CN107206007A - 用于治疗肺高血压的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种使用芳基哌嗪衍生物用于治疗肺高血压的方法。所述方法包含向对其有需要的患者施用有效量的化学式I的化合物的步骤，所述化学式I的化合物为芳基哌嗪衍生物。一种治疗受试者的肺高血压的方法，所述方法包含向患有肺高血压的受试者施用有效量的化学式I的化合物。

Description

用于治疗肺高血压的方法
技术领域
本发明涉及利用芳基哌嗪衍生物用于治疗肺高血压的方法。
背景技术
肺高血压概括了各种病况，其中肺循环中的血压明显地升高。按照定义，如通过右心脏导管插入术所测量，当平均肺动脉压力(mPAP)超过25mmHg时，诊断为肺高血压。肺动脉高血压(PAH)是综合征，其中肺动脉阻塞增加肺脉管阻力，这导致右心室(RV)衰竭。肺高血压是严重的疾病，其逐渐地恶化并且有时是致命的。在最新的世界卫生组织分类中存在5种类别的肺高血压(PH)：(1)PAH；(2)与左侧心脏病相关联的PH；(3)与肺病/低氧相关联的PH；(4)血栓栓塞PH；以及(5)其它肺高血压。在所有群体中，肺动脉的平均压力在休息时高于25mmHg，或在身体活动期间高于30mmHg，其中平均肺毛细管楔压和左心室舒张末期压力小于15mmHg。在休息时正常肺动脉中的压力为8mmHg到20mmHg。(mmHg是毫米汞柱-用于测量血压的单位)。不存在用于PAH的治愈方法，但是当前可用的治疗可帮助减轻症状并改善你的生活质量。PAH的治疗涉及使用前列腺素(静脉给药、通过吸入、皮下注射或口服)、内皮素受体阻滞剂和PDE5抑制剂。PAH治疗仍然昂贵和/或难以履行，并且更多的是缓解，而不是治愈。
尽管近年来已经取得了许多进步，尤其是关于特发性肺高血压的分子遗传学和细胞生物学，但是大多数形式PAH的发病机理仍然未完全理解。已经报道血清素或5-羟色胺(5-HT)在PAH发病机理的增殖性和功能组成部分中均起关键作用(Esteve等人，《细胞生物化学与生物物理学(Cell Biochem Biophys)》2007；Dempsie和MacLean，《英国药理学杂志(Britj Pharmacol)》2008；Dumitrascu等人，《欧洲呼吸杂志(Eur Respir J)》2011)。血清素是促使平滑肌细胞肥大和增生的血管收缩剂。在特发性肺高血压中已经发现血浆血清素水平升高并且血小板中血清素含量降低。导致减少血清素吸收的血小板缺陷与PAH相关联。最近，血清素转运体(5-HTT)、血清素2A受体(5-HT2A)和血清素受体(5-HT2B)的突变与PAH有关(Eddahibi等人，《临床研究杂志(J Clin Invest)》2001)。存在于人类肺动脉中的5-HT2A受体介导体循环的血管收缩。5-HT2A受体的拮抗作用在小鼠中抑制野百合碱诱导的PAH(Hironaka等人，《心血管研究(Cardiovasc Res)》2003)，并且还在常氧和低氧大鼠两者的血管中抑制血清素诱导的肺血管收缩(Morcroft等人，《药理学与实验治疗学杂志(JPharmacol Exp Ther)》2005；Cogolludo等人，《循环研究(Circ Res)》2006)。此外，5-HT2A受体介导大鼠肺动脉成纤维细胞的血清素诱导的增殖(Welsh等人，《美国呼吸和危重护理医学杂志(Am J Respir Crit Care Med)》2004)。5-HT2B受体在肺内皮和平滑肌细胞中表达，并且刺激来自肺动脉的人类内皮细胞中的钙释放((Esteve等人，《细胞生物化学与生物物理学》2007)。在肺高血压的慢性低氧小鼠模型中，与5-HT2B受体缺乏小鼠中完全不存在肺高血压和脉管重构相比较，通过介导野生型小鼠中的慢性低氧响应，研究人员证实了5-HT2B受体涉及肺高血压的形成(Launay等人，《自然医学(Nat Med)》2002)。最近，PRX-08066、选择性5-HT2B受体拮抗剂(Provasnik等人，《药理学与实验治疗学杂志》2010)和特麦角脲(5-HT2A和5-HTB受体两者的拮抗剂)(Dumitrascu等人，《欧洲呼吸病学杂志(EurRespir)》2011)被表明在大鼠野百合碱(MCT)模型中预防PAH的形成。肺高血压的发病机理的特征在于三个主要过程，包括血管收缩、脉管重构和微血栓事件。另外，越来越多的证据表明细胞因子驱动的炎性过程是肺高血压形成的主要原因。
存在对治疗PAH的更便宜和更有效的疗法的迫切需要。
具体实施方式
定义
“烷基(Alkyl或alkanyl)”指代通过从母体烷烃的单个碳原子上消除一个氢原子衍生的饱和、支链或直链或环状单价烃基。典型烷基包括(但不限于)甲基；乙基；丙基类(如丙-1-基、丙-2基、环丙-1-基)；丁基类(如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基)等。优选地，烷基包含1个碳原子到20个碳原子，更优选地包含1个碳原子到10个碳原子，或1个碳原子到6个碳原子，或1个碳原子到4个碳原子。
“烯基”指代通过从母体烯烃的单个碳原子上消除一个氢原子衍生的具有至少一个碳碳双键的不饱和支链、直链或环烷基基团。基团可以关于一个或多个双键呈顺式构象或反式构象。典型烯基包括(但不限于)乙烯基；丙烯基类(如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基)；丁烯基类(如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯1-基等)；等。
“炔基”指代通过从母体炔烃的单个碳原子上消除一个氢原子衍生的具有至少一个碳碳三键的不饱和支链、直链或环烷基基团。典型炔基包括(但不限于)乙炔基；丙炔基类(如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等)；丁炔基类(如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔3-基、丁-3-炔-1-基等)；等。
“酰基”指代基团-C(O)R，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“酰氧基烷氧基羰基(Acyloxyalkyloxycarbonyl)”指代基团-C(O)OCR′R″OC(O)R″′，其中R′、R″和R″′各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-C(O)OCH2OC(O)CH3、-C(O)OCH2OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等。
