实例来鉴定暂时与对派姆单抗的快速且持久的响应相关的自体新抗原特异性外周血T细胞响应。
如预期的那样,突变负荷、吸烟标记和新抗原负荷密切相关,这限制了多变量分析区分每个因素对派姆单抗的响应的独立影响的能力。然而,应当注意的是,分子吸烟标记与效力相关,而自我报道的吸烟状态没有,突出了分类物在异质组中鉴定分子相关肿瘤的功能。此外,所检查的外显子组中吸烟的分子标记与临床效力之间的相关性具有重要的潜在影响。由于吸烟的分子证据可以通过有限的基因组评估来鉴定(8),感兴趣的是检查单独的分子吸烟标记是否可用于预测对抗PD-1疗法的响应而不需要对全外显子组进行测序。
本研究中几乎所有肿瘤(91%)对PD-L1表达为阳性(≥1%膜染色;克隆22C3,Merck&Co.,Inc.(6))。该标志物似乎丰富了响应(3,6,28),但许多被认为PD-L1阳性的肿瘤不响应抗PD-1疗法,并且PD-L1阴性肿瘤患者中也发现了响应(6,28)。以前的研究报道,预处理PD-L1表达丰富了对抗PD-1疗法的响应(3,6,28),但许多被认为是PD-L1阳性的肿瘤不响应,并且一些响应发生在PD-L1阴性肿瘤中(6,28)。34位患者中有30位患者的半定量PD-L1染色结果可用,其中强染色代表≥50%的PD-L1表达,弱代表1-49%,阴性代表<1%(克隆22C3,Merck(6))。由于该试验主要纳入具有PD-L1肿瘤表达的患者,所以大多数样品具有一定程度的PD-L1表达(30例中有24例,80%,图17),这限制了确定突变负荷与PD-L1表达之间关系的能力。在具有高非同义突变负荷(>200,高于整体群组的中位数)和一些程度的PD-L1表达(弱/强)的患者中,DCB的比率为91%(11例中有10例,95%CI为59-99%)。相反,在具有低突变负荷和一定程度的PD-L1表达的患者中,DCB的比率仅为10%(10例中有1例,95%CI为0-44%)。当专门检查PD-L1表达弱的患者时,高非同义突变负荷与75%的DCB(4例中有3例,95%CI为19-99%)相关,而低突变负荷与11%的DCB相关(9例中有1例,0%-48%)。需要大规模的研究来确定PD-L1强度与突变负荷之间的关系。此外,最近的数据已经证实PD-L1表达在肿瘤微环境(浸润性免疫细胞(32)、浸润性边缘、肿瘤核心等(33))中的定位可能会影响PD-L1用作生物标志物。
癌症的T细胞识别依赖于癌细胞和专职抗原呈递细胞在MHC分子上呈递肿瘤特异性抗原(29)。一些很好的临床前(30-33,66-68)和临床(25,34-36,69)报道已经表明新抗原特异性效应T细胞响应可以识别和缩小已确立的肿瘤(36)。我们发现,与总外显子突变负荷相比,非同义突变负荷更预示使用抗PD-1疗法的临床益处,这提示新抗原在指示响应中的重要性。为了支持这一点,第一次示出外周血中新抗原特异性T细胞的扩增与对抗PD-1疗法的放射影像响应之间的暂时关联。可以在外周血室内观察到抗PD-1诱导的新抗原特异性T细胞响应性的观察结果可开启血液基测定的开发之门,以揭示功能性新抗原并监测抗PD-1疗法后的响应。某些新抗原序列在本文中包括在图21中。
T细胞检查点抑制剂的最近发展已经开始改变具有大量高发作率恶性肿瘤的患者的治疗前景。这些发现影响了我们对抗PD-1疗法的响应及其在临床中的应用的理解。鉴定最有可能受益于这些疗法的那些患者的能力,如通过分析非同义突变负荷所表明的,将有助于使这些疗法的临床价值最大化。
实施例4.实施例1-3的材料和方法
本实施例提供了实施例1-3中本文所示工作的详细材料和方法。
我们从用派姆单抗治疗的肺癌患者中获得了肿瘤组织。这些样品来自经历长期有益效果(LB)或最小/无效果(NB)的派姆单抗治疗的患者。对这些肿瘤进行全外显子组测序并与正常血液匹配。鉴定和表征从这些突变产生的体细胞突变和候选体细胞新抗原。
患者和临床特征
所有患者均有IV期非小细胞肺癌(NSCLC),并在Memorial Sloan KetteringCancer Center(n=29)或加利福尼亚大学洛杉矶分校(n=5)以治疗方案NCT01295827治疗(图17)。所有患者在2012-2013年开始疗法,并且每2-3周接受10mg/kg治疗,每3周以2mg/kg治疗的5名患者除外。据报道,总体响应率和无进展生存期在剂量和时间表上是相似的(6)。所有患者均同意机构审查委员会批准的允许组织收集和测序的方案。使用先前验证的鼠抗人抗PD-L1抗体(克隆22C3,Merck&Co.,Inc。)通过免疫组织化学前瞻性评估了PD-L1表达。对PD-L1在肿瘤细胞和浸润性免疫细胞上的膜表达进行评分。31(91%)评分为对PD-L1表达至少1%阳性;2名患者PD-L1阴性;1例未知。使用以前完成的自我报道的吸烟问卷评价查吸烟状况,所述调查问卷以MSKCC的护理标准或UCLA的医疗记录审查执行。对此项分析资格的患者均接受至少两剂研究疗法,并且可以评价对派姆单抗的响应,并且由于毒性或撤销同意而没有过早停止疗法。
肿瘤样品
除了使用后处理组织的一位无响应者,在给予派姆单抗之前获得用于测序的所有肿瘤组织(研究ID DM123062)。用于全外显子组测序的肿瘤样品经石蜡包埋(FFPE)。收集外周血,并从所有患者分离DNA(Nucleospin Blood L,Machery-Nagel)。通过胸部病理学家(N.R.或A.M)的检查代表性苏木精和伊红染色的载玻片来确认测序样品中肿瘤组织的存在。使用DNEasy试剂盒(Qiagen)进行DNA提取。
临床效力分析
研究放射学家通过研究者评估的免疫相关响应标准(irRC)(37)评估了对派姆单抗的客观响应。按照方案,每9周进行CT扫描。在初步鉴定响应后至少4周通过重复成像确认部分和完整的响应;未确认的响应被认为是依赖于第二次CT扫描的结果的稳定或进行性疾病。将持久的临床益处(DCB)定义为持续时间超过6个月的稳定疾病或部分响应(第27周,第三次方案-安排的响应评估的时间)。将没有持久益处(NDB)定义为开始疗法的疾病进展≤6个月。将在数据锁定时(2014年10月10日)仍在进行研究疗法但尚未达到6个月随访的患者视为“未达到”(NR)。这些患者不包括在DCB/NDB的分析中,但被包括在客观响应和无进展生存期的评估中。对于对研究疗法具有持续响应的患者,在最近的成像评估之日,对无进展生存期进行了审查。对于活着的患者,在最后一次已知接触之日检查总体生存期。
全外显子组捕获和测序
通过Agilent Sure-Select人所有外显子v2.0,44Mb诱饵靶标用广泛的溶液中混合选择过程构建全外显子组捕获文库。在HiSeq 2000平台(Illumina)上对富集的外显子组文库进行测序,以生成成对终端读段(2x76bp),达到150X平均靶覆盖范围(BroadInstitute,Cambridge,MA)(图14A-14Q,图18)。
HLA分型
通过高分辨率SeCore HLA序列基分型方法(HLA-SBT)(Invitrogen)在MSKCC HLA分型实验室纽约血液中心进行HLA分型。ATHLATES(http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/projects/vi ral-genomics/athlates)(38)也用于HLA分型和确认。
外显子组分析流程
使用Burrows-Wheeler Aligner(BWA)版本0.7.10(39)将原始测序数据与hg37基因组构建进行比对(图6)。使用基因组分析工具包(GATK)3.2.2版(40)进行进一步的插入缺失调整、基本质量分数重新校准和重复读段去除。使用SnpEffect 3.5d版(build 2014-03-05)(41)注释突变。使用Somatic Sniper版本1.0.0(42)、VarScan版本2.2.3(43)、Strelka版本1.0.13(44)和MuTect版本1.4(45)采用默认参数来生成单核苷酸变体(SNV)识别。使用VarScan和Strelka来生成插入缺失识别。选择基线过滤器(肿瘤标本中的7X覆盖深度,>97%正常等位基因分数,>10%肿瘤等位基因分数)。与1000Genomes Project、ESP6500(National Heart,Lung and Blood Institute[NHLBI]GO Exome Sequencing Project)和dbSNP132相比,已知的单核苷酸多态性(SNP)被消除(46-48)。作为体细胞SNV(49)包含并使用Integrative Genomics Viewer(IGV)手动检查在SNP数据库中罕见并存在于在正常DNA中具有等位基因分数为零的肿瘤中的单核苷酸多态性(SNP)。还对以下任何其他三类中的所有突变进行了采用IGV的手动检查:(i)由识别者识别(ii)7X和35X之间的覆盖范围(iii)肿瘤等位基因频率小于10%,但被两个或更多个识别者识别。如果用snpEff(高)、SIFT(50)(得分<0.05)或PolyPhen-2(“D”或“P”)(51)表示,则将识别的SNV评价为有害。从dbNSFP版本2.2中解析了SIFT和Polyphen2预测分数和GERP++保守度分数(52)。检测突变的验证重新测序为>97%(53)。
