CN111432837A - 肿瘤突变负荷和检查点免疫疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明包括以下发现:能够通过界定肿瘤(和/或相关免疫疗法)的肿瘤突变负荷阈值来预测针对广泛多种不同癌症的癌症免疫疗法的良好响应的可能性。
Description
背景
癌症免疫疗法涉及由患者的免疫系统进行的对癌细胞的攻击。T淋巴细胞的调控和激活依赖于由T细胞受体进行的信号传导并且还依赖于递送关于激活的正或负信号的共信号传导受体。由T细胞进行的免疫响应受到共刺激性和抑制性信号(称为免疫检查点)平衡的控制。预计到2020年,全球癌症支出将超过1500亿美元,这在很大程度上归因于免疫疗法药物的开发。
发明内容
近年来,免疫检查点调节剂彻底改变了对于晚期实体瘤患者的治疗。这些试剂包括充当CTLA-4阻断或PD-1/PD-L1阻断的抗体,其可调节免疫调节信号。1
本公开认识到关于免疫疗法方案可能出现的问题的根源。特别是,已经观察到经常仅在一小部分患者中获得持久益处。
最近的研究发现,通常可以预测出对癌症免疫疗法产生良好响应的可能性。2参见纪念斯隆·凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的Chan等人的国际专利申请WO2016/081947,其通过引用的方式并入本文。具体说来,已经证明,对于某些癌症,肿瘤突变负荷可与对特定疗法(例如,免疫疗法,特别是免疫检查点调节剂疗法)的可能响应性相关,并且还表明某些癌细胞可具有体细胞突变,这些突变会导致新表位被患者的免疫系统识别为非自身,并且这种新表位的存在和/或身份可能与对特定疗法的响应性相关。此外,特别是通过不同的HLA分子将新表位呈递给免疫系统的能力可能与对特定疗法的响应性相关。确定了可以检测到的某些特征和/或突变“标签”,以预测对免疫疗法的响应性,包括专门针对肺癌(例如,小细胞癌或非小细胞癌)和黑色素瘤的特征。
本发明涵盖了以下发现,即可以通过定义肿瘤(和/或相关的免疫疗法)的肿瘤突变负荷阈值来预测对多种不同癌症的癌症免疫疗法产生良好响应的可能性;在一些实施方案中,本公开定义了这种阈值和/或提供了实现所述定义的技术。
此外,在一些实施方案中,本发明建立了可以针对已用先前的免疫疗法治疗的肿瘤预测对癌症免疫疗法(和/或对特定的免疫治疗剂和/或方案)的持久响应性的可能性。具体说来,本公开论证了可以为已接受先前的免疫疗法的肿瘤定义肿瘤突变负荷阈值,并且预测了对连续(和/或额外的、延长的或改良的)免疫疗法的可能响应性。
本发明涵盖以下发现:可以通过HLA杂合性来预测针对多种不同癌症的对癌症免疫疗法的良好响应的可能性。在一些实施方案中,单独的HLA杂合性足以确定对癌症免疫疗法的良好响应的可能性。在一些实施方案中,HLA杂合性与肿瘤突变负荷可以组合使用来确定对癌症免疫疗法的良好响应的可能性。
除其它外,在一些实施方案中,本公开提供了用于定义预测对癌症免疫疗法的持续响应性和/或响应持久性的肿瘤突变负荷阈值(和/或其它特征,例如新抗原突变的性质、水平和/或频率)的技术。在一些实施方案中,本公开定义了这这种阈值。此外,在一些实施方案中,本公开提供了用于治疗已经暴露于癌症免疫疗法的肿瘤的技术,例如通过对表现出突变负荷特征(即,高于所定义阈值的肿瘤突变负荷和/或新抗原性质、水平和/或频率)的那些肿瘤施用(例如,继续、补充和/或开始新的)癌症免疫疗法来进行治疗。在许多实施方案中,用这种免疫疗法治疗表现出高于阈值的肿瘤突变负荷的肿瘤,该阈值已经与与统计学上显著的免疫疗法响应概率相关;在一些实施方案中,肿瘤先前已经暴露于(相同或不同)免疫疗法。
在一些实施方案中,本公开提供了用于治疗具有特定的I类HLA基因型或I类HLA杂合性的受试者中的肿瘤的技术。另外,在一些实施方案中,本公开提供了用于治疗已经暴露于癌症免疫疗法的肿瘤的技术,例如通过对表现出如本文所述的突变负荷特征(即,高于所定义阈值的肿瘤突变负荷和/或新抗原性质、水平和/或频率)的那些肿瘤及在具有特定的I类HLA基因型或I类HLA杂合性的受试者中施用(例如,继续、补充和/或开始新的)癌症免疫疗法来进行治疗。
在一些实施方案中,肿瘤突变负荷特征可以包括(例如,作为对肿瘤突变负荷的补充或替代)由患者的免疫系统识别为非自身的新表位的性质(例如身份或类型)、水平和/或频率。本公开定义了特定肿瘤细胞(例如,先前已用癌症免疫疗法治疗的细胞)的某些特征,其可以被检测以预测对免疫疗法且特别是对免疫检查点调节剂的疗法的响应性(例如,持续的响应性和/或响应性的持久性)。除其它外,本公开提供了可实际用于定义、表征和/或检测一种或多种肿瘤突变负荷特征(例如,肿瘤突变负荷阈值,新表位的身份、类型、水平和/或频率等)的工具和技术。
在一些实施方案中,I类HLA杂合性可包括在单个I类HLA基因座、两个I类HLA基因座或在三个I类HLA基因座处的杂合性。在一些实施方案中,最高杂合性是在三个I类HLA基因座(即,A、B和C)处的杂合性。
除其它外,本公开证明,可以使用靶向基因集技术(例如,使用下一代测序进行评估)确定和/或检测相关的肿瘤突变负荷,并且不一定需要全外显子组测序。本公开认识到某些现有技术问题的根源,该技术用于在其依赖和/或需要全外显子组测序的程度上评估肿瘤突变负荷,这通常不作为常规临床护理的一部分广泛运用。
在本发明的一些实施方案中,通过或已通过使用靶向序列集来确定和/或检测肿瘤突变负荷。在一些实施方案中,使用下一代测序来测量肿瘤突变负荷。在一些实施方案中,使用可操作癌症靶标的综合突变谱分析(MSK-IMPACT)测定法测量肿瘤突变负荷。8,17
在一些实施方案中,确定步骤包括通过核酸测序检测至少一种突变特征。在一些实施方案中,核酸测序是或包括全外显子组测序。在一些实施方案中,核酸测序不涉及全外显子组测序。在一些实施方案中,核酸测序是或包括下一代测序。
在一些实施方案中,本公开涉及对受试者施用免疫疗法。在一些实施方案中,施用包括检测来自受试者的癌症样品中的肿瘤突变负荷特征(例如,相对于阈值的肿瘤突变负荷水平)的步骤;及将所述受试者鉴定为用免疫疗法进行治疗(例如,持续和/或延长或改良的治疗)的候选者。在一些实施方案中,肿瘤突变负荷阈值用于确定受试者是否为用免疫疗法进行治疗的候选者(例如,持续治疗和/或延长治疗或改良治疗)。在一些实施方案中,本发明提供了以下方法:检测来自受试者的癌症样品中的低肿瘤突变负荷或低于所定义的肿瘤突变负荷阈值的肿瘤突变负荷;及将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂进行治疗(例如持续治疗和/或延长或改良治疗)的不良候选者。在一些实施方案中,检测步骤包括对来自癌症样品的一个或多个外显子组进行测序。在一些实施方案中,检测步骤不涉及对一个或多个外显子组进行测序。
在一些实施方案中,本公开涉及对受试者施用免疫疗法。在一些实施方案中,这种免疫疗法为或包括免疫检查点调节疗法。在一些实施方案中,免疫疗法涉及一种或多种免疫调节剂的施用;在一些实施方案中,免疫调节剂是或包括免疫检查点调节剂。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂是靶向(即,与之特异性相互作用的)免疫检查点靶标的试剂(例如抗体剂)。在一些实施方案中,免疫检查点靶标为或包括CTLA-4、PD-1、PD-L1、GITR、OX40、LAG-3、KIR、TIM-3、CD28、CD40和CD137中的一种或多种;在一些实施方案中,免疫检查点调节剂疗法是或包括施用靶向一种或多种此类免疫检查点靶标的抗体剂。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)或其配体和/或程序性死亡1(PD-1)或其配体相互作用。在一些实施方案中,抗体剂是或包括单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,所述抗体选自由以下组成的组:阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗或替西木单抗及其组合。
在一些实施方案中,癌症选自由以下组成的组:膀胱癌、骨癌、乳腺癌、原发灶不明的癌、食管胃癌、胃肠道癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝胆癌、黑色素瘤、间皮瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、小细胞肺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌及其组合。
在一些实施方案中,癌症选自由以下组成的组:膀胱癌、乳腺癌、食管胃癌、神经胶质瘤、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌及其组合。
附图说明
下图仅为说明目的而给出,且并非意在进行限制。
图1示出了综合报告试验标准(CONSORT)图,展示了选择患者进行分析的流程。
图2示出了肿瘤突变负荷对在免疫检查点调节剂疗法后的总存活率的影响。示出了具有从MSK-IMPACT测试中鉴定的指定突变数(1-15、16-25或大于25)的患者数量的卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)曲线。总存活率是从第一剂免疫检查点调节剂疗法开始确定。M,月。对于所有成对比较,P<0.05。
图3A-3B示出了在(A)有和(B)无免疫检查点调节剂(ICM)疗法下与泛癌肿瘤突变负荷阈值有关的总存活率。示出了用ICM治疗或从未用ICM治疗过的患者的卡普兰-迈耶曲线,所述患者具有在MSK-IMPACT测试中鉴定的指定数量的归一化突变。总存活率是从第一剂ICM或第一剂任何化疗开始确定。
图4A-4B示出了肿瘤突变负荷对ICM疗法后按照癌症亚型和药物类别划分的总存活率的影响(A)。示出了在所鉴定的队列中的所有患者(“泛癌”)或单独癌症亚型的森林图。指出了患者数量和风险比。水平线代表95%置信区间。示出了从MSK-IMPACT得到的归一化的肿瘤突变负荷对该特定亚型选择高肿瘤突变负荷的阈值,以及用于比较高和低肿瘤突变负荷存活曲线的对数秩p值。表现了在患者数量N>35下测试的所有癌症类型。(B)示出了肿瘤突变负荷对没有ICM疗法时按照癌症亚型划分的总存活率的影响。示出了在未接受ICM的患者队列中的所有患者(“泛癌”)或单独癌症亚型的森林图。指出了患者数量和风险比。水平线代表95%置信区间。所用的阈值是ICM队列中该特定亚型的最佳截止。指出用于比较高和低肿瘤突变负荷存活曲线的对数秩p值。表现了在患者数量N>35下测试的所有癌症类型。在图A和图B两者中,术语“截止”用于表示本文确定的肿瘤突变负荷阈值。
图5示出了用于分析的肿瘤突变负荷阈值的选择。(A)展示了使用最大卡方分析获得最佳阈值,其中在x轴和p值上有归一化的肿瘤突变负荷的各个切割点。(B)展示了每个切割点的风险比。
图6A-6H示出了肿瘤突变负荷对ICM疗法后按癌症亚型分类的总存活率的影响。图A-H中的第一列展示了归一化的肿瘤突变负荷频率在肿瘤突变负荷的子集上的分布。图A-H中的第二列展示了接受ICM疗法的患者的卡普兰-迈耶曲线,其中在MSK-IMPACT测试中鉴定了所示数量的归一化突变。每个图代表一种癌症亚型,包括(A)膀胱癌,(B)乳腺癌,(C)食管胃癌,(D)神经胶质瘤,(E)头颈癌,(F)黑色素瘤,(G)非小细胞肺癌(NSCLC)和(H)肾细胞癌。
图7示出了所有癌症亚型的风险比的漏斗图。漏斗图是患者数量(y轴)与归一化的肿瘤突变负荷的风险比(x轴)的倒数,作为特定组织的连续变量。
图8A-8I示出了用免疫检查点调节剂治疗的患者中I类HLA纯合性对存活率的影响。(A)在至少一个I类HLA基因座处的纯合性与队列1中降低的总存活率之间的相关性,队列1由369名接受ICM疗法的黑色素瘤或NSCLC患者组成。(B)在至少一个I类HLA基因座处的纯合性与队列2中降低的存活率之间的相关性,队列2由1,166名接受ICM疗法的不同癌症类型的患者组成。(C)在一个或多个I类基因座处且对于单独基因座(HLA-A、HLA-B和HLA-C)来说的纯合性与所有1,535名患者下降的总存活率之间的相关性。指出了患者数量和风险比(HR)。水平线代表95%置信区间。使用对数秩检验计算P值。患者被分为:在所有三个I类基因座处均为杂合的个体;在一个或多个I类基因座处为纯合的个体;在指定基因座处为纯合但在其它两个基因座处均为杂合的个体;以及在指定基因座和另外两个基因座之一处为纯合但在另一个处为杂合的个体。HLA-A和HLA-B处的纯合性及HLA-A和HLA-C处的纯合性在这些患者中很少见,这限制了涉及基因座组合的分析的可解释性。(D)与在至少一个I类HLA基因座中为纯合且具有低肿瘤突变负荷的患者相比,在所有I类HLA基因座处具有杂合性且具有高肿瘤突变负荷的队列1患者的存活率提高。从全外显子组测序的总非同义突变计数来计算突变负荷。高突变负荷在此被定义为具有>113个突变的肿瘤。(E)与在至少一个I类HLA基因座中为纯合且具有低肿瘤突变负荷的患者相比,在所有I类HLA基因座处具有杂合性且具有高肿瘤突变负荷的队列2患者的存活率提高。从来自MSK-IMPACT的总非同义突变计数计算突变负荷。高突变负荷在此被定义为具有>16.72个突变的肿瘤。(F和G)箱形图展示了由存活分析得出的风险比的分布,这些存活分析使用一系列的截止值以基于患者的肿瘤突变负荷对其进行分层。此分析显示,与仅考虑队列1(F)和队列2(G)中单独的肿瘤突变负荷相比,在所有基因座处的I类HLA杂合性和突变负荷对提高存活率的联合作用更大。在此分析中,在突变负荷的四分位数上使用一系列的截止值。使用威尔科克森秩和检验计算P值。(H)存活分析显示,杂合种系I类HLA的LOH与用ICM免疫疗法治疗的患者中的总存活率降低有关。在所有I类HLA基因座处具有杂合种系且没有LOH的患者数量为199;在所有I类HLA基因座处具有杂合种系且有LOH的患者数量为32。(I)存活分析显示,与具有高突变负荷且无LOH的肿瘤相比,在具有低突变负荷的肿瘤中杂合种系I类HLA的LOH效应得到增强。高突变负荷在此如(D)中所定义。在每个I类HLA基因座处具有杂合种系、无LOH且携带具有高突变负荷的肿瘤的患者数量为142;在所有I类HLA基因座处具有杂合种系、有LOH且携带具有低突变负荷的肿瘤的患者数量为8。
图9A-9J示出了HLA B44超类型对用ICM治疗的晚期黑色素瘤患者的存活率的影响。(A)在队列1的黑色素瘤患者中不同HLA超类型的发生率。(B)在队列2的黑色素瘤患者中不同HLA超类型的发生率。(C和D)存活分析显示,与来自队列1(C)和队列2(D)的没有B44超类型[B44(-)]的患者相比的具有B44超类型[B44(+)]的用ICM疗法治疗的晚期黑色素瘤患者的总存活率。(E和F)来自队列1(E)和队列2(F)的B44超类型和高突变负荷的患者对比无B44和低突变负荷的患者的存活分析。(G和H)箱形图展示了由存活分析得出的风险比分布,这些存活分析使用不同的截止值以基于患者的肿瘤突变负荷对其进行分层。此分析显示,与仅考虑来自队列1(G)和队列2(H)的用ICM疗法治疗的黑色素瘤患者中单独的肿瘤突变负荷相比,B44和突变负荷对提高存活率的联合作用更大。在此分析中,在突变负荷的四分位数上使用一系列的截止值。使用威尔科克森秩和检验计算P值。(I)来自TCGA队列的有和没有B44超类型的黑色素瘤患者的存活分析。(J)左:基于可用的晶体结构(PDB:1M6O),在与HLA-B*44:02复合对接的B44 HLA等位基因中常见的肽基序的实例。在(45)中报告了基序的五个常见残基(E2、I3、P4、V6和Y9)。肽残基根据其性质被着色为碱性、酸性、极性或疏水性。中:符合文献中报道的B44基序的示例性肽的近视图。对于将肽锚定在HLA肽结合槽中来说,位置2和9上的残基特别重要。右:由黑色素瘤表达的B44超类型内的B44肽基序与已知的免疫原性新抗原(表8)之间的比对。所有新表位在2位都有谷氨酸;新抗原在一个或两个额外的位置处也与基序相同或相似。在来自队列1的对抗CTLA-4有长期响应的黑色素瘤患者中鉴定出第二新抗原(FAM3C:TESPFEQHI)。使用标准残基类别(GAVLI、FYW、CM、ST、KRH、DENQ和P)确定序列相似性。
图10A-10E示出了HLA-B*15:01等位基因对用ICM疗法治疗的黑色素瘤患者的总存活率的影响。(A)存活分析显示,在有和没有HLA-B*15:01等位基因的队列1的ICM治疗过的黑色素瘤患者的存活率降低。(B)HLA-B*15:01的肽结合槽的三维结构的概览,浅紫色;结合肽,黄色;桥接残基,浅粉色。(C)在结合肽残基位置P2和P3(分别为浅蓝色和红色)上的桥-螯合效应的侧视图。(D)分离的HLA B*15:01分子及其与9聚体肽的复合物的MD模拟快照;每条轨迹在500ns的模拟时间内运行。(E)从(D)中所述的MD模拟可观察到的。HLA-B*15:01分子与HLA-B*15:01-肽复合物中的平均桥距离是可比的。残基-位置的均方根波动(RMSF)表明,在存在肽的情况下,每个桥接残基都变得更有刚性。
图11A-11B分别示出了队列1和队列2中至少一个I类HLA基因座纯合的患者与每个I类基因座杂合的患者之间的肿瘤中的体细胞编码突变的数量。通过威尔科克森秩和检验计算P值。
图12A-12D示出了HLA-B*07:02和HLA-B*53:01的分子动力学模拟。(A和C)分离的HLA B*07:02和HLA B*53:01分子两者分别及其与9聚体肽的复合物的MD模拟快照;每条轨迹在300ns的模拟时间内运行。(B和D)从(A和C)中描述的MD模拟可观察到的。示出了HLA B*07:02和HLA B*53:01分子及其相应的HLA-肽复合物中的平均桥距和桥接残基RMSF。
图13示出了综合报告试验标准(CONSORT)图,展示了选择患者进行验证性队列分析的流程。
图14A和14B示出了突变负荷对ICI治疗后的总存活率的影响。A.肿瘤落入每个组织内所描绘的肿瘤突变负荷(TMB)十分位数中的患者的卡普兰-迈耶曲线。TMB被定义为在MSK-IMPACT测试中鉴定的每MB归一化的体细胞突变。总存活率是从第一剂ICI开始。指示所有患者的对数秩p值,其中与后80%组相比,10-20%和前10%组的单变量Cox回归风险比分别为0.76(95%CI 0.62-0.94)和0.52(95%CI 0.42-0.64),m,月。B.总存活率的Cox回归风险比,在以所有癌症亚型中每MB的突变数测量的肿瘤突变负荷(TMB)所描绘的截止值处。黑色实心圆圈表示p值<.05的风险比。
图15展示了图14A所示的组内的癌症类型的分布。
图16A-16D展示了按照癌症类型中的分位数得到的高TMB患者的总存活率。由上图所定义的高TMB对比低TMB的卡普兰-迈耶存活分析,指出了来自每种癌症类型的患者的百分比。P值表示对数秩检验。
图17示出了非同义突变负荷对在ICI治疗后按照癌症亚型和药物类别划分的总存活率的影响。在所鉴定的队列中的所有患者或单独癌症亚型的森林图。指示患者数量和比较每种组织内前20百分位TMB的患者中的ICI后的总存活率的风险比。水平线代表95%置信区间。示出了定义来自针对每种癌症类型的MSK-IMPACT的前20%归一化的突变负荷的截止值,以及用于比较高和低突变负荷存活曲线的对数秩p值。展示分析中的所有癌症类型。
图18A和18B示出了队列中的所有患者和单独癌症组织的森林图。指示患者数量和比较对于每个组织具有≥10%前TMB(A)或30%(B)的患者中的ICI后的总存活率的风险比。水平线代表95%置信区间。示出了来自针对特定亚型以选择高突变负荷的MSK-IMPACT的归一化的突变负荷所用的截止值,以及用于比较高和低突变负荷存活曲线的对数秩p值。
图19示出了非同义突变负荷对在ICI治疗后或非ICI治疗患者中按照癌症亚型划分的总存活率的影响。在所鉴定的队列中的所有患者(“所有癌症类型”)或单独癌症亚型的单独图。第一列展示了归一化突变负荷频率的分布。第二列展示了在用MSK-IMPACT测试所鉴定的每种组织内具有前20%TMB的用ICI治疗的患者的卡普兰-迈耶曲线。第三列代表OS,用于比较自诊断之日起从未接受过ICI治疗的患者队列中的前20%肿瘤。
图20示出了森林图,描绘所有癌症类型和单独组织中的Cox比例风险模型,展示了作为连续变量的TMB的风险比。
图21A-21C示出了TMB作为对ICI的临床响应的预测因子。饼状图展示了在A.NSCLC、B.头颈癌和C.食管胃癌中在低或高TMB下具有临床益处(定义为放射照相响应或疾病稳定≥6个月)的患者的相对比例。指示费希尔精确检验p值。对于在MSK-IMPACT测序的NSCLC患者中TMB与肿瘤响应之间的相关性的相似数据也已分别发表。
图22A-22D示出了对于在指定癌症类型中具有高和低TMB(前20%)肿瘤的患者中的无进展存活率(A、B、C)或下一次治疗时间(D)的TMB预测。指示对数秩p值。
图23示出了非同义突变负荷对未用ICI治疗的患者中按照癌症亚型划分的OS的影响。在未接受ICI的患者队列中的所有转移性患者(“所有癌症类型”)或单独癌症亚型的森林图。指出了患者数量和风险比。水平线代表95%置信区间。所用的截止值是此队列中的前20%。指示对数秩p值,用于比较高和低突变负荷存活曲线。
图24示出了图17和图23的修改版本,其中TMB截止值被定义为在ICI治疗和非ICI治疗队列中所有患者的前20%。
图25示出了图19的修改版本,其中TMB截止值被定义为在ICI治疗和非ICI治疗队列中所有患者的前20%。第一列展示了在该组织中,在组合的ICI治疗和非ICI治疗队列中的归一化突变负荷频率的分布。第二列展示了在MSK-IMPACT测试中鉴定的每种组织内,具有前20%TMB(在组合队列中)的用ICI治疗的患者的卡普兰-迈耶曲线。第三列代表OS,用于比较自诊断之日起从未用ICI治疗的患者队列中的前20%TMB(在组合队列中)。