“酰基烷氧基羰基(Acylalkyloxycarbonyl)”指代基团-C(O)OCR′R″C(O)R″′，其中R′、R″和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-C(O)OCH2C(O)CH3、-C(O)OCH2C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等。
“酰氧基烷氧基羰基氨基(Acyloxyalkyloxycarbonylamino)”指代基团-NRC(O)OCR′R″OC(O)R″′，其中R、R′、R″和R″′各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-NHC(O)OCH2OC(O)CH3、-NHC(O)OCH2OC(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等。
“酰基烷氧基羰基氨基(Acylalkyloxycarbonylamino)”指代基团-NRC(O)OCR′R″C(O)R″′，其中R、R′、R″和R″′各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-NHC(O)OCH2C(O)CH3、-NHC(O)OCH2C(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等。
“酰氨基”指代如本文所定义的“酰胺基”。
“烷氨基”意指基团-NHR，其中R代表可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、1-甲基乙基氨基、环己基氨基等。
“烷氧基”指代基团-OR，其中R代表可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。
“烷氧羰基”指代基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。
“烷氧羰基烷氧基”指代基团-OCR′R″C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。类似地，其中R′和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)OCH2CH3、-OCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-OCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3等。
“烷氧基羰基烷氨基(Alkoxycarbonylalkylamino)”指代基团-NRCR′R″C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。类似地，其中R、R′、R′和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-NHCH2C(O)OCH3、-N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3等。
“烷基磺酰基”指代基团-S(O)2R，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲磺酰基、乙磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
“烷基亚磺酰基”指代基团-S(O)R，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、丁亚磺酰基等。
“烷硫基”指代基团-SR，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“酰胺基”或“酰氨基”指代基团-NR′C(O)R″，其中R′和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲酰氨基、乙酰氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基羰基氨基、苯甲酰氨基、苄基羰基氨基等。
“氨基”指代基团-NH2。
“芳基”指代通过从母体芳环体系的单个碳原子上消除一个氢原子衍生的单价芳烃基团。典型芳基包括(但不限于)衍生自乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、屈、六苯并苯、丙二烯合茀、氟、并六苯、己芬、并环己二烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、丙烯合萘、菲、苉、七曜烯(pleidene)、芘、皮蒽、茹、苯并菲、三萘等的基团。优选地，芳基包含6个碳原子到20个碳原子，更优选地包含6个碳原子到12个碳原子。
“芳基烷基”指代非环状烷基，其中键结到碳原子，通常键结到末端或sp3碳原子的氢原子中的一个被芳基代替。通常，芳基烷基包括(但不限于)苄基、2-苯基乙-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、萘苄基、2-萘苯基乙-1-基等。优选地，芳基烷基为(C6-C30)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷基部分为(C1-C10)，并且芳基部分为(C6-C20)，更优选地，芳基烷基为(C6-C20)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷基部分为(C1-C8)，并且芳基部分为(C6-C12)。
“芳基烷氧基”指代-O-芳基烷基基团，其中芳基烷基如本文所定义可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代。
“芳基烷氧基羰基烷氧基(Arylalkoxycarbonylalkoxy)”指代基团-OCR′R″C(O)-芳基烷氧基，其中芳基烷氧基如本文所定义。类似地，其中R′和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-OCH2C(O)OCH2C6H5、-OCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、-OCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5等。
“芳基烷氧基羰基烷氨基(Arylalkoxycarbonylalkylamino)”指代基团-NRCR′R″C(O)-芳基烷氧基，其中芳基烷氧基如本文所定义。类似地，其中R、R′、R′和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-NHCH2C(O)OCH2C6H5、-N(CH3)CH2C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5等。