分子标记分析
通过分析其三核苷酸序列情形中的非同义外显子单核苷酸取代来计算每个样品中的突变谱。也就是说,对于每个样品,计算侧接核苷酸的16种可能组合中每种内的六种可能的单核苷酸变化中的每种的百分数(C>A:G>T、C>G:G>C、C>T:G>A、T>A:A>T、T>C:A>G、T>G:A>C,其中Watson-Crick碱基对的嘧啶首先提及)以产生96-特征载体,该载体用于表示该样品的突变谱。我们使用支持向量机(R包e1071)生成二进制分类者来区分颠换低(TL)和颠换高(TH)肿瘤。与先前公开的分析(14)相似,使用终身从未吸烟者和具有≥60烟龄吸烟包数吸烟史的患者作为相应的对照来训练分类者。该训练组源自TCGA公开提供的外显子组测序和吸烟史数据和以前公开的结果(54)。该分类者应用于所有测序的患者,以将所有样品分类为属于TL或TH类别。
计算机(In silico)新抗原流程
使用称为NAseek(22)的生物信息学工具将鉴定的所有非同义点突变翻译为17个氨基酸的串,其中突变氨基酸位于中心。使用滑动窗口方法来鉴定对一个(或更多个)患者特异性HLA等位基因具有≤500nM的I类MHC结合亲和力的突变体17mer中的9个氨基酸子串。使用NetMHCv3.4软件(23,24,55-57)分析对突变体和相应的野生型九聚物的结合亲和力。
组合编码和多聚体筛选
在内部(荷兰癌症研究所)合成HLA-A限制性候选新抗原,并且如前所述通过微尺度平行UV诱导的肽交换反应产生含有这些肽的HLA多聚体(26,58)。简言之,在384孔板中,在候选新抗原肽存在下,在4oC下使加载有UV敏感肽的肽-MHC复合物经受366nm紫外光(CAMAG)1小时。使用总共11种不同的荧光链霉亲和素(SA)缀合物(Invitrogen)产生pMHC多聚体。对于每个pMHC单体,用这些荧光染料中的两种进行缀合。加入NaN3(0.02%w/v)和过量的D-生物素(26.4mM,Sigma)以阻断残留的结合位点。对于T细胞染色,使用组合编码策略来平行分析多达47种不同肽的反应性(27)。将PBMC样品解冻,用DNA酶处理1小时,并在37C下用pMHC多聚体板染色15分钟。随后,将抗CD8-AF700(Invitrogen)、抗-CD4-FITC(Invitrogen)、抗CD14-FITC(Invitrogen)、抗CD16-FITC(Invitrogen)、抗-CD19-FITC(Invitrogen)和LIVE/DEAD可固定的IR死细胞染色试剂盒(Invitrogen)在冰上再加入20分钟。使用FACSDiva 6软件在LSR II流式细胞仪(Becton Dickinson)上进行数据获取。阳性响应定义的截止值为总CD8+细胞和≥10事件的≥0.005%。对于免疫表型分析,用两种颜色的HERC1P3278S MHC多聚体(qdot 625(Invitrogen)和PerCPeFluor710(ebioscience))加上抗CD45RA Ab(Invitrogen)、抗CCR7Ab(BD Bioscience)、抗HLA-DR Ab(BD Bioscience)和抗LAG-3Ab(R&D系统)对第44天PML进行染色。分析HERC1P3278S反应性和本体CD8+T细胞的免疫表型。用FASCDiva 6软件使用LSR II流式细胞仪(Becton Dickson)获得数据。
细胞内细胞因子染色(ICS)
合成了长度为9个氨基酸(突变体:ASNASSAAK,野生型:ASNAPSAAK)的HERC1P>S突变体和野生型肽(GenScript Piscataway,NJ)。使用以前所述的方法(59),在含有10%合并的人血清(PHS)、10mM HEPES、2mM L谷氨酰胺和50μMβ-巯基乙醇并补充有IL-15(10ng/ml)和IL-2(10IU/ml)的RPMI培养基中,用1.5×106个用HERC1P>S突变肽脉冲的自体PBMC培养1.5×106个患者PBMC。在第12天收获细胞,用3μL PE-Cy5-CD107a(BD Pharmingen)染色,并且不刺激细胞或者通过加入(a)突变肽或(b)野生型肽2小时刺激细胞。然后用1xBrefeldin A和莫能菌素(BioLegend)处理细胞4小时,随后用1μL Alexa Fluor 405-CD3(Invitrogen)、3μL APC-H7-CD8(BD Bioscience)和1μL ECD-CD4(Beckman Coulter)染色。然后洗涤和透化后,用针对细胞内细胞因子的以下抗体对细胞染色:3μL Alexa Fluor647-IFN-γ(Biolegend)、3μL PE-MIP-1β和1μL PE-Cy7-TNF-α(BD Pharmingen)。数据通过流式细胞术(使用CYAN流式细胞仪,Summit软件,Dako Cytomation California Inc.,Carpinteria,CA)获得。通过FlowJo 10.1版(TreeStar,Inc.)进行分析。将CD3+单细胞淋巴细胞门控用于分析(SS相对于FS[低,中],FS相对于脉冲宽度[全部,低]和CD3相对于“转储(dump)”通道[高,低])。
统计学
利用Mann-Whitney检验来比较突变负荷和核苷酸变化频率的差异。利用Log-Rank和Mantel-Haenszel检验来比较Kaplan-Meier生存曲线。使用Fisher精确检验比较客观响应者/无响应者或DCB/NDB的比例。通过将突变负荷高于任何给定分割点(敏感度)的所有具有DCB的患者的比例与也将超过相同的分割点(1-特异性)的NDB患者的比例绘图来产生接受者操作者特征(ROC)曲线。报道了曲线下面积和精确的95%置信区间。使用Spearman相关公式计算非同义突变负荷与新抗原负荷之间的相关性、新抗原负荷和最佳总体响应以及新抗原负荷/非同义突变的频率和最佳总体响应。使用GraphPad Prism v.6(Graphpad PrismSoftware,San Diego,CA)进行统计学分析。
实施例5.用派姆单抗治疗
本实施例提供了由美国食品和药物管理局批准用于治疗转移性黑素瘤的用抗体免疫疗法(派姆单抗)治疗癌症(黑素瘤)的说明。在一些实施方案中,观察派姆单抗治疗后的长期临床益处。
用于注射的(派姆单抗),用于静脉内使用美国初步批准:2014年
----------------------------适应症和使用----------------------------
KEYTRUDA是一种人类编程的死亡受体-1(PD-1)阻断抗体,指示用于治疗具有不可切除或转移性黑素瘤和伊匹单抗并且如果BRAF V600突变为阳性,则BRAF抑制剂后的疾病进展的患者。根据肿瘤响应率和响应持久性,该指示得到加快批准。生存或疾病相关症状的改善尚未确定。持续批准该指示可能取决于确认试验中临床益处的验证和描述。(1)
-----------------------剂量与施用----------------------
每3周经30分钟静脉内输注施用2mg/kg。(2.1)
在静脉内输注前复水和稀释。(2.3)
---------------------剂型和强度---------------------
注射:50mg,用于复水的单次使用小瓶中的冻干粉(3)
-------------------------------禁忌症-------------------------------
无。(4)
-----------------------警告和注意事项------------------------
免疫介导的不良反应:根据反应的严重程度施用皮质类固醇。(5.1,5.2,5.3,5.4,5.5,5.6)
免疫介导的肺炎:因中度肺炎而中止,并且因严重或危及生命的肺炎而永久停止。(5.1)
免疫介导的结肠炎:因中度或重度结肠炎而中止,并且因危及生命的结肠炎而永久停止。(5.2)
免疫介导的肝炎:监测肝功能的变化。根据肝酶升高的严重程度,中止或停止。(5.3)
