CN113030475A - 一种基于细胞线粒体质量评估的t细胞pd-1检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明实施例提供了一种基于细胞线粒体质量评估的T细胞PD‑1检测方法，包括以下步骤：S10：获取T细胞，加入荧光标记好的单克隆抗体圈出辅助性T细胞，和/或，细胞毒性T细胞；同时加入荧光标记好的PD‑1抗体，得到试样‑1；S20：在所述试样‑1中加入线粒体探针，使用所述线粒体荧光探针作为细胞代谢指标，划分出MT‑群和MT+群，得到试样‑2；S30：使用流式细胞仪对所述试样‑2进行检测，获得不同代谢水平下PD‑1的表达量。本发明提供的技术方案通过线粒体质量评估来精细化PD‑1检测表达，使得检测结果更加准确。

Description

一种基于细胞线粒体质量评估的T细胞PD-1检测方法
技术领域
本发明涉及体外检测领域，尤其涉及一种基于细胞线粒体质量评估的T细胞PD-1检测方法。
背景技术
全称为程序性死亡因子1（programmed cell death protein-1,PD-1）,是一种重要的免疫抑制分子，可在T、B淋巴细胞上持续表达，同时在活化的T细胞表面表达会上调,其提供的信号能够抑制细胞活化，诱导细胞的凋亡，从而下调免疫反应，起到维持细胞的稳态的作用。PD-1最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来，以其为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要意义，其配体PD-L1也是一个重要的靶点，相关的抗体也起着同样的作用。PD-1和PD-L1结合启动T细胞的程序性死亡，使得肿瘤细胞获得免疫逃逸。根据PD-1/PD-L1的机制作用开发的单抗药物也已上市，并在临床中广泛使用，上市的单抗药物一般都有相对应的伴随诊断试剂，大量研究表明，肿瘤组织样本中PD-L1表达水平越高，患者对于PD-1/PD-L1抑制治疗效果越好，肿瘤组织PD-L1表达水平目前是临床研究、验证和认可度最广泛的PD-1/PD-L1抑制剂疗法预测标志物，但一般组织病理检测都是在确定为肿瘤的情况下，并且能获取其实体组织部位，有很多情况下，可能会存在无法获得准确实体组织的情况，导致检测结果偏差，同时该种检测的主要手段是免疫组化，需要病理医生进行阅片诊断，存在主观影响。
同时，PD-1在T细胞上的过表达也是T细胞衰竭的指标之一（在肿瘤或者慢性感染中），在一些慢性感染疾病中有发现T细胞的PD-1表达，实际上，在健康人T细胞中也可以检测到PD-1的表达，在早前的研究中也有报道，发现与正常受试者相比，癌症患者的PBMC亚群中，CD4+T、NK和Treg等细胞PD-1表达会有变化（增高或者降低）。T细胞衰竭除了与肿瘤或者慢性感染所致的抗原刺激相关，也与机体代谢状态和衰老等相关，在不同的代谢环境（营养物质的用量不同等）下或者机体的衰老状态，T细胞也会呈现衰竭状态，通过线粒体质量评估也是细胞衰竭的指标之一，同时它还能反应细胞的代谢状态。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种基于细胞线粒体质量评估的T细胞PD-1检测方法，包括以下步骤：
S10：获取T细胞；
S20：在所述T细胞中加入荧光标记好的单克隆抗体圈出辅助性T细胞，和/或，细胞毒性T细胞；同时加入荧光标记好的PD-1抗体，得到试样-1；
S30：在所述试样-1中加入线粒体探针，使用所述线粒体荧光探针作为细胞代谢指标，划分出MT-群和MT+群，得到试样-2；
S40：使用流式细胞仪对所述试样-2进行检测，获得不同代谢水平下PD-1的表达量。
其中，MT-群即为线粒体探针染色后低强度表达群，MT+群即为线粒体探针染色后高强度表达群。
进一步地，所述获取T细胞包括以下步骤：
S11：使用淋巴细胞分离液提取分离人外周血样本，得到PBMC；
S12：在所述PBMC中，加入抗体包被的磁珠微球，在室温下孵育15-30分钟，得到标记好的T细胞；
S13：在所述标记好的T细胞中加入缓冲液进行清洗，然后加入洗脱缓冲液，在25~37℃下孵育10-30分钟；最后使用所述缓冲液清洗得到所述T细胞。
进一步地，所述缓冲液为含有1%FBS的PBS缓冲液。
进一步地，所述洗脱缓冲液中含有100-300U/mL的木瓜凝乳蛋白酶。
进一步地，10μg所述抗体包被的磁珠微球可以结合500-1000个T细胞。
进一步地，所述辅助性T细胞采用的单克隆抗体为CD4，荧光素为PE Cyanine7。
进一步地，所述细胞毒性T细胞采用的单克隆抗体为CD8，荧光素为FITC。