“芳氧基羰基”指代基团-C(O)-O-芳基，其中本文定义可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的芳基。
“芳氧基羰基烷氧基(Aryloxycarbonylalkoxy)”指代基团-OCR′R″C(O)-芳氧基，其中芳氧基如本文所定义。类似地，其中R′和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-OCH2C(O)OC6H5、-OCH(CH3)C(O)OC6H5、-OCH(C6H5)C(O)OC6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5等。
“芳氧基羰基烷氨基(Aryloxycarbonylalkylamino)”指代基团-NRCR′R″C(O)-芳氧基，其中芳氧基如本文所定义。类似地，其中R、R′、R′和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-NHCH2C(O)OC6H5、-N(CH3)CH2C(O)OC6H5、-NHCH(CH3)C(O)OC6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OC6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5等。
“氨基甲酰基”指代基团-C(O)NRR，其中每个R基独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。
“氨基甲酸酯基”指代基团-NR′C(O)OR″，其中R′和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲基氨基甲酸酯基(-NHC(O)OCH3)、乙基氨基甲酸酯基(-NHC(O)OCH2CH3)、苄基氨基甲酸酯基(-NHC(O)OCH2C6H5)等。
“碳酸酯基”指代基团-OC(O)OR，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲基碳酸酯基(-C(O)OCH3)、环己基碳酸酯基(-C(O)OC6H11)、苯基碳酸酯基(-C(O)OC6H5)、苄基碳酸酯基(-C(O)OCH2C6H5)等。
“羧基”意指基团-C(O)OH。
“氰基”意指基团-CN。
“环烷基”指代经取代或未经取代的环状烷基基团。典型环烷基包括(但不限于)衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等的基团。在优选实施例中，环烷基为(C3-C10)环烷基，更优选地为(C3-C7)环烷基。
“环杂烷基”指代饱和或不饱和环状烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相关联的氢原子)独立地被相同或不同杂原子代替。代替一个或多个碳原子的典型杂原子包括(但不限于)N、P、O、S、Si等。在预期特定的饱和度的情况下，使用术语“环杂烷基”或“环杂烯基”。典型环杂烷基包括(但不限于)衍生自环氧化物、咪唑啶、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、奎宁环等的基团。
“环杂烷氧羰基(Cycloheteroalkoxycarbonyl)”指代基团-C(O)-OR，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的环杂烷基。
“二烷基氨基”意指基团-NRR′，其中R和R′独立表示可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)二甲氨基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基等。
“酯基”指代基团-C(O)OR，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、环杂烷基、经取代的环杂烷基、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲基酯基(-C(O)OCH3)、环己基酯基(-C(O)OC6H11)、苯基酯基(-C(O)OC6H5)、苄基酯基(-C(O)OCH2C6H5)等。
“醚基”指代基团-OR，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。
“卤基”意指氟基、氯基、溴基或碘基。
“杂芳基”指代通过从母体杂芳环体系的单个原子上消除一个氢原子衍生的单价杂芳族基团。典型杂芳基包括(但不限于)衍生自吖啶、砷哚、氮杂茀、咔啉、色满、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异恶唑、萘啶、恶二唑、恶唑、呸啶、啡啶、啡啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、吩、三唑、氧杂蒽等的基团。优选地，杂芳基为5元到20元杂芳基，其中特别优选的是5元到10元杂芳基。优选的杂芳基为衍生自吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、恶唑和吡嗪的杂芳基。
“杂芳氧基羰基(Heteroaryloxycarbonyl)”指代基团-C(O、)-OR，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如所定义的杂芳基。
“杂芳基烷基”指代非环状烷基基团，其中键结到碳原子，通常键结到末端或sp3碳原子的氢原子中的一个被杂芳基代替。优选地，杂芳基烷基基团为6碳元到30碳元杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的烷基部分为1元到10元，并且杂芳基部分为5元到20元杂芳基，更优选地，杂芳基烷基为6元杂芳基烷基到20元杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的烷基部分为1元到8元，并且杂芳基部分为5元到12元杂芳基。
“羟基”意指基团-OH。
“氧代基”意指二价基团＝O。
“药物学上可接受的”意指由联邦监管机构或州政府批准或可批准的或在美国药典或用于动物并且更具体地说用于人类的其它公认药典中列出。