免疫介导的垂体炎:因中度垂体炎而中止,因严重垂体炎而中止或停止,因危及生命的垂体炎而永久停止。(5.4)
免疫介导的肾炎:监测肾功能的变化。因中度肾炎而中止,并且因严重或危及生命的肾炎而永久停止。(5.5)
免疫介导的甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退:监测甲状腺功能的变化。因严重的甲状腺功能亢进而中止,并且因危及生命的甲状腺功能亢进而永久停止。(5.6)
胚胎毒性:KEYTRUDA可能导致胎儿伤害。告知具生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。(5.8)
------------------------------不良反应------------------------------
最常见的不良反应(报道于≥20%的患者)包括疲劳、咳嗽、恶心、瘙痒、皮疹、食欲降低、便秘、关节痛和腹泻。(6.1)
要报道可疑的不良反应,请联系Merck&Co.,Inc.的子公司Merck Sharp&DohmeCorp.,电话:1-877888-4231或FDA,1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
-----------------------在特定群体中的用途-----------------------
护理母亲:停止护理或停止KEYTRUDA。(8.3)
1指示和使用
(派姆单抗)指示用于治疗具有不可切除或转移性黑素瘤和伊匹单抗,如果BRAF V600突变为阳性,则使用BRAF抑制剂后的疾病进展的患者[参见临床研究(14)]。
该指示基于肿瘤响应率和响应耐久性而被加速批准。生存或疾病相关症状的改善尚未确定。持续批准该指示可能取决于确认试验中临床益处的验证和描述。
2剂量和施用
2.1推荐的给药
推荐剂量的KEYTRUDA为2mg/kg,每3周经30分钟静脉内输注,直至疾病进展或不可接受的毒性。
2.2剂量调整
对于以下任何一项,中止KEYTRUDA:
2级肺炎[参见警告及注意事项(5.1)]
2级或3级结肠炎[参见警告和注意事项(5.2)]
症状性垂体炎[参见警告和注意事项(5.4)]
2级肾炎[见警告和注意事项(5.5)]
3级甲状腺功能亢进[参见警告和注意事项(5.6)]
天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)大于3且高达正常上限(ULN)的5倍或总胆红素大于1.5且高达ULN的3倍
任何其他严重的或三级治疗相关的不良反应[参见警告和注意事项(5.7)]
不良反应恢复至0-1级的患者重新开始使用KEYTRUDA。
因以下任一项永久停止KEYTRUDA:
任何危及生命的不良反应
3级或4级肺炎[参见警告和注意事项(5.1)]
3级或4级肾炎[参见警告和注意事项(5.5)]
AST或ALT大于ULN的5倍或总胆红素大于ULN的3倍
对于开始用2级AST或ALT治疗的肝转移患者,如果AST或ALT相对于基线增加大于或等于50%,并且持续至少1周
3级或4级输注相关反应
在12周内无法将皮质类固醇剂量减少至每天10mg或更少的强的松或等同物
持续的2级或3级不良反应,在最后一次剂量的KEYTRUDA后12周内未恢复至0-1级
复发的任何严重或3级治疗相关的不良反应[参见警告和注意事项(5.7)]
2.3制备和施用
制备
通过沿着小瓶的壁注入水而不是直接注入在冻干粉末(所得浓度为25mg/mL)上加入2.3mL的注射用无菌水(USP)。
慢慢地旋转小瓶。允许气泡清除,最多5分钟。不要摇动小瓶。
在施用之前,目视检查复水溶液中的颗粒物质和变色。复水的KEYTRUDA是一种清晰至微乳白色、无色至微黄色的溶液。如果观察到除了半透明至白色蛋白质颗粒之外的外来颗粒物,则丢弃复水的小瓶。
从KEYTRUDA小瓶取出所需体积,并转移到含有0.9%氯化钠注射液(USP)的静脉内(IV)袋中。通过轻轻倒置混合稀释的溶液。稀释的溶液的最终浓度应在1mg/mL至10mg/mL之间。
丢弃小瓶中任何未使用部分。
复水溶液和稀释溶液的储存
该产品不含防腐剂。储存复水和稀释的KEYTRUDA溶液:
室温下从复水时间不超过4小时。这包括复水小瓶的室温储存,IV袋中的输注溶液的储存以及输注的持续时间。
在2℃至8℃(36°F至46°F)的冷藏条件下,从复水起不超过24小时的时间。如果冷藏,在施用前使稀释溶液达到室温。
不要冷冻。
施用
通过含有无菌、无热原、低蛋白结合0.2微米至5微米嵌入或附加过滤器的静脉内线经30分钟静脉内施用输注溶液。
不要通过相同的输注线共施用其他药物。
3剂型和强度
用于注射:50mg冻干粉末在单次使用小瓶中进行复水
4禁忌症
无。
5警告和注意事项
5.1免疫介导的肺炎
411名黑素瘤患者中有12例(2.9%)发生肺炎,包括8例(1.9%)和1例(0.2%)患者分别为2级或3级病例,接受了KEYTRUDA试验1。肺炎发生的中位时间为5个月(0.3周-9.9个月)。中位持续时间为4.9个月(1周-14.4个月)。8名2级患者中的5名和1名3级肺炎患者需要用高剂量全身性皮质类固醇(大于或等于40mg强的松或等效物/天)进行初始治疗,接着皮质类固醇逐渐减量。大剂量皮质类固醇治疗的中位初始剂量为63.4mg/天强的松或等效物,治疗的中位持续时间为3天(范围1-34),接着皮质类固醇逐渐减量。肺炎导致3名(0.7%)患者停止了KEYTRUDA。9名2-3级肺炎患者中有7名完全解除肺炎。监测患者肺炎的体征和症状。采用放射照相成像评价疑似肺炎的患者并向2级或更高级别肺炎患者施用胆固醇。对于中度(2级)肺炎中止KEYTRUDA,并且对于严重(3级)或危及生命的(4级)的肺炎永久停止KEYTRUDA[参见剂量和施用(2.2)和不良响应(6.1)]。
5.2免疫介导的结肠炎
411名患者中有4例(1%)发生结肠炎(包括显微结肠炎),包括1例(0.2%)和2例(0.5%)患者分别为2级或3级,接受试验1中的KEYTRUDA。结肠炎发作中位时间为6.5个月(范围2.3-9.8)。中位持续时间为2.6个月(范围0.6周-3.6个月)。所有3名2级或3级结肠炎患者均用高剂量皮质类固醇(大于或等于40mg强的松或等效物/天)治疗,其中中位初始剂量为70mg/天的强的松或等效物;初始治疗的中位持续时间为7天(范围4-41),随后皮质类固醇逐渐减量。一名患者(0.2%)由于结肠炎需要永久性终止KEYTRUDA。所有四位结肠炎患者都经历了事件的完全解决。监测患者的结肠炎体征和症状。对于2级以上的结肠炎施用皮质类固醇。对于中度(2级)或严重(3级)结肠炎中止KEYTRUDA,并且对于危及生命(4级)的结肠炎永久停止KEYTRUDA[参见剂量和施用(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.3免疫介导的肝炎
411名患者中有2例(0.5%)发生肝炎(包括自身免疫性肝炎),包括其中1名(0.2%)4级患者,接受试验1中的KEYTRUDA。4级肝炎病例发作时间为22天,持续1.1个月。4级肝炎患者永久停止KEYTRUDA,并用高剂量(大于或等于40mg强的松或等效物/天)的全身皮质类固醇治疗,随后皮质类固醇逐渐减量。两位肝炎患者都经历了事件的完全解决。监测患者肝功能的变化。对2级以上肝炎施用皮质类固醇,并且基于肝酶升高的严重程度,中止或停止KEYTRUDA[参见剂量和施用(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.4免疫介导的垂体炎
411名患者中有2例(0.5%)发生垂体炎,包括在试验1中接受了KEYTRUDA的患者中的1例2级和1例4级(各为0.2%)。4级垂体炎患者发作时间为1.7个月,并且2级垂体炎患者1.3个月。两位患者均用高剂量(大于或等于40mg强的松或等效物每天)皮质类固醇治疗,随后皮质类固醇逐渐减量,并保持生理替代剂量。监测垂体炎的体征和症状。向2级以上的垂体炎施用皮质类固醇。对于中度(2级)垂体炎中止KEYTRUDA,对于严重(3级)垂体炎中止或停止KEYTRUDA,并且对于危及生命(4级)的垂体炎永久停止KEYTRUDA[参见剂量和施用(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.5肾衰竭和免疫介导性的肾炎