定义
为了更容易理解本发明,以下对某些术语进行定义。本领域技术人员将理解,对于某些术语的定义可提供在本说明书的其它地方和/或将从上下文中明了。
施用:如本文所用,术语“施用”是指向受试者施用组合物。施用可以通过任何适当的途径。例如,在一些实施方案中,施用可以是支气管(包括通过支气管灌注)、经颊、肠内、真皮间、动脉内、真皮内、胃内、骨髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、经粘膜、经鼻、经口、直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、阴道及玻璃体施用。
亲和力:如本领域中所知,“亲和力”是特定配体结合至其配偶体的紧密性的量度。亲和力可以不同方式来测量。在一些实施方案中,通过定量测定来测量亲和力。在一些此类实施方案中,可将结合配偶体的浓度固定为超过配体浓度以便模拟生理条件。替代或另外,在一些实施方案中,结合配偶体浓度和/或配体浓度可以变化。在一些此类实施方案中,可将亲和力与在可比条件(例如浓度)下的参考进行比较。
氨基酸:如本文所用,术语“氨基酸”在广义上是指可以并入多肽链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中,氨基酸具有通用结构H2N–C(H)(R)–COOH。在一些实施方案中,氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施方案中,氨基酸是合成氨基酸;在一些实施方案中,氨基酸是d-氨基酸;在一些实施方案中,氨基酸是l-氨基酸。“标准氨基酸”是指常见于天然存在的肽中的二十种标准l-氨基酸中的任何一种。“非标准氨基酸”是指除标准氨基酸以外的任何氨基酸,不管它是合成制备的抑或是从天然来源获得的。如本文所用,“合成氨基酸”涵盖化学修饰的氨基酸,包括但不限于盐、氨基酸衍生物(诸如酰胺)和/或取代。包括肽中的羧基端和/或氨基端氨基酸在内的氨基酸可以通过甲基化、酰胺化、乙酰化、保护基和/或用其它化学基团进行取代来修饰,所述化学基团可以改变肽的循环半衰期而不会不利地影响其活性。氨基酸可以参与二硫键。氨基酸可以包含一种或多种翻译后修饰,诸如与一个或多个化学实体(例如,甲基、乙酸酯基、乙酰基、磷酸酯基、甲酰基部分、类异戊二烯基、硫酸酯基、聚乙二醇部分、脂质部分、碳水化合物部分、生物素部分等)相连。术语“氨基酸”可与“氨基酸残基”互换使用,并且可意指游离氨基酸和/或肽的氨基酸残基。从使用术语的上下文中显而易知它是指游离氨基酸抑或肽的残基。
抗体剂:如本文所用,术语“抗体剂”是指特异性结合至特定抗原的试剂。在一些实施方案中,所述术语涵盖具有足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构元件的任何多肽。合适的抗体剂包括但不限于人抗体、灵长类动物源化抗体、嵌合抗体、双特异性抗体、人源化抗体、缀合抗体(即,缀合或融合至其它蛋白质、放射性标记、细胞毒素的抗体)、小型模块免疫药物(“SMIPsTM”)、单链抗体、卵形抗体及抗体片段。如本文所用,术语“抗体剂”还包括完整单克隆抗体、多克隆抗体、单结构域抗体(例如,鲨单单结构域抗体(例如,IgNAR或其片段))、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)以及抗体片段,只要它们表现出所需的生物活性。在一些实施方案中,所述术语涵盖订书肽。在一些实施方案中,所述术语涵盖一种或多种抗体样结合肽模拟物。在一些实施方案中,所述术语涵盖一种或多种抗体样结合支架蛋白。在一些实施方案中,所述术语涵盖单抗体或纤连蛋白(adnectins)。在许多实施方案中,抗体剂为或包括其氨基酸序列包括由本领域技术人员识别为互补决定区(CDR)的一个或多个结构元件的多肽;在一些实施方案中,抗体剂为或包括其氨基酸序列包括与参考抗体中所见的CDR大体上相同的至少一个CDR(例如,至少一个重链CDR和/或至少一个轻链CDR)的多肽。在一些实施方案中,所包括的CDR与参考CDR大体相同之处在于,所包括的CDR在序列上相同或含有与参考CDR相比的1-5个氨基酸取代。在一些实施方案中,所包括的CDR与参考CDR大体相同之处在于,所包括的CDR显示出与参考CDR至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在一些实施方案中,所包括的CDR与参考CDR大体相同之处在于,所包括的CDR显示出与参考CDR至少96%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在一些实施方案中,所包括的CDR与参考CDR大体相同之处在于,与参考CDR相比删除、添加或取代所包括的CDR内的至少一个氨基酸,但所包括的CDR具有以另外的方式与参考CDR的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,所包括的CDR与参考CDR大体相同之处在于,与参考CDR相比删除、添加或取代所包括的CDR内的1-5个氨基酸,但所包括的CDR具有以另外的方式与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,所包括的CDR与参考CDR大体相同之处在于,与参考CDR相比取代所包括的CDR内的至少一个氨基酸,但所包括的CDR具有以另外的方式与参考CDR的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,所包括的CDR与参考CDR大体相同之处在于,与参考CDR相比删除、添加或取代所包括的CDR内的1-5个氨基酸,但所包括的CDR具有以另外的方式与参考CDR相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,抗体剂为或包括其氨基酸序列包括由本领域技术人员识别为免疫球蛋白可变结构域的结构元件的多肽。在一些实施方案中,抗体剂为具有结合结构域的多肽蛋白,所述结合结构域与免疫球蛋白结合结构域同源或很大程度上同源。
抗体多肽:如本文所用,可互换使用的术语“抗体多肽”或“抗体”或“其抗原结合片段”是指能够结合至表位的多肽。在一些实施方案中,抗体多肽为全长抗体,且在一些实施方案中,为小于全长但包括至少一个结合位点(包含具有抗体“可变区”结构的至少一个及优选至少两个序列)。在一些实施方案中,术语“抗体多肽”涵盖具有结合结构域的任何蛋白质,所述结合结构域与免疫球蛋白结合结构域同源或很大程度上同源。在具体实施方案中,“抗体多肽”涵盖具有显示出与免疫球蛋白结合结构域至少99%同一性的结合结构域的多肽。在一些实施方案中,“抗体多肽”为具有结合结构域的任何蛋白质,所述结合结构域显示出与免疫球蛋白结合结构域(例如参考免疫球蛋白结合结构域)至少70%、80%、85%、90%或95%的同一性。所包括的“抗体多肽”可具有与天然来源中所见的抗体的氨基酸序列相同的氨基酸序列。根据本发明的抗体多肽可通过任何可用的手段来制备,这些手段包括例如从天然来源或抗体文库中分离、在宿主系统中或使用宿主系统重组产生、化学合成等或其组合。抗体多肽可为单克隆或多克隆的。抗体多肽可为任何免疫球蛋白类别的成员,包括人类别中的任一种:IgG、IgM、IgA、IgD及IgE。在某些实施方案中,抗体可为IgG免疫球蛋白类别的成员。如本文所用,术语“抗体多肽”或“抗体的特征部分”可互换使用并且是指拥有结合至感兴趣的表位的能力的抗体的任何衍生物。在某些实施方案中,“抗体多肽”为至少保留相当大一部分的全长抗体的特异性结合能力的抗体片段。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、Fv、dsFv双抗体及Fd片段。替代或另外,抗体片段可包含例如由二硫键连接在一起的多条链。在一些实施方案中,抗体多肽可为人抗体。在一些实施方案中,抗体多肽可为人源化的。人源化抗体多肽包括含有来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或抗体多肽(诸如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗体的其它抗原结合子序列)。通常,人源化抗体为人免疫球蛋白(受者抗体),其中来自受者的互补决定区(CDR)的残基被具有所需特异性、亲和力和能力的来自诸如小鼠、大鼠或兔的非人物种(供者抗体)的CDR的残基置换。在具体实施方案中,根据本发明所使用的抗体多肽结合至免疫检查点分子上的特定表位。
抗原:“抗原”为抗体所结合至的分子或实体。在一些实施方案中,抗原为或包括多肽或其部分。在一些实施方案中,抗原为由抗体识别的感染剂的一部分。在一些实施方案中,抗原为引发免疫响应的试剂;和/或(ii)由T细胞受体结合的试剂(例如,当由MHC分子呈递时)或在暴露于或施用于生物体时结合至抗体(例如,由B细胞产生)的试剂。在一些实施方案中,抗原在生物体中引发体液响应(例如,包括产生抗原特异性抗体);替代或另外,在一些实施方案中,抗原在生物体中引发细胞响应(例如,涉及其受体特异性地与抗原相互作用的T细胞)。本领域技术人员将了解,特定抗原可在靶生物体的一个或若干个成员(例如,小鼠、兔、灵长类动物、人)中,但不在靶生物体物种的所有成员中引发免疫响应。在一些实施方案中,抗原在靶生物体物种的至少约25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的成员中引发免疫响应。在一些实施方案中,抗原结合至抗体和/或T细胞受体,并且可以或可以不在生物体中诱导特定的生理响应。在一些实施方案中,例如,抗原可在体外结合至抗体和/或T细胞受体,无论这种相互作用是否在体内发生。一般来说,抗原可以是或包括任何化学实体,例如像小分子、核酸、多肽、碳水化合物、脂质、聚合物[在一些实施方案中,生物聚合物除外(例如,核酸或氨基酸聚合物除外)]等。在一些实施方案中,抗原是或包括多肽.在一些实施方案中,抗原是或包括聚糖。本领域技术人员将了解,通常,抗原可以分离或纯的形式提供,或替代地可以粗的形式提供(例如,连同其它材料一起,例如在诸如含抗原的来源的细胞提取物或其它相对粗制剂的提取物中)。在一些实施方案中,根据本发明利用的抗原以粗的形式提供。在一些实施方案中,抗原是或包括重组抗原。
近似:如本文所用,术语“近似”或“约”当应用于一个或多个感兴趣的值时是指类似于规定的参考值的值。在某些实施方案中,除非另外规定或另外从上下文中显而易见,术语“近似”或“约”是指在所规定的参考值的任一方向上的(大于或小于)25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小范围内的值范围(除非所述数值将超过可能值的100%)。
“阻断”:如本文所用,术语“阻断”是指其存在或水平与所示靶标的水平和/或活性降低相关的实体或事件。因此,例如,“PD-1阻断”是其存在与PD-1的水平和/或活性降低相关的试剂或事件。在一些此类实施方案中,PD-1的相关活性可以是或包括与其一种或多种配体(例如,PD-L1和/或PD-L2)的相互作用和/或其下游效应。在一些实施方案中,PD-1阻断可以通过施用靶向PD-1和/或PD-1配体(例如,PD-L1和/或PD-L2)和/或其复合物的试剂(例如抗体剂)来实现。在一些具体实施方案中,PD-1阻断可以通过施用与PD-1结合的抗体剂来实现。在一些实施方案中,PD-1阻断可以通过施用纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗和/或德瓦鲁单抗中的一种或多种来实现。类似地,“CTL4-阻断是其存在与CTLA-4的水平和/或活性降低相关的试剂或事件。在一些此类实施方案中,CTLA-4的相关活性可以是或包括与其一种或多种配体(例如,CD80和/或CD86)的相互作用和/或其下游效应。在一些实施方案中,CTLA-4阻断可以通过施用靶向CTLA-4配体(例如,CD80和/或CD86)和/或其复合物的试剂(例如抗体剂)来实现。在一些具体实施方案中,CTLA-4阻断可以通过施用与CTLA-4结合的抗体剂来实现。在一些实施方案中,CTLA-4阻断可以通过施用伊匹木单抗和/或替西木单抗中的一种或多种来实现。
组合疗法:如本文所用,术语“组合疗法”是指其中以重叠方案施用两种或更多种不同的药物试剂以使得受试者同时暴露于这两种试剂的那些情况。当以组合疗法使用时,两种或更多种不同的试剂可以同时或单独施用。这种组合施用可以包括以同一剂型同时施用两种或更多种试剂、以分开的剂型同时施用以及单独施用。也就是说,两种或更多种试剂可以一起配制在同一剂型中并且同时施用。替代地,两种或更多种试剂可以同时施用,其中试剂存在于分开的制剂中。在另一替代方案中,可在第一试剂施用之后立即施用一种或多种另外的试剂。在单独施用方案中,两种或更多种试剂可以相隔几分钟或几小时或几天施用。
可比:术语“可比”在本文中用于描述彼此足够类似以允许比较获得的结果或观察到的现象的两组(或更多组)条件、情况、个体或群体。在一些实施方案中,多组可比条件、情况、个体或群体的特征为多个大体相同的特点及一个或少数个不同的特点。本领域普通技术人员将了解,多组情况、个体或群体在特征为以下时是互相可比的:足够数目和类型的大体相同特点以保证得出以下合理结论:在不同组的情况、个体或群体下或使用不同组的情况、个体或群体获得的结果或观察到的现象的差异是由那些不同特点的变化引起或指示那些不同特点的变化。本领域技术人员将了解,本文使用的相对语言(例如,增强、激活、减少、抑制等)通常是指在可比条件下进行的比较。
共有序列:如本文所用,术语“共有序列”是指引发或驱使生理现象(例如,免疫响应)的核心序列。本领域技术人员将理解,与感染剂的抗原共享“共有序列”的癌细胞共享影响抗原与MHC分子的结合亲和力(直接或变构地)和/或促进由T细胞受体进行的识别的氨基酸序列的一部分。在一些实施方案中,共有序列为四肽。在一些实施方案中,共有序列为九肽。在一些实施方案中,共有序列的长度为四个与九个氨基酸之间。在一些实施方案中,共有序列的长度大于九个氨基酸。
诊断信息:如本文所用,诊断信息或用于诊断的信息为适用于以下的任何信息:确定患者是否患有疾病或病状和/或将疾病或病状划分到表型范畴或任何具有关于疾病或病状的预后或可能对疾病或病状的治疗(一般治疗或任何特定治疗)有响应的显著性的范畴中。类似地,诊断是指提供任何类型的诊断信息,包括但不限于受试者是否可能患有疾病或病状(诸如癌症);如在受试者中表现出的疾病或病状的状态、阶段或特征;关于肿瘤的性质或分类的信息;关于预后的信息和/或适用于选择适当治疗的信息。治疗的选择可以包括特定治疗剂(例如,化疗剂)或其它治疗模式诸如外科手术、放射线等的选择;关于是否停止或给予疗法的选择;关于给药方案(例如,特定治疗剂或治疗剂组合的一个或多个剂量的频率或水平)的选择等等。
给药方案:如本文所用,术语“给药方案”(或“治疗方案”)是通常按时间段间隔开而单独向受试者施用的一组单位剂量(通常多于一个)。在一些实施方案中,给定治疗剂具有可涉及一个或多个剂量的推荐给药方案。在一些实施方案中,给药方案包括多个剂量,其各自彼此相隔时长相同的时间段;在一些实施方案中,给药方案包括多个剂量,并且个别剂量相隔至少两种不同时间段。在一些实施方案中,当在患者群体中施用时,给药方案与或已经与所需治疗结果相关。
持久的临床益处:如本文所用,术语“持久的临床益处”(DCB)具有其在本领域中理解的含义,是指持续相关时间段的临床益处。在一些实施方案中,这种临床益处是或包括肿瘤尺寸减小、无进展存活期增加、总存活期增加、总肿瘤负荷减小、由肿瘤生长引起的症状(诸如疼痛、器官衰竭、出血、骨骼系统损伤和转移癌的其它相关后遗症)减少及其组合。在一些实施方案中,相关时间段是至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年或更长时间。在一些具体实施方案中,相关时间段是6个月。
外显子组:如本文所用,术语“外显子”根据其在本领域中所理解的含义是指在特定基因组中发现的一组外显子序列。
良好响应:如本文所用,术语“良好响应”是指一种或多种症状频率和/或强度的减小、肿瘤负荷的降低、全部或部分消退、或疾病病理生理的其他改善。当特定疾病、病症或病状的一种或多种症状在程度(例如,强度、严重性等)和/或频率上减小时,症状减少。为了清楚起见,特定症状发作的延迟被认为是一种形式的所述症状频率的降低。许多具有较小肿瘤的癌症患者没有症状。本发明并不意味着仅限于症状消除的情况。本发明特别涵盖使得一种或多种症状减少(且由此受试者的病状“改善”)但没有完全消除的治疗。在一些实施方案中,当特定治疗方案在相关群体中施用时显示出统计学上显著的效果时建立良好响应;可以不需要展示在特定个体中的具体结果。因此,在一些实施方案中,当特定治疗方案的施用与相关所需效果相关时,认为特定治疗方案具有良好响应。
同源性:如本文所用,术语“同源性”是指聚合分子之间例如核酸分子(例如,DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体关联性。在一些实施方案中,如果聚合分子的序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相同,则认为它们是彼此“同源的”。在一些实施方案中,如果聚合分子的序列至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%相似,则认为它们是彼此“同源的”。
同一性:如本文所用,术语“同一性”是指聚合分子之间例如核酸分子(例如,DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体关联性。两个核酸序列的同一性百分比的计算例如可以通过出于最佳比较目的比对两个序列来进行(例如,为了最佳比对可在第一核酸序列和第二核酸序列之一或两者中引入间隙并且出于比较目的可忽略不相同的序列)。在某些实施方案中,出于比较目的比对的序列的长度为参考序列长度的至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或大体上100%。然后比较相应核苷酸位置处的核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中相应位置相同的核苷酸占据时,则分子在该位置处相同。两个序列之间的同一性百分比是序列所共有的相同位置的数量的函数,将出于最佳比对两个序列而需要引入的间隙数目和每个间隙的长度考虑在内。可使用数学算法来完成序列比较和两个序列之间同一性百分比的测定。例如,可以使用并入ALIGN程序(2.0版)中的Meyers和Miller的算法(CABIOS,1989,4:11-17),使用PAM120权重残基表、12的间隙长度罚分及4的间隙罚分来测定两个核苷酸序列之间的同一性百分比。或者可使用GCG软件包中的GAP程序,使用NWSgapdna.CMP矩阵测定两个核苷酸序列之间的同一性百分比。
免疫检查点调节剂:如本文所用,术语“免疫检查点调节剂”是指直接或间接地与免疫检查点相互作用的试剂。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂例如通过刺激T细胞激活的正信号来增强免疫效应子响应(例如,细胞毒性T细胞响应)。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂例如通过抑制T细胞激活的负信号(例如去抑制)来增强免疫效应子响应(例如,细胞毒性T细胞响应)。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂干扰T细胞无能的信号。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂降低、去除或防止对一种或多种抗原的免疫耐受性。
长期益处:通常,术语“长期益处”是指例如在施用感兴趣的特定治疗或疗法之后观察到的、维持临床相关的时间段的所需临床结果。举一个实例,在一些实施方案中,癌症疗法的长期益处为或包括(1)无疾病证据(“NED”,例如在放射照相评估后)和/或(2)疾病体积的稳定或减小。在一些实施方案中,临床相关时间段为至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或更长时间。在一些实施方案中,临床相关时间段为至少6个月。在一些实施方案中,临床相关时间段为至少1年。
标记物:如本文所用,标记物是指其存在或水平为特定肿瘤或其转移性疾病的特征的试剂。例如,在一些实施方案中,所述术语是指作为特定肿瘤、肿瘤亚类、肿瘤分期等的特征的基因表达产物。替代或另外,在一些实施方案中,特定标记物的存在或水平与例如可为特定肿瘤类别的特征的特定信号传导途径的活性(或活性水平)相关。标记物存在或不存在的统计显著性可根据特定标记物而变化。在一些实施方案中,标记物的检测是高度特异性的,因为它反映了肿瘤属于特定亚类的高概率。这种特异性可以敏感性为代价(也就是说,即使肿瘤为预期表达标记物的肿瘤,也可能出现阴性结果)。相反,具有高度敏感性的标记物与具有较低敏感性的那些标记物相比特异性较差。根据本发明,有用的标记物不需要以100%准确率来区分特定亚类的肿瘤。