“药物学上可接受的盐”指代本发明化合物盐，其为药物学上可接受的，并且具有母体化合物的期望药理学活性。这类盐包括：(1)与如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸形成的酸加成盐；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2，2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子代替为金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)时形成的盐；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。
“药物学上可接受的媒剂”指代与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。
“磷酸酯基”指代基团-OP(O)(OR′)(OR″)，其中R′和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。
“膦酸酯基”指代基团-P(O)(OR′)(OR″)，其中R′和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。
“预防(preventing或prevention)”指代降低获得疾病或病症的风险(即，使可以暴露于或易患疾病但尚未经历或表现疾病的症状的患者中不形成疾病的至少一种临床症状)。
“外消旋体”指代手性分子的对映异构体的等摩尔混合物。
“经取代的”指代其中一个或多个氢原子各自独立地被一个或多个相同或不同取代基代替的基团。典型取代基包括(但不限于)-X、-R54、-O-、＝O、-OR54、-SR54、-S、＝S、-NR54R55、＝NR54、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2OR54、-OS(O)2O31、-OS(O)2R54、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR14)(O31)、-OP(O)(OR54)(OR55)、-C(O)R54、-C(S)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR54R55、-C(O)O-、-C(S)OR54、-NR56C(O)NR54R55、-NR56C(S)NR54R55、-NR57C(NR56)NR54R55和-C(NR56)NR54R55，其中每个X独立地为卤基；每个R54、R55、R56和R57独立地为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、环烷基、经取代的环烷基、环杂烷基、经取代的环杂烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基，-NR58R59、-C(O)R58或-S(O)2R58或任选地R58和R59连同它们都附连到的原子一起形成环杂烷基或经取代的环杂烷基环；并且R58和R59独立地为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、环烷基、经取代的环烷基、环杂烷基、经取代的环杂烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基。
“硫酸酯基”指代基团-OS(O)(O)OR，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。
“磺酰胺基”指代基团-S(O)(O)NR′R″，其中R′和R″独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或任选地R′和R″连同它们都附连到的原子一起形成环杂烷基或经取代的环杂烷基环。代表性实例包括(但不限于)吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、吗啉基、4-(NR″′)-哌嗪基或咪唑基，其中所述基团可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代。R″′为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。
“磺酸酯基”指代基团-S(O)(O)OR，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。
“硫基”意指基团-SH。
“硫醚基”指代基团-SR，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。
在一个实施例中，“治疗(treating或treatment)”任何疾病或病症指代改善疾病或病症(即，遏制或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treating或treatment)”指代改善至少一个身体参数，它可以是患者不可辨别的。在又一实施例中，“治疗(treating或treatment)”指代在身体上(例如，可辨别症状的稳定)或生理上(例如，身体参数的稳定)或在两者上抑制疾病或病症。
“治疗有效量”意指当化合物被施用于患者以治疗疾病时，足以产生对于所述疾病的这类治疗的所述化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病和严重程度以及待治疗患者的年龄、体重等而变化，并且可由本领域技术人员在无不当实验的情况下确定。
本发明涉及用于治疗肺高血压的方法。
本发明中使用的化合物
化学式(I)的化合物适用于本发明：
其中：
A为-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-或(CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-，其中n为1到7的整数，优选地n为2到5，例如n为4；
B为O、S、S(O)(O)或NR5；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每个独立地为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、环烷基、经取代的环烷基、环杂烷基、经取代的环杂烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷氧基、烷氧羰基烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧羰基烷氧基、芳基烷氧羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、卤基、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8以及A可以任选地由同位素取代，所述同位素包括(但不限于)2H(氘)、3H(氚)、13C、36Cl、18F、15N、17O、18O、31P、32P和35S；其中2H(氘)是优选的；