进一步地，所述PD-1抗体的荧光素为PE。
本发明提供的技术方案首先通过磁珠抗体纯化提取外周血中的靶细胞-CD3+T细胞，确保靶细胞数量在一定范围内，然后染色标记CD4，CD8，PD-1抗体和线粒体荧光探针。该步骤下限制细胞数量，使得抗体、探针与细胞在合适比例下反应。其次，在圈定CD4（或者CD8）细胞群后，使用线粒体荧光探针作为细胞代谢指标，划分出MT-群和MT+群，分别读取CD4+群中PD-1的表达量。通过线粒体区分群分析T细胞中PD-1的表达能区分出不同代谢条件下PD-1的表达，比较相同代谢状态下的PD-1表达量，排除因不同代谢状态引起的PD-1表达量误差。
因此，采用上述方案可以达到以下技术效果：
1.通过抗体包被磁珠的方式进行靶细胞分选，通过定量抗体包被磁珠来限制靶细胞数量，以此来定量PD-1的检测，如背景中介绍，多种因素都会影响PD-1的上调，而这种上调也是不均一的，通过恒定靶细胞数量能能保证检测PD-1抗体的定量检测。
2.通过线粒体质量评估来精细化PD-1检测表达。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为第一实施例圈出的CD4+细胞群；
图2为第一实施例中CD4+细胞群中圈出的MT+/MT-细胞群；
图3为第一实施例中CD4+MT+细胞群中PD-1的表达量；
图4为第一实施例中CD4+MT-细胞群中PD-1的表达量；
图5为第二实施例中感染样本的CD4+细胞群；
图6为第二实施例中感染样本CD4+细胞群中圈出的MT+/MT-细胞群；
图7为第二实施例中感染样本CD4+MT+细胞群中PD-1的表达量；
图8为第二实施例中感染样本CD4+MT-细胞群中PD-1的表达量；
图9为第二实施例中感染样本使用常规方法得到的PD-1的表达量；
图10为第三实施例中肿瘤样本的CD4+细胞群；
图11为第三实施例中肿瘤样本CD4+细胞群中圈出的MT+/MT-细胞群；
图12为第三实施例中肿瘤样本CD4+MT+细胞群中PD-1的表达量；
图13为第三实施例中肿瘤样本CD4+MT-细胞群中PD-1的表达量；
图14为第三实施例中肿瘤样本使用常规方法得到的PD-1的表达量。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
【第一实施例】
一种基于细胞线粒体质量评估的T细胞PD-1检测方法，包括以下步骤：
S10：获取T细胞；包括：
S11：使用淋巴细胞分离液提取分离人外周血样本，得到PBMC；
S12：在所述PBMC中，加入抗体包被的磁珠微球，在室温下孵育20分钟，得到标记好的T细胞；
S13：在所述标记好的T细胞中加入缓冲液进行清洗，然后加入洗脱缓冲液，在30℃下孵育20分钟；最后使用所述缓冲液清洗得到所述T细胞。
其中，所述缓冲液为含有1%FBS的PBS缓冲液；且所述洗脱缓冲液中含有300U/mL的木瓜凝乳蛋白酶。
S20：在所述T细胞中加入CD4 PE Cyanine7和PD-1 PE抗体，得到试样-1；
S30：在所述试样-1中加入线粒体探针，37℃下孵育30分钟，使用所述线粒体荧光探针作为细胞代谢指标，划分出MT-群和MT+群，得到试样-2；
S40：使用流式细胞仪对所述试样-2进行检测，获得不同代谢水平下PD-1的表达量。其中，所述流式细胞仪需要配置488nm和640nm激光器。
实验结果参见图1-4，在CD4+的辅助性T细胞中，MT+状态下的细胞有66.84%，在该状态下PD-1表达量为56.46%。
【第二实施例】
本实施例对感染样本的PD-1表达量进行检测，具体步骤如下：
S10：获取T细胞；包括：
S11：使用淋巴细胞分离液提取分离人外周血样本，得到PBMC；
S12：在所述PBMC中，加入抗体包被的磁珠微球，在室温下孵育30分钟，得到标记好的T细胞；
S13：在所述标记好的T细胞中加入缓冲液进行清洗，然后加入洗脱缓冲液，在37℃下孵育30分钟；最后使用所述缓冲液清洗得到所述T细胞。
其中，所述缓冲液为含有1%FBS的PBS缓冲液；且所述洗脱缓冲液中含有100U/mL的木瓜凝乳蛋白酶。
S20：在所述T细胞中加入CD4 PE Cyanine7、CD8 FITC和PD-1 PE抗体，得到试样-1；
S30：在所述试样-1中加入线粒体探针，37℃下孵育30分钟，使用所述线粒体荧光探针作为细胞代谢指标，划分出MT-群和MT+群，得到试样-2；
S40：使用流式细胞仪对所述试样-2进行检测，获得不同代谢水平下PD-1的表达量。其中，所述流式细胞仪需要配置488nm和640nm激光器。