调节剂:术语“调节剂”用于指代存在于系统中的实体,在所述系统中观察到感兴趣的活性与同在调节剂不存在时的另外可比条件下观察到的活性的水平和/或性质相比的所述活性的水平和/或性质的变化相关。在一些实施方案中,调节剂为活化剂,其中与调节剂不存在时的另外可比条件下观察到的活性相比,在调节剂存在下的活性提高。在一些实施方案中,调节剂为抑制剂,其中与调节剂不存在时的另外可比条件相比,在调节剂存在下的活性降低。在一些实施方案中,调节剂直接地与其活性受到关注的靶实体相互作用。在一些实施方案中,调节剂间接地(即,直接与同靶实体相互作用的中间试剂)与其活性受到关注的靶实体相互作用。在一些实施方案中,调节剂影响感兴趣的靶实体的水平;替代或另外,在一些实施方案中,调节剂影响感兴趣的靶实体的活性而不影响靶实体的水平。在一些实施方案中,调节剂影响感兴趣的靶实体的水平和活性,以使得观察到的活性差异不完全由观察到的水平差异解释或与观察到的水平差异相当。
突变:如本文所用,术语“突变”是指构成基因的DNA序列中的永久变化。在一些实施方案中,突变的大小范围从单个DNA构件(DNA碱基)到染色体的大片段。在一些实施方案中,突变可包括错义突变、移码突变、复制、插入、无义突变、缺失和重复扩增。在一些实施方案中,错义突变是一个DNA碱基对中的变化,其导致由基因制得的蛋白质中一个氨基酸被另一氨基酸取代。在一些实施方案中,无义突变也是一个DNA碱基对中的变化。然而,改变后的DNA序列不是一个氨基酸被另一氨基酸取代,而是过早地发出信号,通知细胞停止构建蛋白质。在一些实施方案中,插入通过添加一段DNA来改变基因中DNA碱基的数目。在一些实施方案中,缺失通过去除一段DNA来改变DNA碱基的数目。在一些实施方案中,小缺失可以去除基因中的一个或几个碱基对,而较大的缺失可以去除整个基因或几个邻近的基因。在一些实施方案中,复制品是由异常复制一次或多次的一段DNA组成。在一些实施方案中,当DNA碱基的添加或丢失改变基因的阅读框时发生移码突变。一个阅读框由3个碱基组成,每个碱基编码一个氨基酸。在一些实施方案中,移码突变改变了这些碱基的分组并改变了氨基酸的密码。在一些实施方案中,插入、缺失和复制可以都是移码突变。在一些实施方案中,重复扩增是另一种突变。在一些实施方案中,核苷酸重复是短DNA序列,其在一行中重复多次。例如,三核苷酸重复序列由3个碱基对的序列组成,且四核苷酸重复序列由4个碱基对的序列组成。在一些实施方案中,重复扩增是增加短DNA序列重复的次数的突变。
“突变负荷”:术语“突变负荷”在本文中用于指代在给定的时间点在样品(例如肿瘤样品)中检测到的突变数目。本领域技术人员将理解,“突变负荷(load)”也可以称为“突变负荷(burden)”。在一些实施方案中,包括在突变负荷评估中的突变可以是新抗原突变(即,产生新抗原的突变)。在一些实施方案中,其中评估了突变负荷的样品来自单个肿瘤。在一些实施方案中,从单个个体受试者或多个受试者的多个肿瘤中收集样品。
新表位:“新表位”在本领域中被理解成是指在暴露于或发生特定事件(例如,特定疾病、病症或病状(例如感染、癌症)的发展或进展,癌症分期等)之后在受试者中出现或形成的表位。如本文所用,新表位为其存在和/或水平与暴露于或发生事件相关的新表位。在一些实施方案中,新表位为针对表达所述新表位(例如,在相关水平下)的细胞触发免疫响应的新表位。在一些实施方案中,新表位为触发杀死或以另外的方式破坏表达所述新表位(例如,在相关水平下)的细胞的免疫响应的新表位。在一些实施方案中,触发新表位的相关事件为或包括细胞中的体细胞突变。在一些实施方案中,新表位并没有在非癌细胞中表达至一定水平和/或以触发和/或支持免疫响应(例如,足以靶向表达新表位的癌细胞的免疫响应)的方式在非癌细胞中表达。在一些实施方案中,新表位是新抗原。
无益处:如本文所用,短语“无益处”用于指代不存在可检测的临床益处(例如,响应于感兴趣的特定疗法或治疗的施用)。在一些实施方案中,不存在临床益处是指不存在特定疾病、病症或病状的任何特定症状或特征的统计学上显著的变化。在一些实施方案中,不存在临床益处是指仅持续短时间段诸如小于约6个月、小于约5个月、小于约4个月、小于约3个月、小于约2个月、小于约1个月或更短的疾病、病症或病状的一种或多种症状或特征的变化。在一些实施方案中,无益处是指没有持久的益处。
客观响应:如本文所用,短语“客观响应”是指癌性肿块的尺寸减小了一定程度。在一些实施方案中,癌性肿块是肿瘤。在一些实施方案中,确认的客观响应是在治疗后至少四(4)周确认的响应。
客观响应率:如本文所用,术语“客观响应率”(“ORR”)具有其在本领域中理解的含义,是指在预定的最小时间段内肿瘤尺寸缩小了预定程度的患者的比例。在一些实施方案中,响应持续时间通常从初始响应的时间到记录的肿瘤进展为止进行测量。在一些实施方案中,ORR涉及部分响应加上完全响应的总和。
患者:如本文所用,术语“患者”或“受试者”是指例如出于实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的向其施用或可施用所提供的组合物的任何生物体。典型患者包括动物(例如,哺乳动物,诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和/或人)。在一些实施方案中,患者为人。在一些实施方案中,患者罹患或易患一种或多种病症或病状。在一些实施方案中,患者表现出病症或病状的一种或多种症状。在一些实施方案中,患者已经诊断患有一种或多种病症或病状。在一些实施方案中,病症或病状为或包括癌症或存在一种或多种肿瘤。在一些实施方案中,病症或病状为转移性癌症。
多肽:如本文所用,“多肽”,一般来说,为通过肽键彼此连接的至少两个氨基酸的串。在一些实施方案中,多肽可包括至少3-5个氨基酸,所述氨基酸各自经由至少一个肽键来连接至其它氨基酸。本领域普通技术人员将了解,多肽有时包括“非天然”氨基酸或仍然能够整合到多肽链中的任选其它实体。
预后和预测信息:如本文所用,术语预后和预测信息可互换使用,指的是可用于指示在不存在或存在治疗下的疾病或病状进程的任何方面的任何信息。这种信息可包括但不限于患者的平均预期寿命、患者将存活一段给定时间(例如,6个月、1年、5年等)的可能性、患者的疾病将被治愈的可能性、患者的疾病将对特定疗法有响应的可能性(其中响应可以多种方式中的任一种来定义)。预后和预测信息包括在诊断信息的宽范畴之内。
无进展存活期:如本文所用,术语“无进展存活期”(PFS)具有其在本领域中所理解的含义,与患者同疾病共存但病情不恶化的疾病(诸如癌症)治疗期间和之后的时间长度有关。在一些实施方案中,将无进展存活期的测量值用作对新治疗效果的评估。在一些实施方案中,PFS是在随机临床试验中确定;在一些此类实施方案中,PFS是指从随机化直到客观肿瘤进展和/或死亡的时间。
蛋白质:如本文所用,术语“蛋白质”是指多肽(即通过肽键彼此连接的至少两个氨基酸的串)。蛋白质可包含除了氨基酸以外的部分(例如,可为糖蛋白、蛋白聚糖等),和/或可以另外的方式加工或修饰。本领域普通技术人员将了解,“蛋白质”可为由细胞产生的完整多肽链(具有或不具有信号序列),或可为其特征部分。本领域普通技术人员将了解,蛋白质有时可包含例如由一个或多个二硫键连接或通过其它方式相连的多于一条多肽链。多肽可含有L-氨基酸、D-氨基酸或这两者并且可含有在本领域中已知的多种氨基酸修饰或类似物中的任一种。有用的修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在一些实施方案中,蛋白质可包含天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸及其组合。术语“肽”通常用于指代长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于20个氨基酸或小于10个氨基酸的多肽。
参考:本领域技术人员将理解,在本文描述的许多实施方案中,将所测定的感兴趣的值或特征与适当的参考进行比较。在一些实施方案中,参考值或特征是针对可比较的队列、个体、群体或样品确定的值或特征。在一些实施方案中,参考值或特征与感兴趣的特征或值的测试或测定大体上同时被测试和/或测定。在一些实施方案中,参考特征或值是或包括历史参考,其任选地体现在有形媒介中。通常,如本领域技术人员将理解,在与用于确定或分析感兴趣的特征或值的条件相当的条件下确定参考值或特征。
响应:如本文所用,术语“响应”可指的是由于治疗或与治疗相关而发生的受试者病状的改变。在一些实施方案中,响应是或包括有益响应。在一些实施方案中,有益响应可以包括病状的稳定(例如,预期或通常观察到的恶化的预防或延迟在没有治疗的情况下发生)、病状的一种或多种症状的缓解(例如,频率和/或强度的降低)、和/或病状治愈前景的改善等等。在一些实施方案中,“响应”可指的是生物体、器官、组织、细胞或细胞组分或体外系统的响应。在一些实施方案中,响应是或包括临床响应。在一些实施方案中,可以根据特定标准来测量和/或表征响应的存在、程度和/或性质;在一些实施方案中,这种标准可以包括临床标准和/或客观标准。在一些实施方案中,用于评估响应的技术可以包括但不限于临床检查、正电子发射断层摄影术、胸部X-射线CT扫描、MRI、超声、内窥镜检查、腹腔镜检查、样品中特定标记物的存在或水平、细胞学和/或组织学。当感兴趣的响应是或包括肿瘤对疗法的响应时,本领域普通技术人员将知道用于评估这种响应的多种已建立的技术,包括例如测定肿瘤负荷、肿瘤尺寸、肿瘤分期等。例如,用于评估实体瘤对治疗的响应的某些技术论述于Therasse等人,“New guidelines to evaluate the response to treatment insolid tumors”,European Organization for Research and Treatment of Cancer,National Cancer Institute of the United States,National Cancer Institute ofCanada,J.Natl.Cancer Inst.,2000,92(3):205-216中。根据本公开,本领域普通技术人员将知道和/或了解用于确定针对个体肿瘤、肿瘤类型、患者群体或队列等的特定响应标准的策略,以及用于确定其适当参考的策略。
样品:如本文所用,术语“样品”通常是指如本文所述从感兴趣的来源获得或衍生的生物样品。在一些实施方案中,感兴趣的来源包括生物,诸如动物或人。在一些实施方案中,生物样品是或包括生物组织或流体。在一些实施方案中,生物样品可以是或包括骨髓;血液;血细胞;腹水;组织或细针活检样品;含细胞的体液;自由浮动核酸;痰;唾液;尿液;脑脊液;腹水;腹膜液;粪便;淋巴液;妇科液;皮肤拭子;阴道拭子;口腔拭子;鼻拭子;洗液或灌洗液,诸如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液;抽吸物;刮片;骨髓标本;组织活检标本;手术标本;粪便、其它体液、分泌物和/或排泄物;和/或来自其的细胞等等。在一些实施方案中,生物样品是或包括从个体获得的细胞。在一些实施方案中,所获得的细胞是或包括来自从其获得样品的个体的细胞。在一些实施方案中,样品是通过任何适当的手段直接从感兴趣的来源获得的“初级样品”。例如,在一些实施方案中,通过选自由以下组成的组的方法获得初级生物样品:活组织检查(例如,细针穿刺或组织活检)、手术、收集体液(例如,血液、淋巴液、粪便等)等等。在一些实施方案中,从上下文中可以明白,术语“样品”是指通过加工初级样品(例如,通过去除其中的一种或多种组分和/或通过添加一种或多种试剂)而获得的制剂。例如,使用半透膜进行过滤。这种“加工过的样品”可以包括例如从样品中提取的核酸或蛋白质;或通过对初级样品进行诸如mRNA的扩增或逆转录、某些组分的分离和/或纯化等技术获得的核酸或蛋白质。
特异性:当在本文中参考具有活性的试剂使用术语“特异性”时,本领域技术人员应理解为是指所述试剂区分潜在的靶实体或状态。例如,在一些实施方案中,如果试剂在一个或多个竞争性替代靶标的存在下优先与其靶标结合,则称该试剂“特异性”与该靶标结合。在许多实施方案中,特异性相互作用取决于靶实体的特定结构特点(例如,表位、裂缝、结合位点)的存在。应当理解,特异性不一定是绝对的。在一些实施方案中,特异性可以相对于结合剂对一种或多种其它潜在靶实体(例如竞争物)的特异性进行评估。在一些实施方案中,特异性是相对于参考特异性结合剂的特异性进行评估。在一些实施方案中,特异性是相对于参考非特异性结合剂的特异性进行评估。在一些实施方案中,所述试剂或实体在结合至其靶实体的条件下不可检测地与竞争性替代靶标结合。在一些实施方案中,与竞争性替代靶标相比,结合剂以更高的结合率、更低的解离率、提高的亲和力、减少的解离和/或提高的稳定性与其靶实体结合。
特异性结合:如本文所用,术语“特异性结合”或“对......有特异性”或“特异于”是指靶实体(例如,靶蛋白或多肽)与结合剂(例如,抗体,诸如所提供的抗体)之间的相互作用(通常非共价的)。如普通技术人员将理解,如果在替代性相互作用的存在下相互作用是有利的,则认为所述相互作用是“特异性的”。在许多实施方案中,相互作用通常取决于存在靶分子的特定结构特点诸如由结合分子所识别的抗原决定簇或表位。例如,如果抗体对表位A有特异性,那么在含有游离的标记过的A和其上的抗体的反应中,含有表位A的多肽的存在或游离的未标记的A的存在将会降低结合至抗体的标记过的A的量。应理解,特异性不一定是绝对的。例如,本领域中众所周知的是许多抗体除了靶分子中存在的那些表位以外还与其它表位交叉反应。取决于待使用抗体的应用,这种交叉反应性可以是可接受的。在具体实施方案中,对受体酪氨酸激酶有特异性的抗体具有小于10%的与结合至蛋白酶抑制剂(例如,ACT)的受体酪氨酸激酶的交叉反应性。本领域普通技术人员将能够选择具有足够的特异性程度的抗体来在任何给定应用(例如,用于检测靶分子、用于治疗目的等)中适当地执行。可在以下另外的因素的背景下对特异性进行评价:诸如结合分子对靶分子的亲和力对比结合分子对其它靶标(例如,竞争物)的亲和力。如果结合分子对靶分子表现出高亲和力,那么需要检测及针对非的低亲和力
癌症分期:如本文所用,术语“癌症分期”是指癌症进展程度的定性或定量评估。用于确定癌症分期的标准包括但不限于肿瘤的尺寸和转移的程度(例如,局部或远处)。
受试者:如本文所用,术语“受试者”或“患者”是指例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的,可向其使用或施用本发明的实施方案的任何生物体。典型受试者包括动物(例如哺乳动物,诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人;昆虫;蠕虫等)。
大体上:如本文所用,术语“大体上”是指展现总体或接近总体范围或程度的感兴趣特征或性质的定性情况。生物领域普通技术人员将理解,生物和化学现象很少(如果曾发生)达到完全和/或进行至完全或达成或避免绝对结果。因此,术语“大体上”在本文中用来捕捉许多生物现象和化学现象中固有的潜在的完全性缺乏。
罹患:“罹患”疾病、病症或病状(例如,癌症)的个体已诊断具有和/或表现出疾病、病症或病状的一种或多种症状。在一些实施方案中,罹患癌症的个体患有癌症,但没有表现出癌症的任何症状和/或尚未被诊断患有癌症。
易患:“易患”疾病、病症或病状(例如,癌症)的个体处于发展疾病、病症或病状的风险中。在一些实施方案中,易患疾病、病症或病状的个体没有表现出疾病、病症或病状的任何症状。在一些实施方案中,易患疾病、病症或病状的个体尚未被诊断患有疾病、病症和/或病状。在一些实施方案中,易患疾病、病症或病状的个体是表现出与疾病、病症或病状的发展相关的状况的个体。在一些实施方案中,发展疾病、病症和/或病状的风险为基于群体的风险。
靶细胞或靶组织:如本文所用,术语“靶细胞”或“靶组织”是指受本文所述的且有待治疗的病状影响的任何细胞、组织或生物体,或其中表达本文描述的病状中所涉及的蛋白质的任何细胞、组织或生物体。在一些实施方案中,靶细胞、靶组织或靶生物体包括其中存在可检测量的免疫检查点信号传导和/或活性的那些细胞、组织或生物体。在一些实施方案中,靶细胞、靶组织或靶生物体包括其中表现出疾病相关的病理、症状或特点的那些细胞、组织或生物体。
治疗方案:如本文所用,术语“治疗方案”是指用于部分或完全减轻、改善、缓和、抑制、预防特定疾病、病症和/或病状、延迟其发作、降低其严重性和/或降低其一种或多种症状或特点的发生率的任何方法。其可以包括被设计成实现特定效果,例如减少或消除有害病状或疾病诸如癌症的一种治疗或一系列治疗。治疗可以包括同时、依次或在不同的时间下施用一种或多种化合物持续相同或不同的时间量。替代或另外,治疗可以包括暴露于放射线、化疗剂、激素疗法或外科手术。另外,“治疗方案”可以包括遗传方法,诸如基因疗法、基因消融或其它已知减少特定基因的表达或基因衍生的mRNA的翻译的方法。
治疗剂:如本文所用,短语“治疗剂”是指当向受试者施用时具有治疗作用和/或引发所需的生物和/或药理效应的任何试剂。
治疗有效量:如本文所用,术语“治疗有效量”是指在适用于任何医学治疗的合理益处/风险比下,向经过治疗的受试者给予治疗作用的试剂(例如,免疫检查点调节剂)的量。治疗作用可以是客观的(即,通过一些测试或标记物可测量的)或主观的(即,受试者表示或感觉到某种效果)。具体来说,“治疗有效量”是指有效治疗、改善或预防所需疾病或病状,或诸如通过改善与疾病相关的症状、预防或延迟疾病的发作和/或还减轻疾病的症状的严重性或频率来展现出可检测的治疗作用或预防作用的治疗剂或组合物的量。治疗有效量通常是以可包括多个单位剂量的给药方案来施用。对于任何特定治疗剂,治疗有效量(和/或有效给药方案内的适当单位剂量)可例如取决于施用途径、与其它药剂的组合而变化。另外,用于任何特定患者的具体治疗有效量(和/或单位剂量)可取决于多种因素,所述因素包括所治疗的病症和病症的严重性;所用具体药剂的活性;所用的具体组合物;受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;施用时间、施用途径和/或所用的具体融合蛋白的排泄率或代谢率;治疗持续时间;以及如医学领域中众所周知的类似因素。
治疗:如本文所用,术语“治疗(treatment)”(以及“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指对部分或完全减轻、改善、缓解、抑制特定疾病、病症和/或病状(例如,癌症)、延迟其发作、降低其严重性和/或降低其一种或多种症状、特点和/或病因的发生率的物质(例如,所提供的组合物)的任何施用。这种治疗可以针对未表现出相关疾病、病症和/或病状的体征的受试者,和/或仅表现出疾病、病症和/或病症的早期体征的受试者。替代或另外,这种治疗可以针对表现出相关疾病、病症和/或病状的一种或多种已确立体征的受试者。在一些实施方案中,治疗可以针对已诊断为罹患相关疾病、病症和/或病状的受试者。在一些实施方案中,治疗可以针对已知具有一个或多个易感因素的受试者,所述易感因素与发展相关疾病、病症和/或病状的风险增加在统计学上相关。
野生型:如本文所用,术语“野生型”具有其在本领域中所理解的含义,是指具有如在自然界中见于“正常”(与突变、患病、改变等相反)状态或背景下的结构和/或活性的实体。本领域普通技术人员将了解,野生型基因和多肽常以多种不同形式(例如等位基因)存在。
具体实施方式
癌症
在一些实施方案中,本公开涉及癌症的治疗。在一些实施方案中,可以根据本公开治疗的某些示例性癌症包括,例如,肾上腺皮质癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、类癌、贲门癌、胆管癌、脊索瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、颅咽管瘤、原位导管癌、室管膜瘤、眼内黑色素瘤、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、组织细胞增生症、白血病(例如,急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、骨髓性白血病和髓性白血病)、淋巴瘤(例如,伯基特淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征、AIDS相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤)、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、骨髓瘤(例如,多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征、乳头瘤病、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤(例如,尤文氏肉瘤、卡波济肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、子宫肉瘤、血管肉瘤)、威尔姆氏肿瘤和/或肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、中枢神经系统癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、输卵管癌、胆囊癌、胃肠道癌、生殖细胞癌、头颈癌、心脏癌、肠癌、肾癌(例如,威尔姆斯肿瘤)、喉癌(larynx)、肝癌、肺癌(例如,非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、口腔癌(mouth)、鼻腔癌、口腔癌(oral cavity)、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌(throat)、甲状腺癌、阴茎癌、舌咽癌、腹膜癌、垂体癌、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、输尿管癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌或外阴癌。