或其药物学上可接受的盐、外消旋体或非对映异构体混合物。
在本发明的一个方面中，A为-(CH2)n-。
在本发明的另一个方面中，A为-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-或-(CH2)n-S-CH2-CH2-；其中A优选为-O-(CH2)n-。
在本发明的另一个方面中，A为-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-或-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-。
在本发明的另一个方面中，B为O。
在本发明的另一个方面中，R3、R4、R6、R6和R8为H。
在本发明的另一个方面中，R1和R2中的每个独立地为H、卤基(例如，氯基)、卤代烷基或烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)；优选地为卤基或烷氧基。
在优选实施例中，A为-O-(CH2)n-，n＝2-5；B为O；R3、R4、R6、R6和R8为H；并且R1和R2独立地为H、卤基、卤代烷基或烷氧基。
优选的化学式I的化合物包括例如，
6-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮，以及其盐酸盐(化合物A)；以及
6-(4-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(-4H)-酮，以及其盐酸盐(化合物B)。
适用于本发明的化合物此外涉及化学式I的对映异构性分离的化合物。化学式I的化合物的分离的对映异构体形式基本上彼此互不包含(即，呈对映异构体过量)。换句话说，化合物的“R”形式基本上不含化合物的“S”形式，并且因此呈“S”形式的对映异构体过量。相反，化合物的“S”形式基本上不含化合物的“R”形式，并且因此呈“R”形式的对映异构体过量。在本发明的一个实施例中，分离的对映异构体化合物至少约呈80％对映异构体过量。因此，例如，化合物至少约90％对映异构体过量，优选地至少约95％对映异构体过量，更优选地至少约97％对映异构体过量或甚至更优选地至少99％或大于99％对映异构体过量。
化学式I化合物可根据美国专利案第8,188,076号合成，所述专利案在此整体并入。
治疗肺高血压的方法
本发明涉及用于治疗肺高血压(肺部中的高血压)的方法。所述方法包含将有效量的化学式I的化合物施用到患有肺高血压患者的步骤。化学式I化合物可降低患者肺动脉(从心脏通向肺部的血管)中的血压并治疗肺动脉高血压。治疗还可减少疾病并发症，如呼吸短促、疼痛危象、肺炎并增加存活率。
在一个实施例中，所述方法治疗患有慢性阻塞性肺病(COPD)、镰状细胞疾病(SCD)或人类免疫缺陷病毒(HIV)的受试者的肺高血压。
在一个实施例中，所述方法治疗患有肺高血压患者的抑郁症。在另一个实施例中，所述方法治疗患有肺高血压患者的焦虑症。
当用于治疗肺高血压时，可单独或结合其它试剂向患者施用一种或多种化学式I的化合物。患者可以为动物，优选地为哺乳动物并且更优选地为人类。
化学式I化合物优选地口服施用。还可以通过任何其它方便的途径，例如通过输注或快速注射，通过上皮或黏膜皮肤内层(例如口腔黏膜、直肠和肠道黏膜等)的吸收来施用化学式I化合物。可全身性或局部施用。已知可用于施用本发明的化合物和/或组合物的各种递送系统(例如，囊封于脂质体、微米粒子、微胶囊、胶囊等中)。施用方法包括(但不限于)皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、鼻内、脑内、阴道内、透皮、经直肠、通过吸入或局部(特别是对耳、鼻、眼或皮肤)。对于幼小儿童，透皮施用可以是优选的。
可经由持续释放系统，优选地口腔持续释放系统递送化学式I化合物。在一个实施例中，可以使用泵(参见Langer，同前文献(supra)；Sefton，1987，《生物医学工程参考CRC评论(CRC Crit.RefBiomed.Eng.)》14：201；Saudek等人，1989，《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》321：574)。
在一个实施例中，可使用聚合材料(参见《受控释放的医学应用(MedicalApplications of Controlled Release)》，Langer和Wise(编)，威利出版社，纽约(Wiley，New York)(1984)；Ranger和Peppas，1983，《高分子科学评论高分子化学杂志(J.Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.)》23：61；还参见Levy等人，1985，《科学(Science)》228：190；During等人，1989，《神经病学年鉴(Ann.Neurol.)》25：351；Howard等人，1989，《神经外科杂志(J.Neurosurg.)》71：105)。在优选实施例中，聚合材料用于口腔持续释放递送。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和羟基乙基纤维素(最优选的为羟基丙基甲基纤维素)。本领域中已经描述了其它优选的纤维素醚(Bamba等人，《国际制药学杂志(Int.J.Pharm.)》，1979，2，307)。
在一个实施例中，肠包衣制剂可用于口腔持续释放施用。优选的包衣材料包括具有pH依赖性溶解度(即，pH控制的释放)的聚合物、具有缓慢的或pH依赖性的膨胀、溶解或侵蚀速率(即，时间控制的释放)的聚合物、通过酶降解(即，酶控制的释放)的聚合物和形成通过压力增加而被破坏(即，压力控制的释放)的坚硬层的聚合物。
在另一实施例中，渗透递送系统用于口腔持续释放施用(Verma等人，《药物开发与工业制药学(Drug Dev.Ind.Pharm.)》，2000，26：695-708)。在优选实施例中，渗透递送系统用于口腔持续释放递送装置(参见例如，Theeuwes等人，美国专利案第3,845,770号；以及Theeuwes等人，美国专利案第3,916,899号)。
在又一实施例中，受控释放系统可邻近本发明的化合物和/或组合物的靶点放置，因此仅需要全身性剂量的一部分(参见例如Goodson，《受控释放的医学应用》中，同前文献，vol.2，pp.115-138(1984))。还可以使用Langer，1990，《科学》249：1527-1533中论述的其它受控释放系统。
可以以化学方式和/或以酶方式来分解化学式I化合物。存在于哺乳动物的胃、肠腔、肠道组织、血液、肝、大脑或任何其它合适的组织的一种或多种酶可以以酶方式分解本发明的化合物和/或组合物。