肾炎发生在3名(0.7%)患者中,包括1例2级自身免疫性肾炎(0.2%)、2例具有肾衰竭的间质性肾炎(0.5%)、1例3级和1例4级。自身免疫性肾炎的发作时间是在第一次剂量的KEYTRUDA(最终剂量后5个月)后11.6个月,并持续3.2个月;这个患者没有进行活检。2名具有3-4级肾功能衰竭患者中的肾活检表明急性间质性肾炎。通过用高剂量皮质类固醇(大于或等于40mg强的松或等效物/天)治疗,随后皮质类固醇减量,所有三位患者完全恢复肾功能。监测患者肾功能的变化。对于2级或以上肾炎施用皮质类固醇。对于中度(2级)肾炎;中止KEYTRUDA,对于严重(3级)或危及生命的(4级)肾炎永久停止KEYTRUDA[参见剂量和施用(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.6免疫介导的甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退
411名患者中有5例(1.2%)发生甲状腺功能亢进,包括分别为2名(0.5%)和1名(0.2%)患者中的2级或3级病例,其接受了试验1中的KEYTRUDA。中位发作时间为1.5个月(范围0.5-2.1)。中位持续时间为2.8个月(范围0.9-6.1)。2名2级甲状腺功能亢进患者中1名和1名3级甲状腺功能亢进患者需要用高剂量皮质类固醇(大于或等于40mg强的松或等效物/天)进行初始治疗,接着皮质类固醇逐渐减量。一名患者(0.2%)由于甲状腺机能亢进而需要永久性停止KEYTRUDA。所有五名甲状腺功能亢进患者均经历了事件的完全解决。411名患者中有34例(8.3%)发生甲状腺机能减退,包括1名患者(0.2%)中的3级病例,在试验1中接受了KEYTRUDA。甲状腺功能减退发作的中位时间为3.5个月(范围0.7周-19个月)。除了两位甲状腺功能减退症患者外,均采用长期甲状腺激素替代疗法治疗。另外两名患者只需要短期甲状腺激素替代疗法。没有患者接受皮质类固醇或停止管理甲状腺功能减退症的KEYTRUDA。甲状腺病症可以在治疗期间的任何时间发生。监测患者的甲状腺功能变化(治疗开始时,治疗期间定期进行,并且根据临床评估指出)和甲状腺病症的临床体征和症状。对于3级或以上甲状腺功能亢进施用皮质类固醇,对严重(3级)甲状腺机能亢进中止KEYTRUDA,并且并对危及生命(4级)的甲状腺功能亢进永久停止KEYTRUDA。分离的甲状腺功能减退可用替代疗法进行管理,无需治疗中断,并且无皮质类固醇[参见剂量和施用(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.7其他免疫介导的不良反应
可能发生其他临床上重要的免疫介导的不良反应。以下临床上显著的免疫介导的不良反应发生在试验1中用KEYTRUDA治疗的患者中不足1%的患者:剥脱性皮炎、葡萄膜炎、关节炎、肌炎、胰腺炎、溶血性贫血、脑实质中具有炎性部位的患者中发生的部分性癫痫发作和肾上腺功能不全。
在大约2000名患者中用KEYTRUDA的临床研究中,在不到1%的患者中报道了以下额外的临床上显著的免疫介导的不良反应:肌无力综合征、视神经炎和横纹肌溶解症。
对于疑似免疫介导的不良反应,确保充分评估以确定病因或排除其他原因。根据不良反应的严重程度,中止KEYTRUDA和施用皮质类固醇。在改善至1级或更低之后,开始皮质类固醇逐渐减量,并持续减量至少1个月。如果不良反应保持在1级或以下,重新启用KEYTRUDA。对于复发的任何严重的或3级免疫介导的不良反应和对于任何危及生命的免疫介导的不良反应永久停止KEYTRUDA[参见剂量和施用(2.2)和不良响应(6.1)]。
5.8胚胎毒性
根据其作用机制,当施用于孕妇时,KEYTRUDA可能会引起对胎儿的伤害。动物模型通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受性将PD-1/PDL-1信号传导途径与维持妊娠联系起来。如果在怀孕期间使用了该药物,或者如果患者在服用该药物时怀孕,告知患者对胎儿的潜在危害。建议具生殖潜力女性在使用KEYTRUDA治疗期间,并且在最后一剂KEYTRUDA后达到4个月使用高效避孕措施[参见在特定群体中的使用(8.1,8.8)]。
等效案
应当理解,尽管已经结合其详细描述对本发明进行了描述,但是前面的描述旨在说明而非限制由所附权利要求的范围限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改在所附权利要求的范围内。
参考文献
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权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种组合物,其包含免疫原性剂,所述免疫原性剂是或包含能够由人患者的免疫系统识别为非自身的新表位,其中所述患者患有特征在于表达所述新表位的一种或多种肿瘤的癌症。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述新表位与感染物共享共有序列。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述新表位是或包括九聚物新表位。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述新表位示出对I类MHC分子增加的结合亲和力或由细胞毒性T细胞改善的识别。
5.根据权利要求1所述的组合物,其中与不是与所述一种或多种肿瘤特异性相关的新表位的相应野生型表位相比,所述新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
6.根据权利要求1所述的组合物,其中所述免疫原性剂是或包括肽。
7.根据权利要求1或权利要求6所述的组合物,其中所述免疫原性剂具有适于MHC呈递的长度。
8.根据权利要求7所述的组合物,其中所述长度适于由I类MHC呈递。
9.根据权利要求8所述的组合物,其中所述长度为8-11个氨基酸。
10.根据权利要求7所述的组合物,其中所述长度适于由II类MHC呈递。
11.根据权利要求1所述的组合物,其中所述新表位具有选自图21所提出的那些氨基酸序列的氨基酸序列。
12.根据权利要求1所述的组合物,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
13.根据权利要求12所述的组合物,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
14.根据权利要求13所述的组合物,其中所述癌症是或包括肺癌。
15.一种组合物,其包含核酸,所述核酸的序列含有能够由人患者的免疫系统识别为非自身的新表位的编码序列,其中所述患者患有特征在于表达所述新表位的一种或多种肿瘤的癌症。
16.根据权利要求15所述的组合物,其中所述新表位与感染物共享共有序列。
17.根据权利要求15所述的组合物,其中所述新表位是或包括九聚物新表位。
18.根据权利要求15所述的组合物,其中所述新表位示出对I类MHC分子增加的结合亲和力或由细胞毒性T细胞改善的识别。
19.根据权利要求15所述的组合物,其中与不是与所述一种或多种肿瘤特异性相关的新表位的相应野生型表位相比,所述新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
20.根据权利要求15所述的组合物,其中所述新表位具有适于MHC呈递的长度。
21.根据权利要求20所述的组合物,其中所述长度适于由I类MHC呈递。
22.根据权利要求21所述的组合物,其中所述长度为8-11个氨基酸。
23.根据权利要求20所述的组合物,其中所述长度适于由II类MHC呈递。
24.根据权利要求15所述的组合物,其中所述新表位具有选自图21提出的那些氨基酸序列的氨基酸序列。
25.根据权利要求15所述的组合物,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
26.根据权利要求25所述的组合物,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
27.根据权利要求15所述的组合物,其中所述癌症是或包括肺癌。
28.一种组合物,其包含核酸,所述核酸与编码能够由人患者的免疫系统识别为非自身的新表位的核酸杂交,其中所述患者患有特征在于表达所述新表位的一种或多种肿瘤的癌症。
29.根据权利要求15或权利要求28所述的组合物,其中所述核酸能够在核酸水平上检测所述新表位或其表达。
30.根据权利要求28所述的组合物,其中所述新表位与感染物共享共有序列。
31.根据权利要求28所述的组合物,其中所述新表位是或包括九聚物新表位。