在一些实施方案中,癌症可涉及一种或多种肿瘤。在一些实施方案中,肿瘤包括实体肿瘤。在一些实施方案中,实体肿瘤包括但不限于膀胱、乳腺、中枢神经系统、子宫颈、结肠、食道、子宫内膜、头和颈、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、皮肤、胃、子宫或上呼吸道的肿瘤。
在一些实施方案中,癌症选自由以下组成的组:膀胱癌、骨癌、乳腺癌、原发灶不明的癌、食管胃癌、胃肠道癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝胆癌、黑色素瘤、间皮瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、小细胞肺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌及其组合。
在一些实施方案中,癌症选自由以下组成的组:膀胱癌、乳腺癌、食管胃癌、神经胶质瘤、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌及其组合。
在一些实施方案中,可以根据本公开治疗的癌症是已经暴露于本文所述的免疫疗法的癌症。
在一些实施方案中,可以根据本公开治疗的癌症是已经暴露于免疫疗法的癌症,在一些实施方案中,其可以是或包括使用一种或多种免疫检查点抑制剂调节剂的疗法。
在一些实施方案中,可以根据本公开治疗的癌症是以本文所述的高肿瘤突变负荷(即,高于相关阈值的肿瘤突变负荷)为特征的癌症。替代或另外,可以根据本公开治疗的癌症是以新抗原为特征的癌症。
在一些实施方案中,可以根据本公开治疗的癌症的特征在于既先前暴露于包含免疫检查点调节剂的免疫疗法又具有高肿瘤突变负荷;在一些这种实施方案中,癌症显示出比其暴露于免疫疗法之前更高的肿瘤突变负荷。
免疫疗法
在一些实施方案中,本公开涉及向受试者施用免疫疗法。在一些实施方案中,免疫疗法是或包括免疫检查点调节疗法。在一些实施方案中,免疫疗法涉及一种或多种免疫调节剂的施用;在一些实施方案中,免疫调节剂是或包括免疫检查点调节剂。在一些实施方案中,免疫检查点调节剂是靶向(即,与之特异性相互作用的)免疫检查点靶标的试剂(例如抗体剂)。在一些实施方案中,免疫检查点靶标是或包括CTLA-4、PD-1、PD-L1、GITR、OX40、LAG-3、KIR、TIM-3、CD28、CD40和CD137中的一种或多种;在一些实施方案中,免疫检查点调节剂疗法是或包括施用靶向一种或多种此类免疫检查点靶标的抗体剂。
在一些实施方案中,免疫检查点是指负责维持自身耐受性并且调节生理免疫响应的持续时间和幅度的免疫系统的抑制性途径。某些癌细胞通过利用免疫检查点途径作为免疫抗性(尤其关于对肿瘤抗原有特异性的T细胞)的主要机制来大量繁殖。例如,某些癌细胞可能过度表达负责抑制细胞毒性T细胞响应的一种或多种免疫检查点蛋白。因此,除其它外,可施用免疫检查点调节剂以克服抑制性信号并且容许和/或加强针对癌细胞的免疫攻击。免疫检查点调节剂可以通过减少、抑制或消除由负免疫响应调节因子(例如CTLA-4)剂进行的信号传导来促进针对癌细胞的免疫细胞响应,或可以刺激或增强免疫响应的正调节因子(例如CD28)的信号传导。
T细胞活化和抑制及免疫稳态的分子机制的研究进展为癌症免疫靶向疗法的合力发展提供了可能。其中最著名的是阻断CTLA-4和PD-1途径的免疫检查点调节剂单克隆抗体,代表在正常生理条件下抑制T细胞完全和持续活化和增殖的关键抑制性检查点。CTLA-4和/或PD-1途径的阻断可导致恶性肿瘤范围广的患者的持久性消退。在一些实施方案中,免疫疗法是或包括施用PD-1或PD-L1阻断疗法中的一种或多种。在一些实施方案中,免疫疗法是或包括施用一种或多种CTLA-4阻断疗法。在一些实施方案中,免疫疗法可以包括以下任一种:靶向CTLA-4的依匹鲁单抗和替西木单抗;派姆单抗、纳武单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗和阿特珠单抗,它们靶向PD-1;或其组合。
本公开的教导尤其预测对免疫检查点调节剂且特别是对靶向免疫检查点调节剂的治疗模式或方案的响应性。本公开尤其证明肿瘤突变负荷阈值与对免疫检查点调节剂的响应性相关。在一些实施方案中,本公开证明肿瘤突变负荷阈值与针对免疫疗法(例如,对PD-1阻断和/或对CTLA-4阻断)有响应的那些癌症的免疫检查点调节剂的临床功效的可能性增加相关。在一些实施方案中,免疫疗法(例如免疫检查点调节剂疗法)涉及施用充当细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的阻断物的试剂。在某些实施方案中,免疫疗法涉及用干扰涉及CTLA-4(例如与CD80或CD86)的相互作用的试剂进行治疗。在一些实施方案中,免疫疗法涉及施用替西木单抗和/或伊匹木单抗中的一种或多种。在一些实施方案中,免疫疗法(例如免疫检查点调节剂疗法)涉及施用充当程序性细胞死亡1(PD-1)的阻断物的试剂(例如抗体剂)。在某些实施方案中,免疫疗法涉及用干扰涉及PD-1(例如,与PD-L1)的相互作用的试剂进行治疗。在一些实施方案中,免疫疗法涉及施用与PD-1或与PD-L1特异性相互作用的试剂(例如抗体剂)。在一些实施方案中,免疫疗法(例如免疫检查点调节剂疗法)涉及施用以下一种或多种:纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗和/或德瓦鲁单抗。
CTLA-4
CTLA-4是免疫球蛋白超家族的成员,该家族由活化的T细胞表达,并向T细胞传递抑制信号。CTLA-4在结构上类似于T细胞共刺激蛋白CD28,并且两个分子均与抗原呈递细胞上的CD80和CD86结合。18CTLA-4以比CD28更大的亲和力与CD80和CD86结合,因此使其在配体竞争中能够比CD28更强。18CTLA-4向T细胞传递抑制信号,而CD28则传递刺激信号。通过T细胞受体和CD28的T细胞活化导致CTLA-4的表达增加。
CTLA-4在T细胞中发挥作用的机制尚不清楚。生化证据表明,CTLA-4可将磷酸酶募集到T细胞受体,从而减弱信号。还表明CTLA-4可通过从抗原呈递细胞的膜中捕获并去除CD80和CD86从而使这些抗原不可用于触发CD28而在体内起作用。
CTLA-4蛋白含有胞外V结构域、跨膜结构域和胞质尾部。CTLA-4具有与CD28相似的胞内结构域,因为它没有内在的催化活性,并且含有一个能够结合PI3K、PP2A和SHP-2的YVKM基序,以及一个能够结合含SH3的蛋白的富含脯氨酸的基序。CTLA-4在抑制T细胞响应中的一种作用似乎直接涉及T细胞受体近端信号蛋白(诸如CD3和LAT)的SHP-2和PP2A脱磷酸化。CTLA-4还可以通过与CD28竞争CD80和/或CD86结合而间接影响信号传导。
T细胞活化的调节可产生有效抗癌治疗的首个临床证据来自CTLA-4阻断抗体伊匹木单抗的开发。18在一些实施方案中,伊匹木单抗是对CTLA-4有特异性的人IgG1抗体。在一些实施方案中,另一种CTLA-4阻断疗法替西木单抗是人IgG2抗体。
PD-1
PD-1在T细胞、B细胞和某些髓样细胞上表达;然而,其作用在T细胞中得到最好的表征。T细胞上的PD-1表达是通过抗原刺激来诱导。与限制早期T细胞活化的CTLA-4不同,PD-1主要对在外周T细胞遇到PD-1配体时的T细胞发挥抑制作用。迄今为止,已经鉴定了PD-1的两个配体PD-L1和PD-L2,它们由以下多种细胞类型表达,包括肿瘤细胞、单核细胞衍生的髓样树突细胞、上皮细胞、T细胞和B细胞。18在癌症中,肿瘤细胞和髓样细胞被认为是通过PD-1连接介导T细胞抑制的主要细胞类型。尚不清楚PD-L1和PD-L2对PD-1下游信号传导的影响是否取决于表达给定配体的细胞类型。此外,PD-L1诱导的效应与PD-L2诱导的效应之间存在差异,仍有待充分阐明。
已经提出了PD-1介导的T细胞抑制的几种机制。18一种机制提示,PD-1连接仅在T细胞受体参与后才抑制T细胞活化。PD-1具有胞内“基于免疫受体酪氨酸的抑制基序”或(ITIM)和基于免疫受体酪氨酸的开关基序。已经显示PD-1连接导致称为“含src同源性2结构域的酪氨酸磷酸酶”或SHP-1和SHP-2的磷酸酶募集至基于免疫受体酪氨酸的开关基序。而且,已经显示PD-1连接会干扰信号分子,诸如磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶和Ras,它们对于T细胞增殖、细胞因子分泌和代谢很重要。对人免疫缺陷病毒(HIV)特异性T细胞的分析还证明PD-1依赖性碱性亮氨酸拉链转录因子上调,这抑制T细胞功能。还显示PD-1的连接可诱导T细胞的代谢改变。T细胞从糖酵解到脂解的代谢重新编程是PD-1介导的T细胞效应子功能受损的结果。此外,PD-1诱导的线粒体呼吸和糖酵解的缺陷导致受损的T细胞效应子功能,这可被雷帕霉素抑制的哺乳动物靶标逆转。由于大多数已鉴定的PD-1介导的T细胞抑制机制是基于体外或离体实验,所以仍有待证明这些相同的机制导致体内T细胞衰竭。
PD-1是288个氨基酸的I型膜蛋白,并且是T细胞调节剂CD28/CTLA-4扩展家族的成员。19PD-1蛋白结构包括胞外IgV结构域、跨膜区和胞内尾部,所述尾部包含两个位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)和基于免疫受体酪氨酸的开关基序的磷酸化位点,这提示PD-1负向调节T细胞受体信号。这与配体结合后SHP-1和SHP-2磷酸酶与PD-1胞质尾部的结合相一致。另外,PD-1连接上调触发T细胞受体下调的E3-泛素连接酶CBL-b和c-CBL。PD-1在活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞的表面上表达,提示与CTLA-4相比,PD-1更广泛地负向调节免疫响应。
组合的CTLA-4和PD-1
尽管使用CTLA-4-或PD-1阻断抗体的单一疗法已经显著地延长患有某些癌症的有些患者的存活期,但在有些情况下,一些患者对治疗无响应。先前的研究表明,用伊匹木单抗(CTLA-4阻断物)和纳武单抗(PD-1阻断物)的联合治疗比单独用任一种治疗都能诱导更好的响应。18,20在一些实施方案中,根据本公开的免疫疗法包括PD-1阻断疗法和CTLA-4阻断疗法两者。在某些实施方案中,免疫疗法(例如免疫检查点调节剂疗法)涉及用干扰涉及CTLA-4和/或PD-1的相互作用的试剂(例如抗体剂)进行的治疗。在一些实施方案中,免疫疗法(例如免疫检查点调节剂疗法)涉及施用与CTLA-4、CD80、CD86、PD-1或PD-L1中的一种或多种进行特异性相互作用的试剂(例如抗体剂)。在一些实施方案中,这种疗法涉及施用以下一种或多种:阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗和/或替西木单抗。
肿瘤突变负荷
除其它外,本公开证明肿瘤突变负荷可以预测针对某些癌症的免疫疗法治疗的临床功效。除其它外,本公开确立在某些情况下,具有较高肿瘤突变负荷的个体比具有明显较低肿瘤突变负荷的个体更可能对免疫疗法有积极的响应。除其它外,本公开确立在某些情况下,与具有明显较低的肿瘤突变负荷的个体相比,具有较高的肿瘤突变负荷且已经接受免疫疗法的个体更可能对免疫疗法有积极的响应。
在一些实施方案中,肿瘤突变负荷包括肿瘤基因组区域内的许多体细胞突变。在一些实施方案中,体细胞突变包括非种系细胞中的DNA改变并且通常出现在癌细胞中。在一些实施方案中,体细胞突变产生新抗原或新表位。已发现,癌细胞中的某些体细胞突变引起新表位的表达,在一些实施方案中,氨基酸链段从识别为“自身”转换为“非自身”。载有“非自身”抗原的癌细胞通常更可能引发针对癌细胞的免疫响应。对如本文所述的癌症样品中的多个突变的鉴定可适用于确定哪些癌症患者可能对免疫疗法(例如持续和/或延长或改良的免疫疗法)产生良好的响应;在一些实施方案中,这种鉴定可适用于确定哪些癌症患者可能对,特别是对免疫检查点调节剂的治疗和/或另外对PD-1和/或CTLA-4阻断有响应。
除其它外,本公开证明对于某些癌症,具有高体细胞突变数目或高肿瘤突变负荷的患者比那些具有较低肿瘤突变负荷的患者更可能受益于免疫检查点调节剂的治疗。在一些实施方案中,具有高肿瘤突变负荷的患者比具有显著较低肿瘤突变负荷的那些患者对PD-1(程序性细胞死亡1)阻断的响应更好。在一些实施方案中,具有高肿瘤突变负荷的个体比具有低肿瘤突变负荷的那些个体对抗PD-1抗体的治疗的响应更好。在一些实施方案中,具有高肿瘤突变负荷的个体比具有低肿瘤突变负荷的那些个体对CTLA-4阻断的治疗响应更好。在一些实施方案中,具有高肿瘤突变负荷的个体比具有低肿瘤突变负荷的那些个体对CTLA-4抗体的治疗的响应更好。
肿瘤突变负荷阈值
除其它外,本公开包括以下见解:可以对癌细胞的突变分析施加有意义的限制,此外,此类限制的使用令人惊讶地定义和/或提供了有效预测对治疗(例如,持续和/或延长或改良的免疫疗法)的响应性的肿瘤突变负荷阈值。在一些实施方案中,本文所述的肿瘤突变负荷阈值与对免疫疗法(例如,免疫检查点调节剂疗法,例如PD-1阻断或CTLA-4阻断)的响应相关和/或预测对所述免疫疗法的响应。
此外,除其它外,本公开包括以下发现:可以为已经接受先前免疫疗法的肿瘤定义肿瘤突变负荷阈值,所述阈值预测了对癌症免疫疗法(和/或对特定免疫调节剂和/或方案)的响应的可能性。在一些实施方案中,给定肿瘤中的突变数目与对免疫疗法的阳性响应相关和/或预测对免疫疗法的阳性响应。而且,本公开证明相对于阈值的肿瘤突变负荷水平可以被检测并且有效地用于预测针对广泛多种癌症的肿瘤响应性。
在一些实施方案中,如本文所述,本公开提供了用于定义预测对免疫疗法(例如持续和/或延长或改良的),特别是对免疫检查点调节剂疗法的响应性的肿瘤突变负荷阈值的技术。在一些实施方案中,本公开描述和/或确立这种阈值在预测治疗响应性中的有效用途。
本公开证明,特定肿瘤的突变态势和/或肿瘤突变负荷阈值可以预测免疫疗法(例如,PD-1阻断或CTLA-4阻断)的临床益处的可能性。本公开还教导了肿瘤突变负荷阈值可以预测对使用免疫检查点调节剂的免疫疗法的阳性响应的可能性。此外,存在的体细胞突变的性质可以预测对用免疫检查点调节剂的免疫疗法的响应。
在一些实施方案中,可以使用靶向基因集技术(例如,使用下一代测序进行评估)测定和/或检测相对于阈值的肿瘤突变负荷水平,并且不一定需要全外显子组测序。
因此,除其它外,本公开确立这些癌症的相关阈值可以是例如:
癌症类型 | 阈值 |
膀胱癌 | 在约7至约27的范围内;在一些实施方案中,约为17。 |
乳腺癌 | 在约1至约14的范围内;在一些实施方案中,约为4。 |
食管胃癌 | 在约1至约21的范围内;在一些实施方案中,约为11。 |
神经胶质瘤 | 在约1至约15的范围内;在一些实施方案中,约为5。 |
头颈癌 | 在约1至约18的范围内;在一些实施方案中,约为8。 |
黑色素瘤 | 在约1至约21的范围内;在一些实施方案中,约为11。 |
非小细胞肺癌 | 在约1至约29的范围内;在一些实施方案中,约为18。 |
肾细胞癌 | 在约1至约12的范围内;在一些实施方案中,约为2。 |
肿瘤突变负荷和/或新表位的检测
可以如本文所述使用多种已知技术中的任一种来筛选癌症以检测突变和/或新表位(例如,检测肿瘤突变负荷和/或新表位负荷和/或新抗原身份和/或新表位性质、水平和/或频率)。在一些实施方案中,在核酸水平上(例如,在DNA或RNA中)检测一个或多个特定突变或新表位或其表达。本领域技术人员将认识到,可以在来自癌细胞的包括DNA或RNA的样品中检测突变或新表位或其表达。此外,本领域技术人员将理解,来自癌细胞的包括DNA或RNA的样品可以包括但不限于循环肿瘤DNA(ctDNA)、游离DNA(cfDNA)、细胞、组织或器官。在一些实施方案中,在蛋白质水平上(例如,在来自癌细胞的包括多肽的样品中,所述样品可以是或包括多肽复合物或其它更高级的结构,所述结构包括但不限于细胞、组织或器官)检测突变或新表位或其表达。
在一些具体实施方案中,检测涉及核酸测序。在一些实施方案中,检测涉及全外显子组测序。在一些实施方案中,检测涉及免疫测定。在一些实施方案中,检测涉及使用微阵列。在一些实施方案中,检测涉及大规模并行的外显子组测序。在一些实施方案中,检测涉及基因组测序。在一些实施方案中,检测涉及RNA测序。在一些实施方案中,检测涉及标准DNA或RNA测序。在一些实施方案中,检测涉及质谱分析。
在一些实施方案中,检测涉及下一代测序(DNA和/或RNA)。在一些实施方案中,检测涉及基因组测序、基因组重新测序、靶向测序集、转录组谱分析(RNA-Seq)、DNA-蛋白质相互作用(ChIP-测序)和/或表观基因组表征。在一些实施方案中,可例如利用对患者基因组的重新测序来检测基因组变化。
在一些实施方案中,检测涉及使用以下技术:诸如ELISA、蛋白质转膜、免疫测定、质谱分析、微阵列分析等。
在一些实施方案中,检测涉及下一代测序(DNA和/或RNA)。在一些实施方案中,检测涉及靶向基因集的下一代测序(例如,MSK-IMPACT或)。在一些实施方案中,检测涉及基因组谱分析。在一些实施方案中,检测涉及使用可操作癌症靶标的综合突变谱分析(MSK-IMPACT)进行基因组谱分析。8,17MSK-IMPACT是一种综合分子谱分析测定,其涉及多种癌基因和肿瘤抑制基因的所有外显子和选定内含子的杂交捕获和深度测序,允许检测点突变、大的和小的插入或缺失、及重排。MSK-IMPACT还捕获散布在基因组中的基因间和内含子单核苷酸多态性(例如平铺探针),从而有助于准确评估全基因组拷贝数。在一些实施方案中,探针可以靶向兆碱基。
在一些实施方案中,检测可以涉及对来自至少100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000或更多个基因(例如,癌基因和/或肿瘤抑制基因)的外显子和/或内含子序列的测序。例如,文献报道指出,MSK-IMPACT已用于完成468个癌基因和肿瘤抑制基因的所有外显子和选定内含子的深度测序。
替代或另外,在一些实施方案中,检测可以涉及基因间和/或内含子单核苷酸多态性的测序。例如,文献报道指出,MSK-IMPACT已用于完成>1000种基因间和内含子单核苷酸多态性的深度测序。
在一些实施方案中,对已经接受先前免疫疗法的受试者施用免疫疗法表现出高于阈值的肿瘤突变负荷,该阈值已与统计学上显著的免疫疗法响应概率相关。
在一些实施方案中,向受试者施用免疫疗法的方法包括在受试者中测量相对于阈值的肿瘤突变负荷水平的另一步骤,该测量步骤在选自由以下组成的组的时间下进行:施用前、施用期间、施用后及其组合。
除非另外定义,本文所用的所有技术和科学术语均具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等效的方法和材料可用于实践或测试本发明,但是本文描述合适的方法和材料。
人类白细胞抗原
在本公开之前,对宿主遗传学如何影响对癌症免疫疗法的响应了解甚少。与在细菌或病毒感染、炎性病状和自身免疫疾病过程中调节免疫响应反复相关的一个因素是I类HLA基因型(21-29)。人类白细胞抗原(HLA)复合物是编码主要组织相容性复合物(MHC)蛋白的基因复合物。人中的I类主要组织相容性复合物(MHC)编码区对免疫响应至关重要。每个I类HLA分子均结合来源于胞内蛋白的特定肽,该胞内蛋白已被加工并由TAP蛋白转运到内质网中,在其中它们与I类MHC分子结合,以便呈递在细胞表面上(30)。
MHC分子是极其多态的,并且已经在I类A和B基因座上描述了超过一千个等位基因变异体。大多数多态性位于肽结合区,因此,据信每个变异体结合独特的肽配体库。尽管有这种多态性,I类HLA分子仍可以聚类为一组,称为超类型(又名超家族),代表具有大量重叠的肽结合特异性的分子组。示例性超类型包括但不限于A02、A24、A03、B07、B27、B44,每个超类型可以由超基序来描述,该超基序反映了由相应超类型内的分子识别的广泛的主锚定基序。例如,A02超类型分子对在位置2和C端处具有脂族疏水残基的肽享有特异性,而A03超类型分子则识别在2位置处具有小的或脂族残基且在C端具有碱性残基的肽。
通常,在I类人类白细胞抗原(HLA)的情况下,主结合能是通过肽的位置2处的残基和C端的残基分别与MHC分子的B和F结合袋相互作用来提供,尽管整个配体的侧链可能对结合能产生正面或负面影响。一旦病原体或肿瘤衍生的表位出现在细胞表面,CD8+T细胞必须能够识别它们,以便后续引发免疫响应并清除带有相同表位的细胞(31,32)。由于遗传改变,一些肿瘤细胞在表面上呈递表位的能力降低,从而导致HLA基因座中的杂合性丢失(LOH)。LOH是重大的染色体事件,会导致整个基因和周围染色体区域的丢失。免疫检查点治疗的抗肿瘤活性已显示取决于CD8+T细胞,即I类MHC依赖性免疫活性(33-35)。
除其它外,本公开证明I类HLA基因型可以影响针对某些癌症的免疫疗法治疗的临床功效。除其它外,本公开确立在一个或多个I类HLA基因座(例如,A、B或C)处的杂合性可以影响免疫疗法治疗的临床功效。在一些实施方案中,在所有三个I类HLA基因座处的杂合性(即最大杂合性)可以影响免疫疗法治疗的临床功效。
除其它外,本公开确立在某些情况下,在一个或多个I类HLA基因座(例如A、B或C)处具有杂合性的个体更可能对免疫疗法产生积极响应。在一些实施方案中,在所有三个I类HLA基因座处具有杂合性(即,最大杂合性)的个体更可能对免疫疗法产生积极响应。