本发明的药物配制物
本发明涉及用于治疗肺高血压的药物配制物。所述药物配制物含有治疗有效量的一种或多种化学式I的化合物(优选地呈纯化形式)以及合适量的药物学上可接受的媒剂。当施用到患者时，所述药物配制物优选地为灭菌的。当静脉内施用本发明化合物时，水是优选的媒剂。还可以使用生理盐水溶液和右旋糖水溶液以及甘油溶液作为液体媒剂，特别是用于可注射溶液。合适的药物媒剂还包括赋形剂，如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、无水脱脂奶、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。本发明试剂或pH缓冲剂。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
包含本发明化合物的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、成粒、磨细和乳化、囊封、包覆或冻干工艺来制造。药物组合物可以以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制，所述载剂、稀释剂、赋形剂或助剂有助于将本发明化合物加工成可在药物学上使用的制剂。适当配制物取决于选择的施用途径。
本发明组合物可采取溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、丸粒和胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、持续释放配制物、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮液的形式，或适合使用的任何其它形式。在一个实施例中，药物学上可接受的媒剂为胶囊(参见例如，Grosswald等人，美国专利案第5,698,155号)。本领域中已经描述了合适药物媒剂的其它实例(参见《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》，费城药学与科学学院(PhiladelphiaCollege of Pharmacy and Science)，第17版，1985)。本发明的优选组合物经配制用于口腔递送，特别是用于口腔持续释放施用。
用于口腔递送的组合物可以呈例如片剂、口含片、水性或油性悬浮液、细粒、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂形式。口服施用组合物可以含有一种或多种任选试剂，例如甜味剂，如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如薄荷香精、冬青油或樱桃着色剂和防腐剂，以提供药物学上适口的制剂。此外，当呈片剂或丸剂形式时，组合物可以经包覆包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在延长时间段内的持续作用。包围渗透活性驱动化合物的可选择性渗透膜也适合于本发明的口服施用化合物。在这些后面的平台中，来自包围胶囊的环境的流体由驱动化合物吸收，所述驱动化合物膨胀以通过孔口置换试剂或试剂组合物。这些递送平台可提供与立即释放配制物的尖峰状曲线相对的基本上零级递送曲线。还可以使用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准媒剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这类媒剂优选地是药物级的。
对于口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载剂、赋形剂或稀释剂包括水、生理盐水、亚烷基二醇(例如，丙二醇)、聚亚烷基二醇(例如，聚乙二醇)油、醇、pH 4和pH6之间的弱酸性缓冲剂(例如，在约mM到约50mM之间的乙酸酯、柠檬酸酯、抗坏血酸酯)等。另外，可以添加调味剂、防腐剂、着色剂、胆盐、酰肉碱等。
还可以考虑经由其它途径施用组合物。对于颊内施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、糖锭等形式。适合与喷雾器和液体喷雾装置以及EHD气雾剂装置一起使用的液体药品配制物将通常包括具有药物学上可接受的媒剂的本发明化合物。优选地，药物学上可接受的媒剂为液体，如酒精、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选地，可以添加另一种材料以更改本发明化合物的溶液或悬浮液的气雾剂特性。优选地，此材料为液体，如酒精、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制适合用于气雾剂装置的液体药品溶液或悬浮液的其它方法对于本领域的技术人员是已知的(参见，例如，Biesalski，美国专利案第5,112,598号；Biesalski，美国专利案第5,556,611号)。本发明化合物还可以配制成例如含有常规栓剂基质(如可可脂、黄油或其它甘油酯)的经直肠或经阴道组合物，如栓剂或保留灌肠剂形式。除先前描述的配制物外，本发明化合物也可以配制成积存式制剂。这类长效配制物可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本发明化合物可以用合适的聚合或疏水性材料(例如以可接受油中的乳剂形式)或离子交换树脂配制，或配制成微溶性衍生物形式，例如成微溶性盐形式。
用于治疗的剂量
除其它因素之外，施用的化学式I化合物的量取决于所治疗的受试者和受试者的体重、病痛的严重程度、施用方式以及处方医生的判断等。举例来说，药物组合物的剂量可以通过单次施用、通过多次施予或受控释放来递送。在一个实施例中，本发明化合物通过口腔持续释放施用来递送。在一个实施例中，本发明化合物施用两次/日，并且优选地一次/日。给药可以间歇地重复、可以单独或结合其它药品提供，并且可以继续，只要是有效地治疗疾病病况或病症所需的。
化学式I的化合物可以在每日0.1mg到500mg，优选地1mg到100mg的范围内，如每日5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、35mg或50mg，并且优选地每日10mg施用。
组合疗法
在本发明的某些实施例中，本发明化合物可在组合疗法中与至少一种其它治疗剂一起使用。化学式I化合物和治疗剂可叠加地或协同地作用。在一个实施例中，化学式I化合物与另一种治疗剂的施用同时施用，所述另一种治疗剂可为相同化学式I化合物的组合物的一部分。在另一个实施例中，包含本发明化合物的组合物在施用另一种治疗剂之前或之后施用。