32.根据权利要求28所述的组合物,其中所述新表位示出对I类MHC分子增加的结合亲和力或由细胞毒性T细胞改善的识别。
33.根据权利要求28所述的组合物,其中与不是与所述一种或多种肿瘤特异性相关的新表位的相应其它相同表位相比,所述新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
34.根据权利要求28所述的组合物,其中所述新表位具有适于MHC呈递的长度。
35.根据权利要求28所述的组合物,其中所述长度适于由I类MHC呈递。
36.根据权利要求35所述的组合物,其中所述长度为8-11个氨基酸。
37.根据权利要求28所述的组合物,其中所述长度适于由II类MHC呈递。
38.根据权利要求28所述的组合物,其中所述新表位具有选自图21提出的那些氨基酸序列的氨基酸序列。
39.根据权利要求28所述的组合物,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
40.根据权利要求39所述的组合物,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
41.根据权利要求28所述的组合物,其中所述癌症是或包括肺癌。
42.一种组合物,其包含试剂,所述试剂特异性地检测能够由人患者的免疫系统识别为非自身的新表位,其中所述患者患有特征在于表达所述新表位的一种或多种肿瘤的癌症。
43.根据权利要求42所述的组合物,其中所述试剂在蛋白质水平上特异性地检测所述新表位。
44.根据权利要求42所述的组合物,其中所述试剂在核酸水平上特异性地检测所述新表位。
45.根据权利要求42所述的组合物,其中所述新表位与感染物共享共有序列。
46.根据权利要求42所述的组合物,其中所述新表位是或包括九聚物新表位。
47.根据权利要求42所述的组合物,其中所述新表位示出对I类MHC分子增加的结合亲和力或由细胞毒性T细胞改善的识别。
48.根据权利要求42所述的组合物,其中与不是与所述一种或多种肿瘤特异性相关的新表位的相应其它相同表位相比,所述新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
49.根据权利要求42所述的组合物,其中所述新表位具有适于MHC呈递的长度。
50.根据权利要求49所述的组合物,其中所述长度适于由I类MHC呈递。
51.根据权利要求50所述的组合物,其中所述长度为8-11个氨基酸。
52.根据权利要求49所述的组合物,其中所述长度适于由II类MHC呈递。
53.根据权利要求42所述的组合物,其中所述新表位具有选自图21提出的那些氨基酸序列的氨基酸序列。
54.根据权利要求42所述的组合物,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
55.根据权利要求54所述的组合物,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
56.根据权利要求42所述的组合物,其中所述癌症是或包括肺癌。
57.一种治疗癌症的方法,其包括以下步骤:
向被确定为患有特征在于表达一种或多种九聚物新表位的肿瘤的癌症的受试者施用增强新抗原特异性效应T细胞响应的疗法。
58.根据权利要求57所述的方法,其中所述受试者正在接受或将接受使用免疫检查点调节剂的疗法。
59.根据权利要求57所述的方法,其中所述受试者具有确定的肿瘤。
60.根据权利要求57所述的方法,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
62.根据权利要求57所述的方法,其中所述癌症是或包括肺癌。
63.根据权利要求57所述的方法,其中所述疗法是或包括免疫检查点调节剂。
64.一种方法,其包括以下步骤:
检测来自受试者的癌症样品中的高突变标志物;和
鉴定所述受试者为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
65.根据权利要求64所述的方法,其中所述检测步骤包括对来自所述癌症样品的一个或多个外显子组进行测序。
66.根据权利要求64所述的方法,其中所述突变数目将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
67.根据权利要求66所述的方法,其中高突变数目将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
68.根据权利要求67所述的方法,其中高非同义突变数目将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
69.根据权利要求64所述的方法,其中转换突变与颠换突变的比率将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
70.根据权利要求69所述的方法,其中所述比率包括分子吸烟标记。
71.根据权利要求64所述的方法,其中所述体细胞突变包括由T细胞识别的新表位。
72.根据权利要求71所述的方法,其中所述新表位数目将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
73.根据权利要求64所述的方法,其中所述新表位将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
74.根据权利要求73所述的方法,其中所述新表位与高突变率相关。
75.根据权利要求74所述的方法,其中在编码参与DNA修复的蛋白质的基因中存在高突变。
76.根据权利要求74所述的方法,其中在编码参与细胞信号转导的蛋白质的基因中存在高突变。
77.根据权利要求64所述的方法,其中与不具有突变的相应表位相比,所述新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
78.根据权利要求64所述的方法,其中所述体细胞突变包括新表位,所述新表位含有在不具有体细胞突变的相同细胞类型中不表达的九聚物。
79.根据权利要求78所述的方法,其中所述新表位与感染物共享共有序列。
80.根据权利要求64所述的方法,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
81.根据权利要求80所述的方法,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
82.根据权利要求64所述的方法、其中所述免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)或其配体、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、B7同源物3(B7-H3)、B7同源物4(B7-H4)、吲哚胺(2,3)-加双氧酶(IDO)、腺苷A2a受体、神经营养因子、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM-3)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137或其组合相互作用。
83.根据权利要求64所述的方法,其中所述免疫检查点调节剂是抗体药剂。
84.根据权利要求83所述的方法,其中所述抗体药剂是或包括单克隆抗体或其抗原结合片段。
85.根据权利要求84所述的方法,其中所述抗体是派姆单抗。
86.根据权利要求64所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症治疗剂治疗。
87.根据权利要求64所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症免疫治疗剂治疗。
88.根据权利要求85所述的方法,其还包括向所述受试者施用派姆单抗的步骤。
89.一种方法,其包括以下步骤:
检测来自受试者的癌症样品中的低数目突变;和
将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的不佳候选者。
90.一种方法,其包括以下步骤:
确定受试者患有包含高突变标志物的癌症,其中所述突变包括含有九聚物的新表位,和
为所述受试者选择包括免疫检查点调节剂的癌症治疗。
91.根据权利要求90所述的方法,其中所述癌症包括肺癌。