在一些实施方案中,本公开确立具有特定I类HLA超家族等位基因的个体更可能对免疫疗法产生积极响应。在一些实施方案中,具有I类HLA B44等位基因的个体更可能对免疫疗法产生积极响应。在一些实施方案中,具有I类HLA B62等位基因的个体更可能对免疫疗法产生积极响应。
此外,除其它外,本公开确立在某些情况下,与具有明显更低的肿瘤突变负荷和/或在I类HLA基因座处没有或有较小杂合性的个体相比,在一个或多个I类HLA基因座(例如,A、B或C)处具有杂合性且具有本文所述更高的肿瘤突变负荷的个体更可能对免疫疗法产生积极响应。在一些实施方案中,与具有明显更低的肿瘤突变负荷和/或在I类HLA基因座没有或有较小杂合性的个体相比,在所有三个I类HLA基因座处具有杂合性且具有如本文所述更高的肿瘤突变负荷的个体更可能对免疫疗法产生积极响应。
在一些实施方案中,可以通过测序来确定受试者的I类HLA基因型。测序可以通过本领域已知的方法进行。在一些实施方案中,例如,可以通过外显子组测序确定I类HLA基因型。在一些实施方案中,可以使用临床验证的HLA分型测定法确定受试者的I类HLA基因型。
治疗
在一些实施方案中,本发明涉及表现出高于相关阈值的肿瘤突变负荷的肿瘤的治疗。在一些实施方案中,此类肿瘤先前已接受免疫疗法。在一些实施方案中,这种免疫疗法是免疫检查点调节剂。
免疫检查点调节剂的施用
根据本发明的某些方法,向和/或已经向个体施用免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)。在一些实施方案中,用免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)的治疗被用作单一疗法。在一些实施方案中,用免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)的治疗与一种或多种其它疗法组合使用。
本领域普通技术人员将了解,通常由政府管理机构诸如美国食品和药物管理局来分析并批准适当的制剂、适应症和给药方案。举例来说,实施例4和5分别给出了FDA批准的关于PD-1和CTLA-4阻断方案的某些给药信息。在一些实施方案中,根据这样一种批准的方案,根据本发明来施用免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)。然而,除其它外,本公开提供用于鉴定、表征和/或选择可需要被施用免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)的特定患者的某些技术。在一些实施方案中,由本公开提供的观点认为,相对于基于群体研究所推荐或批准的频率和/或个体剂量,允许给予更高频率和/或更大个体剂量(例如,由于对不良效果的易感性降低和/或不良效果的发生率或强度降低)的给定免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂),所述群体研究既包括如本文所述鉴定(例如,表达新表位或具有高于阈值的肿瘤突变负荷)的个体也包括其他个体。在一些实施方案中,由本公开提供的观点认为,相对于基于群体研究所推荐或批准的频率和/或个体剂量,允许给予降低频率和/或更小个体剂量(例如,由于响应性提高)的给定免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂),所述群体研究既包括如本文所述鉴定(例如,表达新表位或具有高于阈值的肿瘤突变负荷)的个体也包括其他个体。
在一些实施方案中,免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)是以药物组合物施用,所述药物组合物还包含生理学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中,药物组合物为无菌的。在许多实施方案中,药物组合物被配制用于特定的施用模式。
在一些实施方案中,合适的药学上可接受的载剂包括但不限于水、盐溶液(例如NaCl)、盐水、缓冲盐水、醇类、甘油、乙醇、阿拉伯树胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、糖类诸如甘露醇、蔗糖或其它糖、右旋糖、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等及其组合。在一些实施方案中,药物制剂必要时可以包含一种或多种助剂(例如,润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂、调味剂和/或芳香物等),它们不会与活性化合物发生有害反应,也不会干扰其活性。在一些实施方案中,使用适于静脉内施用的水溶性载剂。
在一些实施方案中,必要时,药物组合物或药剂可含有一定量(通常少量)的润湿剂或乳化剂和/或pH缓冲剂。在一些实施方案中,药物组合物可以是液体溶液、混悬液、乳液、片剂、药丸、胶囊、持续释放制剂或粉剂。在一些实施方案中,药物组合物可以用传统粘合剂和载剂诸如甘油三酯配制成栓剂。在一些实施方案中,口服制剂可以包括标准载剂,诸如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
在一些实施方案中,药物组合物可根据常规程序配制成适于施用至人类的药物组合物。例如,在一些实施方案中,用于静脉内施用的组合物通常为无菌等渗水性缓冲液中的溶液。在一些实施方案中,必要时,组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。在一些实施方案中,通常,成分被分开供应或以单位剂型混合在一起,例如呈在指示活性剂的量的气密性密封容器诸如安瓿或药囊中的干燥冻干粉末或无水浓缩物的形式。在一些实施方案中,当组合物待通过输注施用时,它可以用含有无菌药用级水、盐水或右旋糖/水的输注瓶来分配。在一些实施方案中,当组合物通过注射施用时,可提供注射用无菌水或盐水的安瓿以使得成分可在施用之前混合。
在一些实施方案中,免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)可以中性形式配制;在一些实施方案中,其可以盐形式配制。在一些实施方案中,药学上可接受的盐包括与游离氨基形成的那些盐,诸如衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的盐;以及与游离羧基形成的那些盐,诸如衍生自钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因(procaine)等的盐。
根据本发明使用的药物组合物可以通过任何适当途径来施用。在一些实施方案中,静脉内施用药物组合物。在一些实施方案中,皮下施用药物组合物。在一些实施方案中,通过直接施用于靶组织诸如心脏或肌肉(例如,肌肉内)或神经系统(例如,直接注射到脑中;脑室内;鞘内)来施用药物组合物。替代或另外,在一些实施方案中,胃肠外、经皮或经粘膜(例如,经口或经鼻)施用药物组合物。必要时,可以同时使用多于一种途径。
在一些实施方案中,免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂(或包含免疫检查点调节剂的组合物或药剂))可以单独施用或与其它免疫调节剂联合施用。术语“与......联合”是指在另一种免疫检查点调节剂之前、大致同时或之后施用第一免疫检查点调节剂。在一些实施方案中,可将第一免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)混合到含有一种或多种不同免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)的组合物中,且由此同时施用;替代地,在一些实施方案中,可在没有混合的情况下同时施用试剂(例如,通过在静脉线路上“捎带”递送试剂,通过所述递送还施用免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂),或反之亦然)。在一些实施方案中,可分开(例如,不混合)但在施用另一种免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)的短时间范围内(例如,24小时内)施用免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)。
在一些实施方案中,向用免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)治疗的受试者施用一种或多种免疫抑制剂。在一些实施方案中,施用一种或多种免疫抑制剂以减少、抑制或防止不希望有的自身免疫响应(例如,小肠结膜炎、肝炎、皮炎(包括中毒性表皮坏死松解症)、神经病和/或内分泌病),例如,甲状腺功能减退。在一些实施方案中,示例性免疫抑制剂包括类固醇、抗体、免疫球蛋白融合蛋白等。在一些实施方案中,免疫抑制剂抑制B细胞活性(例如利妥昔单抗)。在一些实施方案中,免疫抑制剂为诱饵多肽抗原。
在一些实施方案中,以治疗有效量(例如,给药量和/或根据在向相关群体施用时示出足以治疗癌症的给药方案,所述治疗诸如通过改善与癌症相关的症状、预防或延迟癌症的发作和/或还减轻癌症症状的严重性或频率来实现)施用免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂(或包含免疫检查点调节剂的组合物或药剂))。在一些实施方案中,在用免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)治疗后观察到长期临床益处,所述免疫调节剂包括例如PD-1阻断物诸如派姆单抗、CTLA-4阻断物诸如伊匹木单抗和/或其它试剂。本领域普通技术人员将了解,将在治疗上有效治疗给定患者的癌症的剂量可至少一定程度取决于癌症的性质和程度,并且可通过标准临床技术来确定。在一些实施方案中,可任选采用一种或多种体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。在一些实施方案中,在治疗给定个体中待采用的具体剂量可取决于施用途径、癌症程度和/或鉴于患者的情况在医师的判断中认为相关的一种或多种其它因素。在一些实施方案中,可从来源于体外或动物模型测试系统的剂量-响应曲线中外推出有效剂量(例如,由美国卫生与公众服务部、食品和药物管理局以及药品评价与研究中心在“Guidance for Industry:Estimating Maximum Safe Starting Dose inInitial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers”,Pharmacology and Toxicology,2005年7月中所述)。
在一些实施方案中,免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)的治疗有效量可为例如大于约0.01mg/kg、大于约0.05mg/kg、大于约0.1mg/kg、大于约0.5mg/kg、大于约1.0mg/kg、大于约1.5mg/kg、大于约2.0mg/kg、大于约2.5mg/kg、大于约5.0mg/kg、大于约7.5mg/kg、大于约10mg/kg、大于约12.5mg/kg、大于约15mg/kg、大于约17.5mg/kg、大于约20mg/kg、大于约22.5mg/kg或大于约25mg/kg体重。在一些实施方案中,治疗有效量可为约0.01-25mg/kg、约0.01-20mg/kg、约0.01-15mg/kg、约0.01-10mg/kg、约0.01-7.5mg/kg、约0.01-5mg/kg、约0.01-4mg/kg、约0.01-3mg/kg、约0.01-2mg/kg、约0.01-1.5mg/kg、约0.01-1.0mg/kg、约0.01-0.5mg/kg、约0.01-0.1mg/kg、约1-20mg/kg、约4-20mg/kg、约5-15mg/kg、约5-10mg/kg体重。在一些实施方案中,治疗有效量为约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2.0mg/kg、约2.5mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg、约11.0mg/kg、约12.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg、约18.0mg/kg、约19.0mg/kg、约20.0mg/kg体重或更多。在一些实施方案中,治疗有效量不大于约30mg/kg、不大于约20mg/kg、不大于约15mg/kg、不大于约10mg/kg、不大于约7.5mg/kg、不大于约5mg/kg、不大于约4mg/kg、不大于约3mg/kg、不大于约2mg/kg或不大于约1mg/kg体重或更少。
在一些实施方案中,对于具体个体施用的剂量取决于个体的需要随时间推移而变化(例如,增加或减少)。
在一些实施方案中,可在疗程开始时给予治疗组合物的负荷剂量(例如,初始较高的剂量),接着施用减少的维持剂量(例如,后续较低剂量)的治疗组合物。不希望受任何理论约束,预期负荷剂量可以清除掉组织中(例如,肝脏中)不希望有的物质(例如,脂肪物质和/或肿瘤细胞等)的初始(和在一些情况下大量)积累,并且维持给药可以延迟、减少或防止初始清除之后脂肪物质的聚积。
在一些实施方案中,应了解,可通过任何可用的方法诸如本文所例示的那些和本领域已知的那些来确定负荷剂量和维持剂量的量、间隔时间和治疗持续时间。在一些实施方案中,负荷剂量的量为约0.01-1mg/kg、约0.01-5mg/kg、约0.01-10mg/kg、约0.1-10mg/kg、约0.1-20mg/kg、约0.1-25mg/kg、约0.1-30mg/kg、约0.1-5mg/kg、约0.1-2mg/kg、约0.1-1mg/kg或约0.1-0.5mg/kg体重。在一些实施方案中,维持剂量的量为约0-10mg/kg、约0-5mg/kg、约0-2mg/kg、约0-1mg/kg、约0-0.5mg/kg、约0-0.4mg/kg、约0-0.3mg/kg、约0-0.2mg/kg、约0-0.1mg/kg体重。在一些实施方案中,以常规间隔时间向个体施用负荷剂量,持续给定时间段(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月)和/或给定剂量数(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30个或更多个剂量),接着是维持给药。在一些实施方案中,维持剂量在以下范围内:0-2mg/kg、约0-1.5mg/kg、约0-1.0mg/kg、约0-0.75mg/kg、约0-0.5mg/kg、约0-0.4mg/kg、约0-0.3mg/kg、约0-0.2mg/kg或约0-0.1mg/kg体重。在一些实施方案中,维持剂量为约0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8或2.0mg/kg体重。在一些实施方案中,施用维持给药持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月。在一些实施方案中,施用维持给药持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年。在一些实施方案中,无限期地施用维持给药(例如,持续一生)。
在一些实施方案中,取决于癌症的性质和程度并且取决于持续的基础,可作为一次剂量施用或在间隔时间下施用治疗有效量的免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)。如本文所用,在“间隔时间”下施用表示周期性地(如与一次剂量区别)施用治疗有效量。在一些实施方案中,可以通过标准临床技术来确定间隔时间。在一些实施方案中,两月一次、每月一次、每月两次、三周一次、两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每日一次施用免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)。在一些实施方案中,对于单个个体的施用间隔时间不必是固定的间隔时间,但可取决于个体的需要和恢复速率随时间推移而变化。
如本文所用,本领域技术人员熟悉常用于描述给药方案的某些术语。例如,术语“两月一次”具有其在本领域中理解的含义,是指每两个月施用一次(即,每两个月一次);术语“每月一次”意指每个月施用一次;术语“三周一次”意指每三周施用一次(即,每三周一次);术语“两周一次”意指每两周施用一次(即,每两周一次);术语“每周一次”意指每周施用一次;并且术语“每日一次”意指每天施用一次。
除其它外,本发明另外涉及包含如本文所述的免疫调节剂(例如免疫检查点调节剂)的药物组合物;在一些实施方案中,在具有标签的容器(例如,小瓶、瓶、静脉注射袋、注射器等)中,所述标签上有用于施用供治疗癌症用的组合物的说明。
组合疗法
在一些实施方案中,免疫调节剂可以与另一种治疗剂组合使用来治疗疾病诸如癌症。在一些实施方案中,如本文所述的免疫调节剂或包含免疫疗法的药物组合物可任选地包含一种或多种另外的治疗剂,诸如癌症治疗剂,例如化疗剂或生物制剂,和/或与之组合施用。另外的试剂可以是例如本领域中认可适用于治疗由免疫调节剂治疗的疾病或病状的治疗剂,例如抗癌剂或减轻与被治疗的疾病或病状相关的症状的试剂。所述另外的试剂还可以是赋予治疗组合物以有益属性的试剂(例如,影响组合物的粘度的试剂)。例如,在一些实施方案中,对已经接受、正在接受和/或将要接受另一种治疗剂或治疗模式(例如,使用化疗剂、手术、放射线或其组合)的受试者施用免疫疗法。
由本公开提供的组合疗法模式的一些实施方案提供例如以单一药物制剂形式施用免疫调节剂和一种或多种另外的试剂。一些实施方案提供以分开的药物制剂形式施用免疫调节剂和另外的治疗剂。
可与本文所述的免疫调节剂组合使用的化疗剂的实例包括铂化合物(例如,顺铂、卡铂和奥沙利铂)、烷化剂(例如,环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、噻托帕、美法仑、白消安、普卡巴嗪、链脲霉素、替莫唑胺、达卡巴嗪和苯达莫司汀)、抗肿瘤抗生素(例如,柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素C、普卡霉素和更生霉素)、紫杉烷类(例如,紫杉醇和多西紫杉醇)、抗代谢物(例如,5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、培美曲塞、硫鸟嘌呤、氟尿苷、卡培他滨和甲氨蝶呤)、核苷类似物(例如,氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨、喷司他丁和奈拉拉滨)、拓扑异构酶抑制剂(例如,拓扑替康和伊立替康)、低甲基化剂(例如(阿扎胞苷和地西他滨)、蛋白酶体抑制剂(例如,硼替佐米)、表鬼臼毒素(例如(依托泊苷和替尼泊苷)、DNA合成抑制剂(例如,羟基脲)、长春花生物碱(例如,长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和长春碱)、酪氨酸激酶抑制剂(例如,伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、索拉非尼和舒尼替尼)、亚硝基脲(例如,卡莫司汀、铁莫司汀和洛莫斯汀)、六甲嘧胺、米托坦、血管生成抑制剂(例如,沙利度胺和来那度胺)、类固醇(例如,泼尼松、地塞米松和泼尼松龙)、激素类(例如,他莫昔芬、雷洛昔芬、亮丙瑞林、比卡洛特胺、格拉司琼和氟他胺)、芳香酶抑制剂(例如,例如来曲唑和阿那曲唑)、三氧化二砷、维甲酸、非选择性环氧化酶抑制剂(例如,非甾体类消炎药、水杨酸盐、阿司匹林、吡罗昔康、布洛芬、消炎痛、萘普生、双氯芬酸、托美汀、酮洛芬、萘丁美酮和奥沙普嗪)、选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂、或其任何组合。
可用于本文所述的组合物和方法中的生物制剂的实例包括单克隆抗体(例如,利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕妥单抗、托西妥单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、吉妥珠单抗、奥英妥珠单抗(ozogamicin)、贝伐单抗、卡妥索单抗、地诺单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、雷莫芦单抗、帕妥珠单抗、伊匹木单抗、纳武单抗,尼妥珠单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗(pidilizumab)、司妥昔单抗、BMS-936559、RG7446/MPDL3280A、MEDI4736、替西木单抗或本领域中已知的其它单抗)、酶(例如,L-天冬酰胺酶)、细胞因子(例如,干扰素和白介素)、生长因子(例如,集落刺激因子和促红细胞生成素)、癌症疫苗、基因治疗载体、或其任何组合。