本发明对于治疗肺高血压是有效的。化学式I的化合物对血清素5-HT2A受体具有强结合亲和力(化合物B，Ki＝2.5nM，参见实例1)并且对5-HT2B受体具有强结合亲和力(化合物B，Ki＝0.19nM，参见实例1)。另外，化学式I的化合物对多巴胺的重要亚型(D2)和血清素的重要亚型(5-HTlA)呈现部分促进剂活性，并且对血清素5-HT6和5-HT7受体呈现拮抗剂活性。此外，化学式I的化合物(化合物B)在野百合碱(MCT)和sugen-低氧(SuHx)诱导的PAH大鼠模型(实例2和实例3)中均证实了对PAH的功效。通过降低右心室肥大(RVH)、肺动脉压力和呼吸阻力来减小PAH的严重程度，化合物B减弱MCT和SuHx两者对肺脉管树的影响。
通过以下实例说明本发明。
实例
实例1.活体外药理学结果
在活体外药理学分析中测试化学式(I)的两个芳基哌嗪衍生物以评估它们对多巴胺D2s、血清素5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT6和5-HT7受体的活性。活体外分析方案和参考文献在本文中描述。
多巴胺D2s放射性配位体结合分析
材料和方法：
受体来源：人类重组D2s表达哺乳动物细胞
放射性配位体：[3H]螺哌隆(20-60Ci/mmol)或[3H]-7-羟基DPAT，1.0nM
对照化合物：卤吡醇或氯丙嗪
温育条件：反应在25C下在含有120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTA的50mMTRIS-HCl(pH 7.4)中进行60分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆多巴胺-D2短结合位点的任何相互作用(参考文献：Jarvis，K.R.等人《受体研究杂志(Journal ofReceptor Research)》1993,13(1-4)，573-590；Gundlach，A.L.等人《生命科学(LifeSciences)》1984，35，1981-1988)
血清素5HT1A放射性配位体结合分析
材料和方法：
受体来源：人类重组5-HT1A表达哺乳动物细胞
放射性配位体：[3H]-8-OH-DPAT(221 Ci/mmol)
对照化合物：8-OH-DPAT
温育条件：反应在室温下在含有10mM MgSO4、0.5mM EDTA和0.1％抗坏血酸的50mMTRIS-HCl(pH 7.4)中进行1小时。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆血清素-5HT1A结合位点的任何相互作用(参考文献：Hoyer，D.等人《欧洲药理学杂志(Eur.JournalPharmacol.)》1985，118，13-23；Schoeffter，P.和Hoyer，D.《Naunyn-Schmiedeberg药理学档案(Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmac.)》1989，340，135-138)
血清素5HT2A放射性配位体结合分析
材料和方法：
受体来源：人类皮层或人类重组5-HT2A表达哺乳动物细胞
放射性配位体：[3H]-酮色林(60-90Ci/mmo1)
对照化合物：酮色林
温育条件：反应在室温下在50mM TRIS-HCl(pH 7.6)中进行90分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与血清素-5HT2A结合位点的任何相互作用(参考文献：Leysen，J.E.等人《分子药理学(Mol.Pharmacol.)》1982，21，301-314；Martin，G.R.和Humphrey，P.P.A.《神经药理学(Neuropharmacol.)》1994，33(3/4)，261-273)
血清素5HT2B放射性配位体结合分析
材料和方法：
受体来源：人类重组5-HT2B表达CHO-K1细胞
放射性配位体：1.20nM[3H]麦角酸二乙基酰胺(LSD)
对照化合物：酮色林
温育条件：反应在室温下在50mM TRIS-HCl(pH 7.6)中进行90分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与血清素-5HT2B结合位点的任何相互作用
血清素5HT6放射性配位体结合分析
材料和方法：
受体来源：人类重组5-HT6表达哺乳动物细胞
放射性配位体：[125I]SB258585，15nM或[3H]LSD，2nM
对照化合物：甲硫替平或血清素
温育条件：反应在室温下在含有10mM MgSO4、0.5mM EDTA和0.1％抗坏血酸的50mMTRIS-HCl(pH 7.4)中进行1小时。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆血清素-5HT6结合位点的任何相互作用(参考文献：Gonzalo，R.等人，《英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)》，2006(148)，1133-1143)
血清素5HT7放射性配位体结合分析
材料和方法：
受体来源：人类重组5-HT7表达CHO细胞
放射性配位体：[3H]麦角酸二乙基酰胺(LSD)，4nM
对照化合物：血清素
温育条件：反应在室温下在50mM TRIS-HCl(pH 7.6)中进行90分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与血清素-5HT7结合位点的任何相互作用
放射性配位体结合分析在6到10个不同的浓度下进行，并且测试浓度为0.1nM、0.3nM、1nM、10nm、30nM、100nM、300nM和1000nM。
使用放射性配位体结合分析的选定化合物A和化合物B的活体外药理学活性在下表中报告。化合物A＝6-(4-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-１-基)丁氧基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(-4H)-酮盐酸盐。
化合物B＝6-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮盐酸盐。
实例2.评估化合物B在野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高血压大鼠模型中的影响
本研究的目的为评定测试品对大鼠的野百合碱诱导的肺动脉高血压(PAH)的影响。分析被设计成测量患有由单次皮下剂量野百合碱诱导的PAH的经麻醉大鼠中的肺和全身性动脉血压。研究结果是在用和不用测试品或参考化合物治疗的情况下，在患有诱导的PAH的大鼠中疾病进展，和其对肺动脉血压(PAP)以及湿器官重量的影响的定量测量。此外，执行肺脉管组织结构的详细形态测定和临床研究以使脉管重构与PAH发病的功能影响相关。