92.根据权利要求90所述的方法,其中所述免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)或其配体、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、B7同源物3(B7-H3)、B7同源物4(B7-H4)、吲哚胺(2,3)-加双氧酶(IDO)、腺苷A2a受体、神经营养因子、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM-3)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137或其组合相互作用。
93.根据权利要求92所述的方法,其中所述免疫检查点调节剂是抗体药剂。
94.根据权利要求93所述的方法,其中所述抗体药剂是或包括单克隆抗体或其抗原结合片段。
95.根据权利要求94所述的方法,其中所述抗体是派姆单抗。
96.根据权利要求90所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症治疗剂治疗。
97.根据权利要求90所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症免疫治疗剂治疗。
98.一种用免疫检查点调节剂治疗受试者的方法,其中所述受试者此前已被鉴定为患具有高突变标志物的癌症,其中所述一种突变包括由T细胞识别的新表位。
99.根据权利要求98所述的方法,其中所述癌症包括肺癌。
100.根据权利要求98所述的方法,其中所述免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)或其配体、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、B7同源物3(B7-H3)、B7同源物4(B7-H4)、吲哚胺(2,3)-加双氧酶(IDO)、腺苷A2a受体、神经营养因子、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM-3)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137或其组合相互作用。
101.根据权利要求98所述的方法,其中所述免疫检查点调节剂是抗体药剂。
102.根据权利要求101所述的方法,其中所述抗体药剂是或包括单克隆抗体或其抗原结合片段。
103.根据权利要求102所述的方法,其中所述抗体是派姆单抗。
104.根据权利要求98所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症治疗剂治疗。
105.根据权利要求98所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症免疫治疗剂治疗。
106.一种用免疫检查点调节剂改善癌症疗法的效力的方法,所述方法包括以下步骤:
选择被鉴定为患具有高突变标志物的癌症的受试者接受所述疗法,所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。
107.在通过施用免疫检查点调节剂疗法治疗癌症的方法中,所述改善包括:
向被鉴定为患具有一种或多种高突变标志物的癌症的受试者施用所述疗法,所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。
108.一种治疗选自癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤的癌症的方法,所述方法包括以下步骤:
向被鉴定为患具有高突变标志物的癌症的受试者施用免疫检查点调节剂疗法,所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。
109.根据权利要求108所述的方法,其中所述癌症是或包括肺癌。
110.一种定义与对使用免疫检查点调节剂的疗法的响应性相关的突变标记的方法,所述方法包括:
确定共享对免疫检查点调节剂疗法响应特征的多个肿瘤样品中的一个或多个突变特征;
将所述确定的一个或多个突变特征与不共享所述响应特征的多个肿瘤样品中的那些突变特征进行比较;和
鉴定其存在与所述响应特征相关的突变特征组。
111.根据权利要求110所述的方法,其中所述一个或多个突变特征包括选自由以下组成的组的突变特征:突变负荷、非同义突变负荷、新抗原负荷、颠换负荷、转换负荷、相对颠换与转换负荷、与DNA修复相关的基因中的突变负荷、与DNA修复相关的一个或多个特定基因中的突变的存在、与DNA修复相关的一个或多个特定基因中的突变的特性及其组合。
112.根据权利要求111所述的方法,其中所述确定的负荷是或包括比率或数目。
113.根据权利要求111所述的方法,其中所述与DNA修复相关的基因是或包括选自由以下组成的组的基因:POLD1、PRKDC、DNA-PK、RAD17、POLE和MSH2。
114.根据权利要求111-113中任一项所述的方法,其中所述响应特征是或包括选自由以下组成的组的特征:持续超过6个月的部分或稳定响应(“持久临床益处”;“DCB”)、肿瘤尺寸减小超过4周(“客观响应率”;“ORR”)、无疾病进展超过9周(“无进展生存期”;“PFS”)及其组合。
115.一种表征肿瘤样品的方法,其通过确定与对免疫检查点调节剂疗法的响应特征相关的突变特征组的存在来实现。
116.根据权利要求115所述的方法,其中所述突变特征组包括选自由以下组成的组的突变特征:突变负荷、非同义突变负荷、新抗原负荷、颠换负荷、转换负荷、相对颠换与转换负荷、与DNA修复相关的基因中的突变负荷、与DNA修复相关的一个或多个特定基因中的突变的存在、与DNA修复相关的一个或多个特定基因中的突变的特性及其组合。
117.根据权利要求116所述的方法,其中所述确定的负荷是或包括比率或数目。
118.根据权利要求116所述的方法,其中与DNA修复相关的所述基因是或包括选自由以下组成的组的基因:POLD1、PRKDC、DNA-PK、RAD17、POLE和MSH2。
119.根据权利要求115-117中任一项所述的方法,其中所述响应特征是或包括选自由以下组成的组的特征:持续超过6个月的部分或稳定响应(“持久临床益处”;“DCB”)、肿瘤尺寸减小超过4周(“客观响应率”;“ORR”)、无疾病进展超过9周(“无进展生存期”;“PFS”)及其组合。
120.根据权利要求115-118中任一项所述的方法,其中所述确定步骤包括通过核酸测序检测至少一个所述突变特征。
121.根据权利要求119所述的方法,其中所述核酸测序是或包括全外显子组测序。
Claims (121)
1.一种组合物,其包含免疫原性剂,所述免疫原性剂是或包含能够由人患者的免疫系统识别为非自身的新表位,其中所述患者患有特征在于表达所述新表位的一种或多种肿瘤的癌症。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述新表位与感染物共享共有序列。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述新表位是或包括九聚物新表位。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述新表位示出对I类MHC分子增加的结合亲和力或由细胞毒性T细胞改善的识别。
5.根据权利要求1所述的组合物,其中与不是与所述一种或多种肿瘤特异性相关的新表位的相应野生型表位相比,所述新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
6.根据权利要求1所述的组合物,其中所述免疫原性剂是或包括肽。
7.根据权利要求1或权利要求6所述的组合物,其中所述免疫原性剂具有适于MHC呈递的长度。
8.根据权利要求7所述的组合物,其中所述长度适于由I类MHC呈递。
9.根据权利要求8所述的组合物,其中所述长度为8-11个氨基酸。
10.根据权利要求7所述的组合物,其中所述长度适于由II类MHC呈递。
11.根据权利要求1所述的组合物,其中所述新表位具有选自表1所提出的那些氨基酸序列的氨基酸序列。
12.根据权利要求1所述的组合物,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
13.根据权利要求12所述的组合物,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
14.根据权利要求13所述的组合物,其中所述癌症是或包括肺癌。
15.一种组合物,其包含核酸,所述核酸的序列含有能够由人患者的免疫系统识别为非自身的新表位的编码序列,其中所述患者患有特征在于表达所述新表位的一种或多种肿瘤的癌症。