在一些实施方案中,以同一或不同的药物组合物向有此需要的受试者施用免疫调节剂与另一种用于治疗癌症的试剂的组合。在一些实施方案中,另外的试剂是抗癌剂。在一些实施方案中,另外的试剂影响(例如抑制)组蛋白修饰,诸如组蛋白乙酰化或组蛋白甲基化。在某些实施方案中,另外的抗癌剂选自由以下组成的组:化疗剂(诸如2CdA、5-FU、6-巯基嘌呤、6-TG、AbraxaneTM、放线菌素-D、所有反式视黄酸、氨甲蝶呤、Ara-C、阿扎西汀、BCNU、 氯法拉滨、ClolarTM、盐酸柔红霉素、DIC、磷酸依托泊苷、 六甲嘧胺、伊沙匹隆、L-天冬酰胺酶、脂质体Ara-C、L-PAM、米托坦(Lysodren)、光辉霉素、丝裂霉素-C、尼洛替尼、氮芥、具有卡莫司汀植入物的普利司盘20、TESPA、VidazaTM、硫酸长春新碱、VM 26、和);生物制剂(诸如α干扰素、卡介苗、厄洛替尼、白介素-2、来那度胺、 TarcevaTM、和ZevalinTM);小分子(诸如);皮质类固醇(诸如地塞米松磷酸钠、和);激素疗法(诸如 PlenaxisTM和);及放射性药物(诸如和钐SM-153)。
可以与如上所述的免疫疗法组合使用的另外的试剂是出于说明性目的,而不意图限制。本公开所涵盖的组合包括但不限于一种或多种如本文所提供或本领域中另外已知的免疫调节剂,以及至少一种选自以上列表或本文另外提供的另外的试剂。免疫调节剂还可以与一种或多于一种另外的试剂组合使用,例如,与两种、三种、四种、五种或六种或更多种另外的试剂组合。
在一些实施方案中,本文所述的治疗方法是针对通过其它手段对医疗状况的其它治疗失败或在治疗上不太成功的受试者进行的,例如,在患有对标准护理治疗难治的癌症的受试者中。另外,本文所述的治疗方法可以与医疗状况的一种或多种另外的治疗联合进行,例如,作为对标准护理治疗的补充或与之组合。例如,所述方法可以包括在施用本文所述的免疫调节剂或其组合物之前、大体上同时或之后施用癌症方案,例如,非清髓性化疗、手术、激素疗法和/或放射线。在某些实施方案中,还可以用抗生素和/或一种或多种另外的药物试剂治疗施用了本文所述的免疫调节剂的受试者。
实施例
实施例1.肿瘤突变负荷阈值与在采用利用免疫检查点调节剂的免疫疗法治疗后的存活期的泛癌分析
此实施例说明通过靶向测序集测量的肿瘤突变负荷与在用免疫检查点调节剂(ICM)治疗后的总存活期之间的相关性。
在先前的研究中,有关肿瘤突变负荷的数据主要基于全外显子组测序,该测序通常并未作为常规临床护理的一部分广泛进行。目前,最广泛使用的精密肿瘤学平台利用靶向基因集(gene panel)的下一代测序。在用CTLA4阻断物治疗的黑色素瘤患者3,4以及用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤和膀胱癌患者中,观察到在较高的肿瘤突变负荷与ICM的临床获益之间存在相关性。5-7重要的是,目前尚不清楚肿瘤突变负荷在多大程度上预测了在不同人类癌症中的临床益处。
在纪念斯隆·凯特琳癌症(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)中心,有超过15,000名患者使用称为“可操作癌症靶标的综合突变谱分析”(MSK-IMPACT)的测定法进行了基因组谱分析,该测定法使用肿瘤来源的和匹配的种系正常DNA在341、410或其最新版本468个癌症相关基因的预定义子集中鉴定体细胞外显子突变。8,17
具体来说,将MSK-IMPACT用于分析在纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSKCC)治疗的1534名患者的队列,这些患者先前接受过至少一剂ICM(图1)。在该研究中纳入了以前接受过作为单一疗法或组合疗法的阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗或替西木单抗的患者。总共有130名患者接受了抗CTLA-4免疫疗法,1166名接受了抗PD-1或PD-L1免疫疗法,并且228名既接受了抗CTLA-4免疫疗法也接受了抗PD-1或PD-L1免疫疗法。计算队列中所有患者样品的体细胞突变总数,并将其针对所测序的外显子中的总兆碱基数作归一化。由靶向下一代测序(NGS)集(包括MSK-IMPACT)测量的肿瘤突变负荷先前已被多位研究人员验证为估算肿瘤的总肿瘤突变负荷的手段9,10,11。总存活期(OS)是从首次ICM治疗的日期到死亡或最后一次随访的时间进行测量。中值随访期为11个月,有984名患者(64%)在最后一次随访中是活着的。
患有具有被FDA批准使用ICM所针对的组织学特征的肿瘤的患者数量最多:351名非小细胞肺癌(NSCLC)患者、323名黑色素瘤患者、155名肾细胞癌(RCC)患者、127名膀胱癌患者和78名头颈部鳞状细胞癌患者(表1)。该研究中还纳入了患有其它肿瘤类型,诸如乳腺癌、神经胶质瘤和胃肠道肿瘤的患者。使用Cox比例风险回归对所有患者进行的多变量分析表明,使用MSK-IMPACT发现的体细胞、外显子非同义突变的归一化数量,或相对于阈值的肿瘤突变负荷与总存活期显著相关(作为连续变量:HR=0.987,p=.001;二元截止值:HR0.524,p=5.0x10-5),针对癌症类型、年龄和ICM的药物类别进行了调整(表2)。在该表中,术语“截止值”用于表示如本文所用的肿瘤突变负荷阈值。如本领域技术人员将理解,存活分析中的风险比(HR)是与由两个水平的解释变量描述的条件相对应的风险比的比率。例如,在药物研究中,如果治疗的群体每单位时间的存活率是对照群体的两倍,则风险比将为0.5,表明不治疗会导致更高的死亡风险。
表1:在所测试的组织中归一化的肿瘤突变负荷阈值的OS的风险比
*其它罕见和杂项癌症包括在总体分析中,但有限的数量(<20个)不允许单独分析。
表2:与总存活率相关的因素的多变量分析。
在泛癌分析中,更高数量的体细胞突变或高肿瘤突变负荷与提高的总存活率成比例地相关(图2)。如所预期,肿瘤突变负荷在不同组织中的分布是不同的。12更重要的是,鉴定最佳的肿瘤突变负荷阈值,该阈值可使用最大卡方分析预测每种癌症亚型在ICM疗法后的总存活率(图4A和5A-B)。13在许多组织中观察到增加的肿瘤突变负荷与由免疫疗法治疗改善的总存活率的显著相关性或强趋势,这与亚组中的患者数量一致(图6A-H和7)。重要的是,在未接受ICM疗法的患者(n=9196)中,更高的肿瘤突变负荷与改善的总存活率之间没有相关性(图3B和4B)。
在CTLA-4和PD-1/PD-L1阻断靶向疗法下观察到改善的总存活率与更高的肿瘤突变负荷之间存在显著相关性,而在组合疗法下则观察到类似的非显著趋势。有趣的是,组合疗法似乎削弱了肿瘤突变负荷对结果的影响。这种关系提示,取消多个免疫检查点可以使免疫系统更有效地靶向更广泛的潜在新抗原,从而增加建立有效抗肿瘤响应的可能性。
神经胶质瘤是该研究中的异常值(图4A),因为增加的肿瘤突变负荷或高肿瘤突变负荷阈值与不良的总存活率趋势相关。这与在患有与儿童双等位基因错配修复缺陷相关的成胶质细胞瘤的患者中对免疫检查点调节剂的显著响应的报道形成对比。14这种差异可能反映了以下事实:GBM中的错配修复非常少见,并且这些患者中的肿瘤突变负荷可能反映了先前暴露于烷化剂替莫唑胺的事实,显示这会促进亚克隆突变的扩增,提示亚克隆突变的免疫原性较低。15应指出,如从大型泛癌分析中所预期,纳入的患者是异质的,其中一些患者已接受了严格的预治疗,而其他则接受了多种组合疗法的治疗。
这些研究结果通过MSK-IMPACT研究中更大队列的另外分析得到了证实。该队列包括1662名患者,他们的肿瘤通过下一代测序进行谱分析,并且接受了至少一个剂量的ICI疗法,代表了多种癌症类型,并有足够数量的患者进行分析(图13)。该研究纳入了以单一疗法或组合形式接受了阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗或替西木单抗的患者。绝大多数患者(1446,94%的肿瘤,不包括神经胶质瘤)患有IV期或转移性疾病。少数患者患有局部复发性疾病(n=10),或是患有局部晚期不可切除疾病的黑色素瘤患者(III期,n=89)(表3)。总共有146名接受抗CTLA4,1447名接受抗PD1或PD-L1,且189名接受两者。大量患者患有经FDA批准使用ICI的癌症,包括350例NSCLC、321例黑色素瘤、151例肾细胞癌(RCC)、214例膀胱癌和138例头颈部鳞状细胞癌(表4)。为了计算肿瘤突变负荷(TMB),将体细胞非同义突变的总数针归一化至测序的兆碱基的总数。OS是从首次ICI治疗的日期到死亡或最后一次随访的时间来测量的。中值随访期为19个月(范围为0-80,其中830名[50%]患者在最后一次随访时存活并接受了检查)。
表3:患者临床特征
表4:TMB与黑色素瘤和NSCLC患者的切除相关的多变量分析
由每种组织内的百分位数定义TMB亚组。之所以使用这种方法是因为突变负荷的中值和范围已显示出随肿瘤类型而变化13;因此,将针对具有更高突变负荷的肿瘤类型丰富“高TMB”的通用截止值。在整个队列中,通过组织内的TMB十分位数对肿瘤的分层揭示,更高的突变数量与改善的OS相关。由组织进行分层的这种显著相关性可以在被选出来定义高TMB组的各种切割点上看到(范围在前10%到50%内;图14A、15、16)。在癌症类型中观察到以下明显趋势:即随着TMB截止值的增加,死亡的风险比(HR)降低,表明在更高的TMB下ICI的获益增加(图14B、16)。13
为了验证这些结果在多种癌症类型中存在,还进行了另外两项分析。首先,使用Cox比例风险回归对整个队列进行多变量分析,结果表明肿瘤突变负荷与OS显著相关,都作为连续变量(HR=0.985,p=3.4x10-7)并具有二元截止值(每种组织前20%,HR 0.61p=1.3x10-7),针对癌症类型、年龄、ICI的药物类别和ICI开始的年份进行调整(表5)。此外,这种相关性对于从队列中移除黑色素瘤和NSCLC患者仍很显著(表4),表明这种效应并非仅由这些组织推动。
表5:与总存活率相关的因素的多变量分析。
还通过选择每种组织中较高的突变负荷五分位数(前20%)作为高TMB组,对每种癌症类型进行分层分析。使用这种方法,在多种癌症类型中观察到更长的OS与更高的TMB(每种组织内的前20%)的类似相关性(图17、18)。尽管一些个体癌症的效应未达到统计显著性(可能是由于样本量较小),但在几乎所有类型的癌症中均观察到较好OS的数值趋势(HR<1),其中神经胶质瘤是最明显的例外。综上所述,这些数据表明,在大多数癌症组织中可能在TMB与ICI后改善的存活率之间存在相关性。
与各组织中的TMB分布变化一致,与每种癌症类型的前20%相关的TMB截止值发生显著变化(图17、19)。重要的是,这表明在所有癌症类型中,不可能有一个定义高TMB的通用数字来预测ICI的临床益处,而且最佳切割点可能因不同癌症而变化。
在许多组织中对于更长的OS(其中TMB作为连续变量来测量)观察到相似的数值趋势,与亚组中的患者数量一致(图20)。与OS的差异一致,在可获得响应数据的癌症类型的患者中,观察到TMB与ICI的临床获益率或无进展存活期之间存在类似相关性,这些癌症类型包括NSCLC、黑色素瘤、食管胃癌、头颈癌和肾癌细胞癌(图21-22)。72-74
为了研究在具有更高TMB肿瘤的患者中观察到的存活差异可简单地归因于高突变负荷的一般预后益处(与ICI无关)的可能性,对5371名未接受ICI且其肿瘤用MSK-IMPACT测序的转移性癌症患者的预后进行测量。在这些患者中,在更高的TMB与改善的OS之间没有相关性(HR 1.12,p=0.11)。在每种组织中也观察到预后益处的这种缺乏(图17、23)。
值得注意的是,前20%的结肠直肠癌患者的TMB切割点很高(52.2/MB),可能与接受ICI治疗的许多MSI高的结肠直肠肿瘤一致。为了评估ICI治疗的患者队列可能会富集TMB更高的患者的可能性–例如,如果临床医生更可能将更高TMB的患者分流至ICI疗法–重复进行存活分析,而不是计算在所有(ICI和非ICI治疗的)患者中的前20%TMB。利用这种计算,在其它癌症类型中的TMB切割点没有改变,并且在ICI和非ICI治疗的队列中,每种癌症类型中与存活率的相关性仍然非常相似(图24、25)。
与其它癌症类型不同,在神经胶质瘤患者中更高的TMB与改善的存活率之间没有相关性;实际上,趋势是不良的存活率。尽管有病例报告显示在患有与儿童双等位基因错配修复缺陷相关的成胶质细胞瘤的患者中对ICI有明显响应14,错配修复在GBM中非常少见,并且在许多神经胶质瘤患者中更高的TMB可能反映了对烷化剂替莫唑胺的先前暴露,这可以促进免疫原性较低的亚克隆突变的扩增。15替代地,CNS中的抗肿瘤免疫响应可以是不同的并且较少依赖于TMB。
如作为临床护理一部分的大型多癌症分析所预期的,纳入的患者是异质性的,其中一些患者已经接受了严格的预治疗,而其他则接受了多种组合疗法的治疗。MSK-IMPACT测试相对于ICI开始的时机也是可变的。然而,在异质队列中与OS显著相关的研究结果突显了TMB作为预测性生物标记物的稳健性,表明它可能具有临床意义。
在组织中TMB的可变阈值可能归因于不同的肿瘤微环境,并且众多其它因素显示可以独立预测对ICI的响应,包括克隆性、免疫浸润、免疫细胞排斥、HLA基因型和改变、检查点分子的表达水平以及其它。15,75-78我们的数据总体上表明TMB以剂量依赖性方式与增加的OS相关。这种生物标记物的泛癌性质可能反映了ICI发挥作用的基本机制。我们的数据也符合以下推测:更高的突变负荷与MHC分子上呈递的更多数量的肿瘤新抗原有关,这些新抗原有助于免疫识别外来物并产生抗肿瘤免疫响应。79,80
这一发现与以下观察结果相符:患有因缺陷型错配修复所致的超突变肿瘤的患者对派姆单抗的响应率很高,此发现导致了FDA对用于微卫星不稳定性高或错配修复缺陷型肿瘤的此种试剂的组织/位点不确定批准65。突变负荷可以预测不同类型的人类癌症中的存活率,并且在用抗CTLA4或抗PD1疗法治疗的患者中相关。其次,先前有关突变负荷与ICI后的存活率之间的相关性的研究已经检查了小队列,且因此,无法精确地量化TMB对临床益处的影响。这项研究提供了迄今为止用ICI治疗的最大患者队列的基因组数据,并证明了更高TMB与较佳OS之间的持续相关性。使用诸如MSK IMPACT的靶向集捕获低至3%的编码外显子组似乎可以提供对总肿瘤突变负荷的充分估计,从而为考虑进行ICI治疗的患者提供预测价值。最后,定义TMB高的突变数目似乎因癌症类型而异,并且不可能有一个通用数值来定义在所有组织中从ICI获益的可能性。
实施例2:实施例1的患者群体选择标准
本实施例描述了基于肿瘤突变负荷阈值选择患者进行分析以预测总存活率的标准。
在获得纪念斯隆·凯特琳癌症中心的机构审查委员会批准后,机构药房记录被用于识别接受至少一个剂量的免疫检查点调节剂(例如阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗或替西木单抗)的患者,然后与在常规临床护理中进行过MSK-IMPACT测试的患者进行交叉参考。重要的是,对所有样品进行外周血的种系DNA的同步测序,以鉴定体细胞肿瘤突变。排除被招募到正在进行的临床试验中但结果数据禁止公布的患者。在分析中未记录或未考虑其它先前的或同时进行的非ICM治疗。相对于ICM施用,MSK-IMPACT在组织病理学上进行的时间也是不均匀的,只有一小部分患者在施用ICM后进行了测试。
为了分析未接受ICM的患者,纳入了在所有组织中均可获得MSK-IMPACT数据的所有患者。从首次化疗开始进行总存活分析。
这项研究解决了免疫肿瘤学中几个基本的重要问题。首先,以前并不清楚肿瘤突变负荷阈值在多大程度上预测了免疫检查点调节剂对人类癌症的临床益处。我们的研究表明,在用CTLA-4阻断疗法或PD-1阻断疗法治疗的患者中,肿瘤突变负荷阈值可以预测多种类型的人类癌症的存活率。其次,先前有关肿瘤突变负荷与ICM疗法后的存活率之间的相关性的研究检查了较小的队列,且因此,无法精确地量化肿瘤突变负荷对临床益处的影响。这项研究提供了迄今为止最大的接受ICM治疗的患者队列(超过1500名患者)的基因组数据,并且还扩展和验证了来自较小研究的早期数据。最后,MSK-IMPACT靶向集捕获了大约3%的编码外显子组,并且我们的数据表明,这种谱分析策略为ICM治疗的患者提供了充分的肿瘤总突变负荷的表征,具有预测价值。综上所述,这些数据共同表明肿瘤突变负荷和肿瘤突变负荷阈值是预测多种人类癌症类型的ICM响应的生物标记物,并且可能与PD-L1免疫组织化学协同作用。16这种生物标记物的泛癌性质可能反映了ICM发挥作用的基本机制。因此,我们的数据与以下理论一致:推测更高的肿瘤突变负荷与MHC分子上呈递的更多数量的肿瘤新抗原有关,这些新抗原有助于免疫识别外来物并产生抗肿瘤免疫响应。
实施例3:实施例1的肿瘤突变负荷阈值的计算
本实施例描述了如何从所收集的患者数据中计算出肿瘤突变负荷。
将所鉴定的体细胞突变或肿瘤突变负荷的总数针对以兆碱基为单位的相应MSK-IMPACT集的外显子覆盖率进行归一化。从首次输注任何ICM之日起对ICM治疗的患者进行总存活分析。对于接受了多个ICM疗程的患者,采用第一种治疗进行分析。在最后一次就诊预约之日对患者进行检查。对于非ICM患者,将任何化疗的首剂日期用于总存活分析。
使用卡普兰-迈耶进行存活分析,并报告对数秩p值。使用Cox比例风险回归进行多变量分析。这些数据分析方法是本领域技术人员已知的。如本文所用,最佳肿瘤突变负荷截止值或肿瘤突变负荷阈值通过本领域技术人员已知的最大卡方分析来确定,因为肿瘤突变负荷的分布因组织而显著变化。使用存活软件包对R进行统计分析。
实施例4:I类HLA基因型影响在免疫检查点调节剂下的存活率
材料和方法
研究设计和患者组的描述
对于本研究中提出的分析,使用了两组不同的接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者。对于队列1,获得了371名用抗CTLA-4或抗PD-1疗法治疗的患者的外显子组测序数据和临床数据。两名患者没有总存活数据,则未纳入分析。在369名具有完整临床数据的患者中,有269名患者患有晚期黑色素瘤,且有100名患者患有晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。黑色素瘤数据来自先前报道的四项研究(3、4、7、36)。NSCLC数据来自主要用抗PD-1单一疗法治疗的转移性疾病患者。这些患者来自我们之前和从纽约长老会/哥伦比亚大学医学中心(NewYork-Presbyterian/Columbia University Medical Center)报道的一项前瞻性试验(5)。67名NSCLC患者未获得外显子组测序数据。所有患者均接受机构审查批准的前瞻性治疗方案。对于队列2,使用靶向基因集(MSK-IMPACT)获得了独立的下一代测序数据,并获得了在机构IRB批准的研究方案(NCT01775072)中来自1,166名代表不同癌症类型的患者的临床数据。这些患者在纪念斯隆·凯特琳癌症中心用抗CTLA-4或PD-1/PD-L1阻断或这两种药物的组合进行治疗(32)。附录1提供了患者队列的临床特征。为了分析种系变异体,第三方对原始测序文件和相关临床数据进行了匿名处理,而研究人员不能根据方案设计获得原始患者的身份证明。有关这些肿瘤的更多细节可以在原始出版物中找到(3-5、7、11、36)。这里公布的结果部分基于TCGA试点项目生成的数据,该项目是由国家癌症研究所和国家人类基因组研究所建立。有关TCGA以及构成TCGA研究网络的研究者和机构的信息,请访问cancergenome.nih.gov/。黑色素瘤患者的TCGA外显子组数据获自癌症基因组图谱(TCGA)(N=378)。
总存活率和临床响应数据
这些分析中使用的临床终点是总存活期,定义为从治疗开始的时间到事件(存活或检查)发生时间的长度。所有临床数据均获自原始研究(3-5、7、11、36)。通过TCGA数据门户访问TCGA黑色素瘤患者的临床数据。
I类HLA基因分型数据
直接从种系正常DNA外显子组测序数据或使用临床验证的HLA分型测定(LabCorp)进行高分辨I类HLA基因分型。获得了患者外显子组数据或靶向基因集,并使用充分验证的工具Polysolver来鉴定具有默认参数设置的I类HLA等位基因(38)。之前已经证明,与血清学或基于PCR的方法相比,Polysolver具有更高的准确性(37、38)。为了保证质量,在CLIA认证的中心(纽约血液中心)对这些患者的亚组(N=22)进行分子HLA分型,并使用Polysolver来分型。Polysolver与分子分型之间的总体一致性为96%。一致性被定义为[(6-Polysolver与分子分型之间的等位基因错配数目)/6]x 100。此外,由Polysolver检测到的I类HLA纯合性通过另外两个计算工具OptiType和HLA-SOAP得到证实(39、40)。对于未能获得外显子组测序数据的67名NSCLC患者,在LabCorp进行了I类HLA分子分型。为了MSK-IMPACT(基于CLIA认证的杂交捕获的测定)捕获I类HLA(8、11、41)的质量保证,比较了Polysolver在通过MSK-IMPACT和全外显子组测序的37个样品中进行的I类HLA分型。MSK-IMPACT集成功捕获了HLA-A、-B和-C。为了确保I类HLA基因在MSK-IMPACT bam文件中具有足够的覆盖范围,还应用了bedtools multicov工具(//bedtools.readthedocs.io/en/latest/content/tools/multicov.html),该工具报告了对来自多个按位置排序和索引的BAM文件的比对的计数,这些BAM文件与BED格式的目标区间重叠。仅计数高质量的读数,并且仅使用具有足够覆盖率的样品。MSK-IMPACT样品与其匹配的WES样品之间的I类分型的总体一致性为96%。
统计分析