实验结果参见图5-8，在CD4+的辅助性T细胞中，MT+状态下的细胞有66.84%，在该状态下PD-1表达量为18.25%。参见图9，当不通过线粒体质量评估检测PD-1含量，使用常规方法时，PD-1的表达量为28.31%。
【第三实施例】
本实施例对肿瘤样本的PD-1表达量进行检测，具体步骤如下：
S10：获取T细胞；包括：
S11：使用淋巴细胞分离液提取分离人外周血样本，得到PBMC；
S12：在所述PBMC中，加入抗体包被的磁珠微球，在室温下孵育30分钟，得到标记好的T细胞；
S13：在所述标记好的T细胞中加入缓冲液进行清洗，然后加入洗脱缓冲液，在37℃下孵育30分钟；最后使用所述缓冲液清洗得到所述T细胞。
其中，所述缓冲液为含有1%FBS的PBS缓冲液；且所述洗脱缓冲液中含有100U/mL的木瓜凝乳蛋白酶。
S20：在所述T细胞中加入CD4 PE Cyanine7、CD8 FITC和PD-1 PE抗体，得到试样-1；
S30：在所述试样-1中加入线粒体探针，37℃下孵育30分钟，使用所述线粒体荧光探针作为细胞代谢指标，划分出MT-群和MT+群，得到试样-2；
S40：使用流式细胞仪对所述试样-2进行检测，获得不同代谢水平下PD-1的表达量。其中，所述流式细胞仪需要配置488nm和640nm激光器。
实验结果参见图10-13，在CD4+的辅助性T细胞中，MT+状态下的细胞有62.09%，在该状态下PD-1表达量为11.61%。参见图14，当不通过线粒体质量评估检测PD-1含量，使用常规方法时，PD-1的表达量为16.32%。
结合第二实施例和第三实施例，通过线粒体质量评估检测PD-1，可以看出不同细胞状态下PD-1的含量存在差异；对比图7和图12，在MT+状态下，肿瘤和感染样本PD-1含量差异并不明显；当不通过线粒体质量评估检测PD-1含量时，对比图9和图14，在常规方法中，肿瘤和感染样本存在差异。而导致差异的主要来源与MT-状态下的CD4+细胞，此时需要去考虑是否有机体是否存在细胞代谢问题。
因此，使用本发明提供的检测方法，可以精细化PD-1检测表达，是的检测结果更加准确。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种基于细胞线粒体质量评估的T细胞PD-1检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
S10：获取T细胞；
S20：在所述T细胞中加入荧光标记好的单克隆抗体圈出辅助性T细胞，和/或，细胞毒性T细胞；同时加入荧光标记好的PD-1抗体，得到试样-1；
S30：在所述试样-1中加入线粒体探针，使用所述线粒体探针作为细胞代谢指标，划分出MT-群和MT+群，得到试样-2；
S40：使用流式细胞仪对所述试样-2进行检测，获得不同代谢水平下PD-1的表达量。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于， 所述获取T细胞包括以下步骤：
S11：使用淋巴细胞分离液提取分离人外周血样本，得到PBMC；
S12：在所述PBMC中，加入抗体包被的磁珠微球，在室温下孵育15-30分钟，得到标记好的T细胞；
S13：在所述标记好的T细胞中加入缓冲液进行清洗，然后加入洗脱缓冲液，在25~37℃下孵育10-30分钟；最后使用所述缓冲液清洗得到所述T细胞。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述缓冲液为含有1%FBS的PBS缓冲液。
4.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述洗脱缓冲液中含有100-300U/mL的木瓜凝乳蛋白酶。
5.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，10μg所述抗体包被的磁珠微球能够结合500-1000个所述T细胞。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述辅助性T细胞采用的单克隆抗体为CD4，荧光素为PE Cyanine7。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述细胞毒性T细胞采用的单克隆抗体为CD8，荧光素为FITC。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述PD-1抗体的荧光素为PE。
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