16.根据权利要求15所述的组合物,其中所述新表位与感染物共享共有序列。
17.根据权利要求15所述的组合物,其中所述新表位是或包括九聚物新表位。
18.根据权利要求15所述的组合物,其中所述新表位示出对I类MHC分子增加的结合亲和力或由细胞毒性T细胞改善的识别。
19.根据权利要求15所述的组合物,其中与不是与所述一种或多种肿瘤特异性相关的新表位的相应野生型表位相比,所述新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
20.根据权利要求15所述的组合物,其中所述新表位具有适于MHC呈递的长度。
21.根据权利要求20所述的组合物,其中所述长度适于由I类MHC呈递。
22.根据权利要求21所述的组合物,其中所述长度为8-11个氨基酸。
23.根据权利要求20所述的组合物,其中所述长度适于由II类MHC呈递。
24.根据权利要求15所述的组合物,其中所述新表位具有选自表1提出的那些氨基酸序列的氨基酸序列。
25.根据权利要求15所述的组合物,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
26.根据权利要求25所述的组合物,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
27.根据权利要求15所述的组合物,其中所述癌症是或包括肺癌。
28.一种组合物,其包含核酸,所述核酸与编码能够由人患者的免疫系统识别为非自身的新表位的核酸杂交,其中所述患者患有特征在于表达所述新表位的一种或多种肿瘤的癌症。
29.根据权利要求15或权利要求28所述的组合物,其中所述核酸能够在核酸水平上检测所述新表位或其表达。
30.根据权利要求28所述的组合物,其中所述新表位与感染物共享共有序列。
31.根据权利要求28所述的组合物,其中所述新表位是或包括九聚物新表位。
32.根据权利要求28所述的组合物,其中所述新表位示出对I类MHC分子增加的结合亲和力或由细胞毒性T细胞改善的识别。
33.根据权利要求28所述的组合物,其中与不是与所述一种或多种肿瘤特异性相关的新表位的相应其它相同表位相比,所述新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
34.根据权利要求28所述的组合物,其中所述新表位具有适于MHC呈递的长度。
35.根据权利要求28所述的组合物,其中所述长度适于由I类MHC呈递。
36.根据权利要求35所述的组合物,其中所述长度为8-11个氨基酸。
37.根据权利要求28所述的组合物,其中所述长度适于由II类MHC呈递。
38.根据权利要求28所述的组合物,其中所述新表位具有选自表1提出的那些氨基酸序列的氨基酸序列。
39.根据权利要求28所述的组合物,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
40.根据权利要求39所述的组合物,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
41.根据权利要求28所述的组合物,其中所述癌症是或包括肺癌。
42.一种组合物,其包含试剂,所述试剂特异性地检测能够由人患者的免疫系统识别为非自身的新表位,其中所述患者患有特征在于表达所述新表位的一种或多种肿瘤的癌症。
43.根据权利要求42所述的组合物,其中所述试剂在蛋白质水平上特异性地检测所述新表位。
44.根据权利要求42所述的组合物,其中所述试剂在核酸水平上特异性地检测所述新表位。
45.根据权利要求42所述的组合物,其中所述新表位与感染物共享共有序列。
46.根据权利要求42所述的组合物,其中所述新表位是或包括九聚物新表位。
47.根据权利要求42所述的组合物,其中所述新表位示出对I类MHC分子增加的结合亲和力或由细胞毒性T细胞改善的识别。
48.根据权利要求42所述的组合物,其中与不是与所述一种或多种肿瘤特异性相关的新表位的相应其它相同表位相比,所述新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
49.根据权利要求42所述的组合物,其中所述新表位具有适于MHC呈递的长度。
50.根据权利要求49所述的组合物,其中所述长度适于由I类MHC呈递。
51.根据权利要求50所述的组合物,其中所述长度为8-11个氨基酸。
52.根据权利要求49所述的组合物,其中所述长度适于由II类MHC呈递。
53.根据权利要求42所述的组合物,其中所述新表位具有选自表1提出的那些氨基酸序列的氨基酸序列。
54.根据权利要求42所述的组合物,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
55.根据权利要求54所述的组合物,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
56.根据权利要求42所述的组合物,其中所述癌症是或包括肺癌。
57.一种治疗癌症的方法,其包括以下步骤:
向被确定为患有特征在于表达一种或多种九聚物新表位的肿瘤的癌症的受试者施用增强新抗原特异性效应T细胞响应的疗法。
58.根据权利要求57所述的方法,其中所述受试者正在接受或将接受使用免疫检查点调节剂的疗法。
59.根据权利要求57所述的方法,其中所述受试者具有确定的肿瘤。
60.根据权利要求57所述的方法,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
62.根据权利要求57所述的方法,其中所述癌症是或包括肺癌。
63.根据权利要求57所述的方法,其中所述疗法是或包括免疫检查点调节剂。
64.一种方法,其包括以下步骤:
检测来自受试者的癌症样品中的高突变标志物;和
鉴定所述受试者为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
65.根据权利要求64所述的方法,其中所述检测步骤包括对来自所述癌症样品的一个或多个外显子组进行测序。
66.根据权利要求64所述的方法,其中所述突变数目将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
67.根据权利要求66所述的方法,其中高突变数目将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
68.根据权利要求67所述的方法,其中高非同义突变数目将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
69.根据权利要求64所述的方法,其中转换突变与颠换突变的比率将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
70.根据权利要求69所述的方法,其中所述比率包括分子吸烟标记。
71.根据权利要求64所述的方法,其中所述体细胞突变包括由T细胞识别的新表位。
72.根据权利要求71所述的方法,其中所述新表位数目将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
73.根据权利要求64所述的方法,其中所述新表位将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的候选者。
74.根据权利要求73所述的方法,其中所述新表位与高突变率相关。
75.根据权利要求74所述的方法,其中在编码参与DNA修复的蛋白质的基因中存在高突变。
76.根据权利要求74所述的方法,其中在编码参与细胞信号转导的蛋白质的基因中存在高突变。
77.根据权利要求64所述的方法,其中与不具有突变的相应表位相比,所述新表位对主要组织相容性复合物(MHC)分子具有较高的结合亲和力。
78.根据权利要求64所述的方法,其中所述体细胞突变包括新表位,所述新表位含有在不具有体细胞突变的相同细胞类型中不表达的九聚物。
79.根据权利要求78所述的方法,其中所述新表位与感染物共享共有序列。
80.根据权利要求64所述的方法,其中所述癌症是或包括选自包括以下的组的癌症:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
81.根据权利要求80所述的方法,其中所述癌症选自包括以下的组:肺癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、小细胞癌和头颈癌。