使用卡普兰-迈耶估计量进行存活分析。采用对数秩检验来确定具有特定基因分型的患者和没有特定基因分型的患者之间存活分布的统计学意义。我们使用单变量或多变量Cox回归计算风险比。为了将患者分为高肿瘤突变负荷和低肿瘤突变负荷的两组,使用通过R函数maxstat.test(//cran.r-project.org/web/packages/maxstat/vignettes/maxstat.pdf)计算的截止值。在图8F、图8G、图9G和图9H中,利用四分位数范围内的截止值对特定队列的体细胞突变数目的分布进行分析。截止值用于将患者分为两组,即高或低肿瘤突变负荷组,并生成箱形图,显示使用多个截止值进行存活分析得出的风险比的分布。在图8F中,使用范围[80,542]。对于图8G,使用[5,65]。对于图9G,使用范围[108,569]。且对于图9H,使用[5,25]。用威尔科克森秩和检验对I类HLA纯合子与杂合子组之间的体细胞突变数目进行比较。所有统计分析都是在R统计计算环境版本3.3.1(www.r-project.org)中进行。
突变分析管道
对于队列1,先前完成了所有数据集的全外显子组测序(3-5、36)。如DePristo等人所述进行分析。(42、43)如前所述(42),使用Burrows-Wheeler比对器(BWA;v0.7.10)将FASTQ格式的末端成对读数与参考人类基因组GRCh37进行对准(44)。使用Genome AnalysisToolkit(GATK 3.2.2)进行局部重新比对(45)。使用Picard版本1.119删除了重复读数。为了鉴定体细胞单核苷酸变异体(SNV),使用整合了来自四个不同突变调用者的突变调用的管道:MuTect 1.1.4、Strelka 1.0.3、SomaticSniper 1.0.4和Varscan 2.3.7(46-49)。插入和缺失是使用Strelka 1.0.3(默认设置)确定(42,43)。筛选出等位基因读取计数小于4或相应的正常覆盖小于7个的SNV。对于队列2,使用与靶向集一致的MSK-IMPACT作为确定相对突变负荷的验证方法来确定相对突变负荷(8、11、41、50)。
I类HLA杂合性丢失的分析
使用FACETS 0.5.6进行拷贝数变化分析(51)以确定等位基因特异性拷贝数。鉴定出染色体6p基因座内的区段,其包含HLA-A、HLA-B和HLA-C基因座。杂合性丢失(LOH)被定义为使用期望最大化模型针对任何HLA基因座估计得到的为0的次要等位基因拷贝数。
I类HLA结构分析和分子动力学模拟
使用VMD Mutator插件对PDB 1M6O中呈递的pHLA复合物内的新抗原结构进行突变,使其符合所需的B44基序(F3I、P4G、A6V、F9Y)。所有图像均使用VMD 1.9.2软件包来渲染(52)。
分离的I类HLA等位基因和HLA-肽复合物的分子动力学(MD)模拟是从以最高可用分辨率从晶体结构绘制的构型开始的:HLA-B*15:01(PDB ID:1XR9);HLA-B*07:02(PDB ID:5EO0);和HLA-B*53:01(PDB ID:1A1M)。为了产生分离的HLA构型,去除了与结合的肽相对应的原子。在加入氢原子和二硫键补丁后,将每个系统在TIP3P水分子中溶剂化,并使其达到生理浓度(150mM)的Na+和Cl-离子。遵循在我们先前研究中使用的类似方案(53-55),生成的蛋白质-水系统通过最陡下降25000步而最小化,然后在单独的5ns模拟中在有和没有调和蛋白的限制下进行平衡。在平衡运行结束时获得的构型用于种子生产模拟,HLA-B*15:01的持续时间延长至500ns,并且HLA-B*07:02和HLA-B*53:01的持续时间延长至300ns。在所有的平衡和生产运行中,使用Langevin恒温器和Parrinello-Rahman恒压器分别将温度和压力限制在310K和1atm。所有的MD模拟都是使用NAMD 2.11模拟包进行(56)的。使用GROMACS5.1软件套件中包含的标准实用程序计算残基间的距离和残基位置的均方根波动(RMSF)(57)。模拟快照是使用VMD生成(52)的。
结果
我们进行了存活与遗传相关性分析来解决两个假设:(i)I类HLA基因的杂合性通过在癌症患者中施用免疫检查点抑制剂赋予对存活的选择性优势,和(ii)单个I类HLA种系等位基因在对ICM疗法后存活的影响上是不同的。
为了检验这些假设,详细检查了用ICM疗法治疗的两组癌症患者(以下称为队列1和队列2)。队列1由369名用抗CTLA-4或抗PD-1药物治疗的患者组成,获得他们的外显子组测序数据和临床数据。在这369名患者中,有269名患者患有晚期黑色素瘤,先前由Snyder等人(3)、Van Allen等人(4)、Hugo等人(7)及Riaz等人(36)报道,且有100名患者患有晚期非小细胞肺癌(NSCLC)(5)(附录1)。NSCLC患者主要用抗PD-1单一疗法来治疗。队列2由1,166名代表包括黑色素瘤和NSCLC(附录1)的不同癌症类型的患者组成,其肿瘤均接受了靶向的下一代测序(MSK-IMPACT)(11)。这些患者在纪念斯隆·凯特琳癌症中心用靶向CTLA-4、PD-1/PD-L1的药物或这两种药物的组合进行治疗(11)。对于这两个队列中的所有患者,均使用DNA测序数据或临床验证的HLA分型测定(LabCorp)对正常DNA进行高分辨I类HLA基因分型。使用已得到广泛验证的Polysolver完成测序数据的HLA分型(33、34)。为了保证质量,使用CLIA认证的测定(在纽约血液中心)对这些患者的亚组(N=22)进行HLA分型,并使用Polysolver进行分型(38)。如预期和先前所示,Polysolver与HLA分型测定之间的总体一致性非常高(96%)。
I类MHC分子极具多态性,大部分多态性位于肽结合区中;每个变异体结合肽配体的精选库。因此,与在每个I类HLA基因座处杂合的人相比,在至少一个I类基因座处纯合的人据推测呈现出由细胞毒性T淋巴细胞(CTL)识别的肿瘤衍生肽具有较小较少的多样性库(32)。由此认为在ICM治疗后,抗原呈递的I类HLA分子的库中更大的多样性(杂合性)将与更好的存活率相关。相反,在这些I类基因中的较少多样性(纯合性)与不良的存活率相关。通过独立检查在队列1和队列2中每个I类HLA基因(HLA-A、-B和-C)的HLA接合性验证了这一假设。对于此分析,采用了Cox比例风险回归模型来检查总存活概率。结果显示,在用ICM疗法治疗的队列1的369名患者中,I类HLA纯合性与降低的存活率之间存在统计学上显著相关性(图8A)。当至少一个I类HLA基因座是纯合子时,这种相关性是显而易见的(队列1;P=0.036,HR=1.40,95%CI 1.02-1.9;图8A)。在用ICM疗法治疗的1,166名患者的独立队列中验证了这一发现(队列2;P=0.028,HR=1.31,95%CI1.03–1.70;图8B)。在队列1(威尔科克森秩和检验P=0.09;图11A)或队列2(威尔科克森秩和检验P=0.7;图11B)中在纯合子与杂合子患者之间的肿瘤体细胞突变数量无统计学差异。此外,当在队列1(P=0.02,HR=1.50,95%CI 1.07–2.10)(表4)和队列2(P=0.028,HR=1.31,95%CI 1.03-1.67)(表5)中包括突变负荷、肿瘤分期、年龄和药物类别时,在多变量Cox回归模型中,纯合性与降低的存活率之间的相关性仍然显著。
表4.队列1的多变量存活分析,包括至少一个I类HLA基因座的纯合性、突变负荷(作为连续变量)、年龄、肿瘤分期和药物类别
表5.队列2的多变量存活分析,包括至少一个I类HLA基因座的纯合性、突变负荷(作为连续变量)、年龄、肿瘤分期和药物类别
I类HLA限制性T细胞响应的产生已显示在用免疫疗法治疗的癌症患者的临床响应中很重要(3、5、34、35)。这些结果表明,通过限制可呈递给T细胞的I类HLA限制性肿瘤衍生的表位的数量,HLA纯合性可能是通过降低抗肿瘤免疫所需抗原的出现机会而有损ICM疗法后患者的存活。有趣的是,这些数据与以下一致:具有I类HLA纯合性的感染HIV的患者向AIDS快速进展的相关性(22、25),及II类HLA与持续性乙型肝炎病毒感染的相关性(58)。
接下来,检查了来自队列1和队列2两者一起的所有1,535名患者,以确定纯合性的作用是否可归因于单个I类基因座抑或不同基因座的组合。这项分析揭示,在一个I类HLA基因座(A、B或C)处的纯合性与总存活率的显著降低有关(P=0.003,HR=1.38,95%CI 1.11–1.70;图8C)。有趣的是,由特定的I类HLA基因座造成的纯合性对存活的影响似乎主要与HLA-B(P=0.052,HR=1.66,95%CI 0.93-2.94;图8C)和HLA-C(P=0.004,HR=1.60,95%CI 1.16–2.21;图8C)有关。值得注意的是,可获得的患者数量可能会限制涉及基因座(HLA-A和-B等)组合的分析的可解释性。
不希望受任何特定理论的束缚,对于HLA-B基因座处的纯合性与降低的存活率之间的显著相关性有两种可能的解释。首先,HLA-B在细胞表面上的表达水平高于HLA-A和HLA-C,并且HLA-B等位基因与更大多样性的肽结合(59,60)。与HLA-A等位基因的B口袋结合的氨基酸是广泛的疏水残基。相反,HLA-B等位基因的B口袋可以容纳更多种类的残基(脯氨酸、带正电和负电的残基、以及组氨酸和谷氨酰胺)(60)。HLA-B多样性的主要来源来自于外显子3内的基因座内重组事件,主要影响F、C和D口袋(60)并且HLA-B基因座在决定诸如HIV和疟疾的传染性疾病中的临床结果方面占主导地位(21-28)。类似地,在HLA-C基因座处的杂合性可以实现更大的肽配体多样性。尽管HLA-C也具有将肽呈递给细胞毒性CD8+T细胞的能力,但抗原呈递细胞(APC)在细胞表面上表达的HLA-C水平高于其它细胞类型(61)。因为HLA-C分子与在获得效应功能后被上调(62)的抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)结合,所以杂合HLA-C基因座可更有效地限制交叉呈递APC的CTL裂解。因此,这可能有助于在用ICM疗法治疗期间持续引发初始CTL(63)。
先前报道已显示,癌症基因组中体细胞编码突变的总数与对ICM疗法的响应相关(6、3-5、65)。对于此项观察结果的解释是,肿瘤呈现的新肽的数量随体细胞突变数量而增加,这反过来也增加了CD8+T细胞在ICM疗法后识别新表位的可能性(64)。因此,我们结合突变负荷评估了I类HLA基因座处的接合性的作用。此项分析揭示,与在每个I类基因座处杂合且肿瘤具有高突变负荷的患者相比,I类HLA纯合性和低突变负荷与降低的存活率强相关。此效应在队列1(P=0.003,HR=2.03,95%CI 1.27–3.30;图8D)和队列2(P<0.0001,HR=2.98,95%CI 1.84–4.82;图8E)中均可见。值得注意的是,与队列1和队列2两者中单独的突变负荷相比,I类HLA杂合性和突变负荷对存活率的联合作用更大(图8,F和G)。
先前的研究已报道癌症中存在I类HLA基因的杂合性丢失(LOH)(66)。因此,检验了肿瘤中I类HLA的LOH是否可对ICM疗法后的存活结果具有与在种系I类HLA纯合性的情况下相似的作用。分析了队列1的所有肿瘤外显子组并且鉴定了32名在所有I类HLA基因座处均杂合但在其肿瘤中至少一个I类HLA基因座处具有LOH的患者(附录1)。发现与在每个I类HLA基因座处杂合且没有LOH的患者相比,具有I类HLA LOH的患者与降低的存活率相关(P=0.05,HR=1.60,95%CI 1.03–2.43;图8H)。与以上结果一致,与在所有I类HLA基因座处均杂合且无LOH且肿瘤具有高突变负荷的患者相比,在肿瘤具有低突变负荷的患者中I类HLALOH对存活率的影响增强(P=0.0006,HR=3.68,95%CI 1.64–8.23;图8I)。综上所述,这些结果表明,抗原呈递I类HLA分子的患者特异性多样性和肿瘤中的突变负荷都可能影响细胞表面上呈递的免疫原性新抗原的数量,进而影响对ICM疗法的响应。此外,在用ICM疗法治疗的患者中,I类HLA杂合性在种系和体细胞水平上都显示出显著的存活优势,这突出了其在动态抗肿瘤免疫响应及其逃避方面的重要性。
为了研究抗PD-1或抗CTLA-4疗法后单个I类HLA等位基因的临床相关性,检查了ICM治疗后I类HLA超类型对总存活率的影响。单个I类HLA等位基因被分为十二个离散超类型(或超家族)(67,68)。预期同一超类型内的HLA等位基因会呈递相似的肽,并且此分类得到了强有力的证据支持,即不同的I类HLA分子可以共同呈递肽结合基序(25、67、68)。重要的是,这些超类型共同覆盖了见于不同群体中的大多数HLA-A和HLA-B等位基因(67、68)。
为了评估HLA超类型对存活的影响,我们将注意力集中在黑色素瘤患者上,因为考虑到HLA等位基因的多样性,我们在两组患者中有足够的患者进行有意义的分析。基于超类型的生物学定义,我们将黑色素瘤患者中存在的27个HLA-A等位基因分为6个A超类型,且将50个HLA-B等位基因分为6个B超类型(附录1和图9A)。我们确定了每个HLA超家族是否与ICM治疗后的存活相关。引人注意的是,这项分析确定了两个超类型(均为B超类型)与用抗CTLA-4治疗的晚期黑色素瘤患者的存活结果相关。具有B44超家族等位基因的患者的总存活率显著提高(P=0.01,HR=0.61,95%CI 0.42–0.89)(表3),且具有B62等位基因的患者的存活率显著降低(P=0.0007,HR=2.29,95%CI 1.40–3.7)(表3)。在这些患者中,B44超类型的患病率为45%;B62超类型为15%(图9A)。由于样本量有限,没有发现与NSCLC患者的总存活率显著相关的任何超类型。
表3.在用ICM治疗的队列1的黑色素瘤患者中HLA超类型与总存活率的相关性以及特定等位基因对该相关性的影响
然后,检查了这些超类型相关性是否受特定组分I类HLA等位基因的存在的影响。B44相关性受到HLA-B*18:01、HLA-B*44:02、HLA-B*44:03、HLA-B*44:05和HLA-B*50:01的影响(P=0.001,HR=0.49,95%CI 0.32–0.76;图9C)(表3)。而且,B62相关性显著由HLA-B*15:01推动(P=0.002,HR=2.21,95%CI 1.33–3.7;图10A)(表3)。在保守邦费罗尼校正以进行多次比较后,这些B44和B62超类型等位基因相关性均保持统计学显著性(分别是P=0.01和P=0.02)。
在一组独立的患者队列2中,具有B44超类型等位基因且用抗PD-1或抗CTLA-4治疗的黑色素瘤患者具有显著较佳的总存活率(P=0.05,HR=0.32,95%CI 0.09–1.1;图9,B和D)。在队列1(表6)和队列2(表7)中,包括突变负荷、肿瘤分期、年龄和药物类别(抗CTLA-4或抗PD-1)在内的多变量分析中,B44与延长的存活期之间仍然存在显著相关性。此外,当还考虑了肿瘤中的体细胞突变负荷时,B44在延长存活期上的作用得到增强。在队列1(P<0.0001,HR=0.23,95%CI 0.13–0.41;图9E)和队列2(P=0.023,HR=0.13,95%CI 0.02–1.07;图9F)中,与不携带B44且肿瘤中含有低突变负荷的患者相比,具有B44且肿瘤中也含有高突变负荷的黑色素瘤患者的存活期显著延长。在队列1和队列2中,B44与突变负荷的联合作用大于仅单独考虑突变负荷(图9,G和H)。注意到,总体而言,队列2中的黑色素瘤患者的结果往往比队列1中的好,因为接受ICM疗法并按照我们的协议进行MSK-IMPACT测试的患者往往活得更久。然而,尽管有这种趋势,仍然观察到B44超家族等位基因的显著作用。显然,B44超类型与来自癌症基因组图谱(TCGA)的黑色素瘤患者的总存活率无关,这表明B44的存在可预测对ICM疗法的响应,而不是预后性的(图9I)。
表6.来自队列1的黑色素瘤患者的多变量存活分析,包括B44的存在、突变负荷(作为连续变量)、年龄、肿瘤分期和药物类别
表7.来自队列2的黑色素瘤患者的多变量存活分析,包括B44的存在、突变负荷(作为连续变量)、年龄和药物类别
B44超类型的成员偏好在N端附近的锚定位置P2(Glu)处具有带负电残基且在C端具有极性残基的肽(69)(图9J)。许多先前鉴定的由黑色素瘤表达的免疫原性抗原是HLA-B44限制性的(图9J和表8),包括睾丸抗原MAGEA3表位,已显示仅限于HLA-B*44:03和HLA-B*18:01(均为B44成员);和在来自队列1的黑色素瘤患者中鉴定出的免疫原性克隆新抗原(FAM3C:TESPFEQHI),该患者获得了对CTLA-4阻断的长期响应(表8)(3、15)。另外,最近报道了B44与表达NY-ESO-1的肿瘤中的自发免疫响应的相关性。(70)。综上所述,这些数据提示,B44可能有助于呈递被CD8+T细胞识别的肿瘤衍生抗原,进而促成ICM疗法后改善的存活结果。
表8.文献报道了一些经实验鉴定的由黑色素瘤表达的免疫原性HLA-B44限制性新抗原
WT评分和新抗原评分分别是指由NetMHC 4.0版预测的野生型肽及其突变肽的结合强度(73)。
相比之下,由HLA-B*15:01等位基因驱动的B62与不良存活率之间的相关性是令人感兴趣的(图10A)(表3)。在探索性分析中,我们试图确定HLA-B*15:01等位基因中的任何分子特征是否与免疫疗法后其对存活的影响相关。在可用于三维结构分析的所有HLA-B等位基因中(N=119;附录2),确定了三个最高分辨率的等位基因HLA-B*15:01(PDB ID:1XR9);HLA-B*07:02(PDB ID:5EO0);和HLA-B*53:01(PDB ID:1A1M),因为在位置62、66和163处的肽结合槽中具有结构桥。HLA-B*15:01中的桥明显螯合了结合肽的残基位置P2和P3(图10,B和C)。
与HLA-B*15:01等位基因相关的不良存活率可能无法反映出呈递肽的简单失效,因为据报道此等位基因有大量肽呈递(71)。因此,推测此特殊结构特征可能调节HLA-B*15:01分子上呈递的新表位的有效T细胞识别。为了评价此假设的有效性,按照先前研究中使用的类似方案对这三种I类HLA分子进行分子动力学(MD)模拟(53-55)。
在HLA-B*07:02和HLA-B*53:01的情况下,分子动力学模拟表明,结合的肽扩大了各自的HLA结合间隙,从而有效地使桥断裂(图12,A至D)。相反,在HLA-B*15:01分子中,桥在很大程度上与存在的肽保持在一起,并且桥接残基的柔性也大大降低(图10,D和E)。图10D示出了分离的HLA B*15:01及其与9聚体UBCH6肽的复合物的MD模拟快照,每个的动力学过程均为500ns。在这两种情况下,桥接残基(Arg62、Ile66和Leu163)在其晶体坐标放宽时都会有些分离,并且桥接残基的位置会随着轨迹的变化而波动。但是,在晶体结构中看到的一般桥构型在我们模拟的构象总体中是保守的(图10,D和E)。如图10E所示,HLA-B*15:01中肽结合槽的占据具有阻止桥接残基动力学的作用。虽然在HLA B*15:01的两个系统中的平均桥间隔几乎保持恒定(图10E),但是在肽结合的复合物中,该距离的波动不太剧烈。残基位置的均方根波动(RMSF)指出,在存在肽的情况下,每个桥接残基的刚性都更高(图10E)。总之,HLA-B*15:01分子的这些独特结构和动力学要素可能会损害HLA-B*15:01-新表位复合物与T细胞受体之间的有效抗原识别的相互作用总强度。但是,必需进一步的实验工作来验证该假设。
因此,这里提供的结果显示I类HLA基因会影响在ICM疗法下的存活结果。数据表明,肿瘤中患者特异性I类HLA基因型和体细胞改变以组合形式或替代地影响ICM疗法后的临床结果。在将来的临床试验设计和/或推荐的治疗剂量中都可以考虑这两者。B44超家族与延长的总存活期相关的观察结果可能为开发治疗性疫苗提供了机会,所述治疗性疫苗潜在地靶向由黑色素瘤表达的免疫显性HLA-B44限制性新抗原。此外,研究结果表明,I类HLA纯合性和I类HLA的LOH代表了一种遗传障碍,可以考虑提高免疫治疗功效。
实施例5:经批准的PD-1免疫检查点调节剂的示例性给药方案
本实施例阐述了已被美国食品和药物管理局批准用于指定的免疫检查点调节剂的某些给药方案。
阿特珠单抗(TECENTRIQTM)
----------------------------适应症和用途---------------------------
TECENTRIQ是一种程序性死亡配体1(PD-L1)阻断抗体,适用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者,这些患者:
在含铂化疗期间或之后具有疾病进展;
在新辅助治疗或含铂化疗辅助治疗的12个月内疾病进展。
这种适应症是根据肿瘤响应率和响应持续时间在加速批准下批准的。对于这种适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
-----------------------剂量和施用-----------------------
每3周经60分钟作为静脉内输注液来施用1200mg。
静脉内输注前进行稀释。
---------------------剂型和强度---------------------
注射:在单剂量小瓶中的1200mg/20mL(60mg/mL)溶液。
-------------------------------禁忌症-----------------------------
无。
------------------------警告和注意事项----------------------
免疫相关性肺炎:对于中度肺炎,撤销治疗;且对于重度或危及生命的肺炎,则永久停止治疗。(5.1)
免疫相关性肝炎:监测肝功能的变化。对于中度转氨酶或总胆红素升高,撤销治疗;且对于重度或危及生命的转氨酶或总胆红素升高,则永久停止治疗。
免疫相关性结肠炎:对于中度或重度结肠炎,撤销治疗;且对于危及生命的结肠炎,则永久停止治疗。
免疫相关性内分泌病:
垂体炎:对于中度或重度垂体炎,撤销治疗;且对于危及生命的的垂体炎,则永久停止治疗。
甲状腺病症:监测甲状腺功能的变化。对有症状的甲状腺疾病,撤销治疗。
肾上腺功能不全:对有症状的肾上腺功能不全,撤销治疗。
1型糖尿病:对≥3级高血糖症,撤销治疗。
免疫相关性肌无力综合征/重症肌无力、格林-巴利或脑膜脑炎:对于以上任何级别,都永久停止治疗。
眼部炎性毒性:对于中度眼部炎性毒性,撤销治疗;且对于重度眼部炎性毒性,则永久停止治疗。
免疫相关性胰腺炎:对于中度或重度胰腺炎,撤销治疗;且对于危及生命的胰腺炎或任何级别的复发性胰腺炎,则永久停止治疗。
感染:对于重度或危及生命的感染,撤销治疗。
输注反应:对于轻度或中度输液反应,中断或减慢输注速度,且对于重度或危及生命的输注反应,则停止治疗。
胚胎-胎儿毒性:TECENTRIQ会对胎儿造成伤害。告知女性对胎儿的潜在风险的生殖潜能,并采取有效的避孕措施。
----------------------------适应症和用途---------------------------
BAVENCIO是一种程序性死亡配体-1(PD-L1)阻断抗体,适用于治疗患有转移性默克尔细胞癌(MCC)的成人和12岁及以上的儿童患者。
这种适应症是在加速批准下批准的。对于这种适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
-----------------------剂量和施用-----------------------
每2周经60分钟作为静脉内输注液来施用10mg/kg。
前4次输注对乙酰氨基酚和抗组胺的前驱用药,然后根据需要进行治疗。
---------------------剂型和强度---------------------
注射:单剂量小瓶中的200mg/10mL(20mg/mL)溶液。
-------------------------------禁忌症-----------------------------
无。(4)
------------------------警告和注意事项----------------------
免疫介导性肺炎:对于中度肺炎,撤销治疗;对于重度、危及生命或复发性中度肺炎,则永久停止治疗。
免疫介导性肝炎:监测肝功能的变化。对于中度肝炎,撤销治疗;对于重度或危及生命的肝炎,则永久停止治疗。
免疫介导性结肠炎:对于中度或重度结肠炎,撤销治疗;对于危及生命或复发性重度结肠炎,则永久停止治疗。
免疫介导性内分泌病:对于重度或危及生命的内分泌病,撤销治疗。
免疫介导性肾炎和肾功能不全:对于中度或重度肾炎和肾功能不全,撤销治疗;对于危及生命的肾炎或肾功能不全,则永久停止治疗。
输注相关反应:对于轻度或中度输注相关反应,中断或减慢输注速度。对于重度或危及生命的输注相关反应,则停止输注且永久停止BAVENCIO。
胚胎-胎儿毒性:BAVENCIO会对胎儿造成伤害。告知对胎儿的潜在风险并采取有效的避孕措施。
杜鲁伐单抗(IMFINZITM)
----------------------------适应症和用途---------------------------
IMFINZI是一种程序性死亡配体-1(PD-L1)阻断抗体,适用于治疗患有以下疾病的患者:
局部晚期或转移性尿路上皮癌,其:
在含铂化疗期间或之后出现疾病进展。
在新辅助治疗或含铂化疗辅助治疗的12个月内疾病进展。
这种适应症是根据肿瘤响应率和响应持续时间在加速批准下批准。对于这种适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
-----------------------剂量和施用-----------------------
每2周经60分钟作为静脉内输注液来施用10mg/kg。
前4次输注对乙酰氨基酚和抗组胺的前驱用药,然后根据需要进行治疗。
---------------------剂型和强度---------------------
每2周经60分钟作为静脉内输注液施用10mg/kg,并在静脉内输注前先稀释。
-------------------------------禁忌症-----------------------------
无。
------------------------警告和注意事项----------------------
免疫介导性肺炎:对于中度肺炎,撤销治疗;且对于重度或危及生命的肺炎,则永久停止治疗。
免疫介导性肝炎:监测肝功能的变化。
对于中度转氨酶或总胆红素升高,撤销治疗;且对于重度或危及生命的转氨酶或总胆红素升高,则永久停止治疗。
免疫介导性结肠炎:对于中度结肠炎,撤销治疗;且对于重度或危及生命的结肠炎,则永久停止治疗。
免疫介导性内分泌病:肾上腺功能不全、垂体炎或1型糖尿病:对于以上中度、重度或危及生命的情况,撤销治疗。
免疫介导性肾炎:监测肾功能的变化。对于中度肾炎,撤销治疗;且对于重度或危及生命的肾炎,则永久停止治疗。
感染:对于重度或危及生命的感染,撤销治疗。
输注相关反应:对于轻度或中度输注相关反应,中断输注或减慢输注速度,且对于重度或危及生命的输注相关反应,则永久停止治疗。
胚胎-胎儿毒性:会对胎儿造成伤害。告知女性对胎儿的潜在风险的生殖潜能,并采取有效的避孕措施。
---------------------------适应症和用法---------------------------
OPDIVO是一种人类程序性死亡受体-1(PD-1)阻断抗体,适用于治疗具有无法切除或转移性黑色素瘤且在伊匹木单抗及(如果BRAF V600突变呈阳性)BRAF抑制剂后有疾病进展的患者。
这种适应症是根据肿瘤响应率和响应持久性在加速批准下批准的。对这种适应症的持续批准可取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。(1,14)
------------------------剂量和施用---------------------
每2周经60分钟作为静脉内输注液来施用3mg/kg。
---------------------剂型和强度---------------------
注射:在一次性小瓶中40mg/4mL和100mg/10mL溶液。
------------------------------禁忌症---------------------------------
无。
-----------------------警告和注意事项-----------------------
免疫介导性不良反应:根据反应的严重程度施用皮质类固醇
免疫介导性肺炎:对于中度肺炎,撤销治疗;且对于重度或危及生命的肺炎,则永久停止治疗。
免疫介导性结肠炎:对于中度或重度结肠炎,撤销治疗;且对于危及生命的结肠炎,则永久停止治疗。
免疫介导性肝炎:监测肝功能的变化。对于中度转氨酶或总胆红素升高,撤销治疗;且对于重度或危及生命的转氨酶或总胆红素升高,则永久停止治疗。
免疫介导性肾炎和肾功能不全:监测肾功能的变化。对于中度血清肌酐升高,撤销治疗;且对于重度或危及生命的血清肌酐升高,则永久停止治疗。
免疫介导性甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进:监测甲状腺功能的变化。根据需要启动甲状腺激素替代治疗。
胚胎胎儿毒性:会对胎儿造成伤害。告知对胎儿的潜在风险并采取有效的避孕措施。
----------------------------适应症和用途---------------------------
KEYTRUDA是一种人类程序性死亡受体-1(PD-1)阻断抗体,适用于治疗具有不可切除或转移性黑色素瘤且在伊匹木单抗及(如果BRAF V600突变呈阳性)BRAF抑制剂后疾病进展的患者。
这种适应症是根据肿瘤响应率和响应持久性在加速批准下批准的。尚未确定存活或疾病相关症状的改善。对这种适应症的持续批准可取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
-----------------------剂量和施用-----------------------
每3周经30分钟作为静脉内输注液施用2mg/kg。
在静脉内输注前复溶并稀释。
--------------------剂型和强度---------------------
对于注射:50mg在一次性小瓶中的冻干粉末,用于复溶。
-------------------------------禁忌症-------------------------------
无。
-----------------------警告和注意事项------------------------
免疫介导性不良反应:根据反应的严重程度施用皮质类固醇。
免疫介导性肺炎:对于中度肺炎,撤销治疗;且对于重度或危及生命的肺炎,则永久停止治疗。
免疫介导性结肠炎:对于中度或重度结肠炎,撤销治疗;且对于危及生命的结肠炎,则永久停止治疗。
免疫介导性肝炎:监测肝功能的变化。根据肝酶升高的严重程度,撤销或停止治疗。
免疫介导性垂体炎:对于中度垂体炎,撤销治疗;对于重度垂体炎,撤销或停止治疗;且对于危及生命的垂体炎,则永久停止治疗。
免疫介导性肾炎:监测肾功能的变化。对于中度肾炎,撤销治疗;且对于重度或危及生命的肾炎,则永久停止治疗。
免疫介导性甲状腺功能亢进和甲状腺功能低下:监测甲状腺功能的变化。对于重度甲状腺功能亢进,撤销治疗;且对于危及生命的甲状腺功能亢进,则永久停止治疗。
胚胎胎儿毒性:KEYTRUDA会对胎儿造成伤害。告知女性对胎儿的潜在风险的生殖潜能。
实施例6:批准的CTLA-4免疫检查点调节剂的示例性给药方案
本实施例阐述了某些已被美国食品和药物管理局批准用于指定的免疫检查点调节剂的给药方案。
伊匹木单抗(YERVOYTM)
---------------------------适应症和用法---------------------------
YERVOY是一种人类细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)阻断抗体,适用于:
治疗不可切除或转移性黑色素瘤。
辅助性治疗皮肤黑色素瘤患者,其病理累及超过1mm的局部淋巴结,这些患者已经进行了完全切除,包括全淋巴结清扫术。
------------------------剂量和施用---------------------
不可切除或转移性黑色素瘤:每3周经90分钟静脉内施用3mg/kg,总共4个剂量。
辅助性黑色素瘤:每3周经90分钟静脉内施用10mg/kg,共4个剂量,接下来每12周10mg/kg,持续长达3年或直到记录到疾病复发或毒性不可接受为止。
对于严重不良反应,则永久停止治疗。
----------------------剂型和强度--------------------
注射:50mg/10mL(5mg/mL)
注射:200mg/40mL(5mg/mL)
------------------------------禁忌症---------------------------------
无。
------------------------警告和注意事项----------------------
免疫介导性不良反应:对于严重反应,则永久停止治疗。对于中度免疫介导性不良反应,撤销给药,直至恢复至基线、改善至轻微程度或完全消退,并且患者每天接受小于7.5mg或等效的强的松。对于严重、持续性或反复发生的免疫介导反应,施用全身大剂量的皮质类固醇。
免疫介导性肝炎:在每个剂量的YERVOY之前都要评价肝功能检查。
免疫介导性内分泌病:在每次给药前,监测临床化学、ACTH水平和甲状腺功能检查。每次随访时评价内分泌病的体征和症状。根据需要进行激素替代疗法。
胚胎-胎儿毒性:会对胎儿造成伤害。告知对胎儿的潜在风险并采取有效的避孕措施。
替西木单抗
---------------------------适应症和用法---------------------------
替西木单抗是一种人类细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)阻断抗体,仍在以下方面进行临床试验:
治疗头颈癌、HR+/HER2乳腺癌、恶性间皮瘤、黑色素瘤、转移性肾细胞癌、不可切除的恶性黑色素瘤、尿路上皮癌、NSCLC等。
------------------------剂量和施用---------------------
与一种或多种其它药物组合时,在给药周期的第29天,经1小时静脉内给予替西木单抗,每月重复一次,共3次治疗方案。剂量范围在6mg/kg至15mg/kg内。或者,与一种或多种其它药物组合或单独给予,替西木单抗每90天以15mg/kg的浓度经由静脉内给予,共四个周期;或每3周IV输注一次,持续12周,共四个周期,并在第16周施用额外的剂量。
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等效形式
应理解,虽然本发明已结合其详细说明进行了描述,但以上描述意图说明而并非限制本发明的范围,本发明的范围是由所附权利要求书来限定。其它方面、优势和修改在以下权利要求书的范围内。
Claims (54)
1.一种方法,其包括以下步骤:
对已经接受先前免疫疗法并表现出高于阈值的肿瘤突变负荷的受试者施用免疫疗法,所述阈值与统计学上显著的免疫疗法响应概率相关。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述癌症是实体型肿瘤。
3.如权利要求1所述的方法,其中所述癌症选自由以下组成的组:膀胱癌、乳腺癌、食管胃癌、胶质瘤、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌及其组合。
4.如权利要求1所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用免疫检查点调节剂。
5.如权利要求1所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用抗体剂。
6.如权利要求1所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用单克隆抗体。
7.如权利要求1所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用PD-1或PD-L1阻断疗法中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用CTLA-4阻断疗法中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的方法,其中所述免疫疗法是PD-1阻断疗法和CTLA-4阻断疗法中的一种或多种的组合。
10.如权利要求1所述的方法,其中所述免疫疗法选自由以下组成的组:阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗,或替西木单抗,以及其中的组合。
11.如权利要求1所述的方法,其中所表现的肿瘤突变负荷通过或已通过使用靶向序列集来测定。
12.如权利要求1所述的方法,还包括以下步骤:
测量所述受试者中的肿瘤突变负荷,所述测量步骤是在选自由施用前、施用期间、施用后及其组合组成的组的时间进行的。
13.如权利要求1所述的方法,其中通过下一代测序来测量所述肿瘤突变负荷。
14.如权利要求1所述的方法,其中通过可操作癌症靶标的突变谱分析(MSK-IMPACT)来测量所述肿瘤突变负荷。
15.如权利要求1所述的方法,其中所述受试者患有包括以下的癌症,并且免疫检查点调节剂治疗后的肿瘤突变负荷阈值如下所示:
16.如权利要求1所述的方法,其中所述受试者患有包括以下的癌症,并且免疫检查点调节剂治疗后的肿瘤突变负荷阈值如下所示:
17.如权利要求1所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括:经证明当施用于表现出高于所述阈值的肿瘤突变负荷的群体时具有统计学上显著的改善总存活率的概率的疗法。
18.如权利要求1所述的方法,其中通过证明统计学上显著的总存活率改善确立了统计学上显著的响应概率。
19.一种方法,其包括以下步骤:
向表现出I类HLA超类型B44的受试者施用免疫疗法。
20.一种方法,其包括以下步骤:
向表现出I类HLA超类型B62的受试者施用免疫疗法。
21.一种方法,其包括以下步骤:
向表现出I类HLA杂合性的受试者施用免疫疗法。
22.如权利要求21所述的方法,其中所述受试者在一个或多个I类HLA基因座处表现出杂合性。
23.如权利要求22所述的方法,其中所述受试者在I类HLA基因座处表现出最大杂合性。
24.如权利要求21所述的方法,其中所述I类HLA杂合性通过测序来确定。
25.如权利要求21所述的方法,其中所述I类HLA杂合性通过HLA分型测定来确定。
26.如权利要求19-21中任一项所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用免疫检查点调节剂。
27.如权利要求19-21中任一项所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用抗体剂。
28.如权利要求19-21中任一项所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用单克隆抗体。
29.如权利要求19-21中任一项所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用PD-1或PD-L1阻断疗法中的一种或多种。
30.如权利要求19-21中任一项所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用CTLA-4阻断疗法中的一种或多种。
31.如权利要求19-21中任一项所述的方法,其中所述免疫疗法是PD-1阻断疗法和CTLA-4阻断疗法中的一种或多种的组合。
32.如权利要求19-21中任一项所述的方法,其中所述免疫疗法选自由以下组成的组:阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗,或替西木单抗,以及其中的组合。
33.一种方法,其包括以下步骤:
向受试者施用免疫疗法,所述受试者已经接受过先前免疫疗法,表现出高于与统计学上显著的免疫疗法响应概率相关的阈值的肿瘤突变负荷,并且表现出I类HLA杂合性。
34.如权利要求33所述的方法,其中所述受试者在一个或多个I类HLA基因座处表现出杂合性。
35.如权利要求34所述的方法,其中所述受试者在I类HLA基因座处表现出最大杂合性。
36.如权利要求33所述的方法,其中所述I类HLA杂合性通过测序来确定。
37.如权利要求33所述的方法,其中所述I类HLA杂合性通过HLA分型测定来确定。
38.如权利要求33所述的方法,其中所述癌症是实体型肿瘤。
39.如权利要求33所述的方法,其中所述癌症选自由以下组成的组:膀胱癌、乳腺癌、食管胃癌、胶质瘤、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌及其组合。
40.如权利要求33所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用免疫检查点调节剂。
41.如权利要求33所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用抗体剂。
42.如权利要求33所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用单克隆抗体。
43.如权利要求33所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用PD-1或PD-L1阻断疗法中的一种或多种。
44.如权利要求33所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括施用CTLA-4阻断疗法中的一种或多种。
45.如权利要求33所述的方法,其中所述免疫疗法是PD-1阻断疗法和CTLA-4阻断疗法中的一种或多种的组合。
46.如权利要求33所述的方法,其中所述免疫疗法选自由以下组成的组:阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗,或替西木单抗,以及其中的组合。
47.如权利要求33所述的方法,其中所表现出的肿瘤突变负荷通过或已通过使用靶向序列集来测定。
48.如权利要求33所述的方法,还包括以下步骤:
测量所述受试者中的肿瘤突变负荷,所述测量步骤是在选自由施用前、施用期间、施用后及其组合组成的组的时间进行的。
49.如权利要求33所述的方法,其中通过下一代测序来测量所述肿瘤突变负荷。
50.如权利要求33所述的方法,其中通过可操作癌症靶标的突变谱分析(MSK-IMPACT)来测量所述肿瘤突变负荷。
52.如权利要求33所述的方法,其中所述受试者患有包括以下的癌症,并且免疫检查点调节剂治疗后的肿瘤突变负荷阈值如下所示:
53.如权利要求33所述的方法,其中所述免疫疗法是或包括:经证明当施用于表现出高于所述阈值的肿瘤突变负荷的群体时具有统计学上显著的改善总存活率的概率的疗法。
54.如权利要求33所述的方法,其中通过证明统计学上显著的总存活率改善确立了统计学上显著响应的概率。
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