82.根据权利要求64所述的方法、其中所述免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)或其配体、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、B7同源物3(B7-H3)、B7同源物4(B7-H4)、吲哚胺(2,3)-加双氧酶(IDO)、腺苷A2a受体、神经营养因子、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM-3)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137或其组合相互作用。
83.根据权利要求64所述的方法,其中所述免疫检查点调节剂是抗体药剂。
84.根据权利要求83所述的方法,其中所述抗体药剂是或包括单克隆抗体或其抗原结合片段。
85.根据权利要求84所述的方法,其中所述抗体是派姆单抗。
86.根据权利要求64所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症治疗剂治疗。
87.根据权利要求64所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症免疫治疗剂治疗。
88.根据权利要求85所述的方法,其还包括向所述受试者施用派姆单抗的步骤。
89.一种方法,其包括以下步骤:
检测来自受试者的癌症样品中的低数目突变;和
将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂治疗的不佳候选者。
90.一种方法,其包括以下步骤:
确定受试者患有包含高突变标志物的癌症,其中所述突变包括含有九聚物的新表位,和
为所述受试者选择包括免疫检查点调节剂的癌症治疗。
91.根据权利要求90所述的方法,其中所述癌症包括肺癌。
92.根据权利要求90所述的方法,其中所述免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)或其配体、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、B7同源物3(B7-H3)、B7同源物4(B7-H4)、吲哚胺(2,3)-加双氧酶(IDO)、腺苷A2a受体、神经营养因子、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM-3)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137或其组合相互作用。
93.根据权利要求92所述的方法,其中所述免疫检查点调节剂是抗体药剂。
94.根据权利要求93所述的方法,其中所述抗体药剂是或包括单克隆抗体或其抗原结合片段。
95.根据权利要求94所述的方法,其中所述抗体是派姆单抗。
96.根据权利要求90所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症治疗剂治疗。
97.根据权利要求90所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症免疫治疗剂治疗。
98.一种用免疫检查点调节剂治疗受试者的方法,其中所述受试者此前已被鉴定为患具有高突变标志物的癌症,其中所述一种突变包括由T细胞识别的新表位。
99.根据权利要求98所述的方法,其中所述癌症包括肺癌。
100.根据权利要求98所述的方法,其中所述免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)或其配体、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、B7同源物3(B7-H3)、B7同源物4(B7-H4)、吲哚胺(2,3)-加双氧酶(IDO)、腺苷A2a受体、神经营养因子、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM-3)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137或其组合相互作用。
101.根据权利要求98所述的方法,其中所述免疫检查点调节剂是抗体药剂。
102.根据权利要求101所述的方法,其中所述抗体药剂是或包括单克隆抗体或其抗原结合片段。
103.根据权利要求102所述的方法,其中所述抗体是派姆单抗。
104.根据权利要求98所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症治疗剂治疗。
105.根据权利要求98所述的方法,其中所述受试者此前未用癌症免疫治疗剂治疗。
106.一种用免疫检查点调节剂改善癌症疗法的效力的方法,所述方法包括以下步骤:
选择被鉴定为患具有高突变标志物的癌症的受试者接受所述疗法,所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。
107.在通过施用免疫检查点调节剂疗法治疗癌症的方法中,所述改善包括:
向被鉴定为患具有一种或多种高突变标志物的癌症的受试者施用所述疗法,所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。
108.一种治疗选自癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤的癌症的方法,所述方法包括以下步骤:
向被鉴定为患具有高突变标志物的癌症的受试者施用免疫检查点调节剂疗法,所述高突变标志物包括由T细胞识别的新表位。
109.根据权利要求108所述的方法,其中所述癌症是或包括肺癌。
110.一种定义与对使用免疫检查点调节剂的疗法的响应性相关的突变标记的方法,所述方法包括:
确定共享对免疫检查点调节剂疗法响应特征的多个肿瘤样品中的一个或多个突变特征;
将所述确定的一个或多个突变特征与不共享所述响应特征的多个肿瘤样品中的那些突变特征进行比较;和
鉴定其存在与所述响应特征相关的突变特征组。
111.根据权利要求110所述的方法,其中所述一个或多个突变特征包括选自由以下组成的组的突变特征:突变负荷、非同义突变负荷、新抗原负荷、颠换负荷、转换负荷、相对颠换与转换负荷、与DNA修复相关的基因中的突变负荷、与DNA修复相关的一个或多个特定基因中的突变的存在、与DNA修复相关的一个或多个特定基因中的突变的特性及其组合。
112.根据权利要求111所述的方法,其中所述确定的负荷是或包括比率或数目。
113.根据权利要求111所述的方法,其中所述与DNA修复相关的基因是或包括选自由以下组成的组的基因:POLD1、PRKDC、DNA-PK、RAD17、POLE和MSH2。
114.根据权利要求111-113中任一项所述的方法,其中所述响应特征是或包括选自由以下组成的组的特征:持续超过6个月的部分或稳定响应(“持久临床益处”;“DCB”)、肿瘤尺寸减小超过4周(“客观响应率”;“ORR”)、无疾病进展超过9周(“无进展生存期”;“PFS”)及其组合。
115.一种表征肿瘤样品的方法,其通过确定与对免疫检查点调节剂疗法的响应特征相关的突变特征组的存在来实现。
116.根据权利要求115所述的方法,其中所述突变特征组包括选自由以下组成的组的突变特征:突变负荷、非同义突变负荷、新抗原负荷、颠换负荷、转换负荷、相对颠换与转换负荷、与DNA修复相关的基因中的突变负荷、与DNA修复相关的一个或多个特定基因中的突变的存在、与DNA修复相关的一个或多个特定基因中的突变的特性及其组合。
117.根据权利要求116所述的方法,其中所述确定的负荷是或包括比率或数目。
118.根据权利要求116所述的方法,其中与DNA修复相关的所述基因是或包括选自由以下组成的组的基因:POLD1、PRKDC、DNA-PK、RAD17、POLE和MSH2。
119.根据权利要求115-117中任一项所述的方法,其中所述响应特征是或包括选自由以下组成的组的特征:持续超过6个月的部分或稳定响应(“持久临床益处”;“DCB”)、肿瘤尺寸减小超过4周(“客观响应率”;“ORR”)、无疾病进展超过9周(“无进展生存期”;“PFS”)及其组合。
120.根据权利要求115-118中任一项所述的方法,其中所述确定步骤包括通过核酸测序检测至少一个所述突变特征。
121.根据权利要求119所述的方法,其中所述核酸测序是或包括全外显子组测序。
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