实验程序
将重量在200克和250克之间(大约10周到12周大)的雄性Wistar-Kyoto大鼠(查尔斯河实验室(Charles River Laboratories))根据它们的体重在实验组中随机化，其目的是为了安排每个治疗组的一只动物用于每目的终端手术(在可以时)。这导致对于每个手术日，对来自每个治疗组的动物进行手术。在第0日，来自治疗组2到治疗组4的大鼠接收DMSO中野百合碱(MCT)溶液(60mg/kg)的一次皮下注射，并使其回到它们的笼具中。在第0日，来自对照组1的大鼠接收DMSO(用于野百合碱的媒剂)的一次皮下注射，并且使其回到它们相应的笼具中。开始使用5％葡萄糖溶液中测试品化合物B(3mg/kg，10mg/kg)每日两次、参考化合物(西地那非50mg/kg，每日两次)或媒剂的治疗，并如表1中安排和描述的从第0日开始施用。任意供给食品和水。每日观测动物的行为和一般健康状况。每周抽血，且测量体重和体温。
表1：治疗组分配和治疗信息(MCT大鼠模型)
在手术当日，大鼠被麻醉，连续记录仪表化和血流动力学参数(全身性动脉血压、右心室血压、肺动脉血压、氧气饱和度、呼吸阻力、换气压力、呼吸速率和心跳速率)5分钟或直至肺动脉压力信号质量损失(无论哪个首先出现)。记录包括将压力转换器从右心室腔移动到肺动脉并返回，在导管进入动脉并撤回到心室中时观测舒张压力的非常清晰的转变和总体压力波形。然后对大鼠放血，并且用0.9％NaCl冲洗肺循环。将气管、肺部和心脏从胸腔中整体移出。右肺叶和左肺叶在灌注10％NBF并浸没在10％福尔马林中之前称重。肺部在室温下储存于10％福尔马林中。作为Fulton指数计算的一部分，切除心脏以测量右心室(RV)和包括隔膜的左心室(LV-S)的湿重。经由动脉内流体填充导管(美国科罗拉多州科泉市AD仪器公司(AD Instruments，Colorado Springs，CO，USA))，在整个实验中连续地记录动脉血压。使用Clampfit 10.2.0.14中的指针读数测量舒张压力和收缩压力值(以mmHg为单位)。使用下式计算平均动脉血压值：
然后使用下式计算Fulton指数：
值表达为平均值±SEM(平均值的标准误差)。在Microsoft Excel 2007中对所有实验条件执行重复非配对Student t检验，将治疗组与对照健康动物或阴性对照动物(仅野百合碱)比较。当p≤0.05时，认为差异是显著的。研究结果在表2中描述。
表2：化合物B在野百合碱(MCT)诱导的PAH大鼠模型中的影响
实例3.评估化合物B在sugen-低氧(SuHx)诱导的肺动脉高血压大鼠模型中的影响
本研究的目的为评定化合物B(测试品)对大鼠的Sugen-低氧(SuHx)诱导的肺动脉高血压(PAH)的影响。分析被设计成测量患有由单次皮下剂量的Sugen以及三周处于低氧下诱导的PAH的经麻醉大鼠的肺动脉血压。结合从动物采集的组织的宏观和形态测定组织学检查，结果提供患有SuHx诱导的PAH的大鼠(用测试品、媒剂或参考化合物治疗)中疾病进展对全身性动脉血压、肺动脉血压以及器官湿重和脉管重构的定量测量。
实验程序
将重量在200克和250克之间(大约10周到12周大)的雄性Wistar-Kyoto大鼠(查尔斯河实验室)根据它们的体重在实验组中随机化，其目的是为了安排每个治疗组的一只大鼠用于每目的终端手术(在可以时)。这导致对于每个手术日，对来自每个治疗组的动物进行手术。在第0日，来自组2到组4的大鼠(参见表3)接收DMSO中sugen(20mg/kg)的单次皮下注射，并且使其回到它们的笼具中。在第0日，来自组1的大鼠接收DMSO(用于sugen的媒剂)的一次皮下注射，并使其回到它们相应的笼具中。组2到组4被放置于笼具中，对于所述笼具，使用由换气笼具系统控制的氮和环境空气的混合物调整受控空气，以接收等效于0.10(10％)的FiO2。将它们在这些低氧条件下保持21日。在处于低氧下时，笼具每48小时进行清洁和改变，每次清洁期间将动物暴露于环境氧气水平少于5分钟。然后从第22日到第35日，将动物暴露于环境氧气水平。组1动物保持在暴露于环境氧气水平的笼具中35日。每日观测动物在其行为和一般健康状况中的任何改变。开始使用5％葡萄糖溶液中测试品化合物B(10mg/kg，20mg/kg)每日两次、参考化合物(西地那非，50mg/kg，每日两次)或媒剂的治疗，并如表1中安排和描述的从第14日开始施用。任意供给食品和水。每日观测动物的行为和一般健康状况。每周抽血且测量体重。在手术当日，大鼠被麻醉，连续记录仪表化和血流动力学参数(全身性动脉血压、右心室血压、肺动脉血压、氧气饱和度、呼吸阻力、换气压力、呼吸速率和心跳速率)5分钟或直至肺动脉压力信号质量损失(无论哪个首先出现)。记录包括将压力转换器从右心室腔移动到肺动脉并返回，在导管进入动脉并撤回到心室中时观测舒张压力的非常清晰的转变和总体压力波形。然后对大鼠放血，并且用0.9％NaCl冲洗肺循环。将气管、肺部和心脏从胸腔中整体移出。右肺叶和左肺叶在灌注10％NBF并浸没在10％福尔马林中之前称重。肺部在室温下储存于10％福尔马林中。作为Fulton指数计算的一部分，切除心脏以测量右心室(RV)和包括隔膜的左心室(LV-S)的湿重。
表3：治疗组分配和治疗信息(SuHx大鼠模型)
如以上实例2中所述，使用下式计算平均动脉血压值和Fulton指数。研究结果在表4中描述。
表4：化合物B在sugen-低氧(SuHx)诱导的PAH大鼠模型中的影响
实例4.肺高血压的治疗
目的：本研究检查本发明化合物是否可降低患有肺高血压的患者肺动脉中的血压。所述研究示出治疗是否可减少疾病并发症，如呼吸短促、疼痛危象、肺炎并增加存活率。
患者
患者为患有镰状细胞疾病和肺高血压的至少12岁的患者。
测试化合物：化合物B，6-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮盐酸盐被配制呈液体、片剂或胶囊形式。
安慰剂含有相同的媒剂，不含活性化合物。
方法：这是开放标记的16周临床活性研究，其中阶段A处于第6周中间结果，并且阶段A处于第16周。
总共20位到120位患者参加；约3/4的患者用化合物B治疗，并且1/4的患者用安慰剂治疗，作为标准护理的辅助疗法。患者在没有令人满意的结果的情况下可以持续稳定的PAH治疗。在16周期间，测试化合物和安慰剂通过口服施用或通过透皮贴剂递送。
对于口服施用，患者每日服用0.5mg到100mg的测试化合物或安慰剂一次。
对于透皮施用，将实现与有效的口服剂量的血液浓度类似的血液浓度的剂量供给患者。贴剂每周、每两周或每4周替换一次。
纳入准则：
1.年龄在18岁到65岁的男性或女性受试者
2.患有属于WHO组I的以下类型的肺动脉高血压(PAH)的患者：
○特发性(IPAH)
○可遗传(HPAH)
○与以下相关性(APAH)
■结缔组织疾病
■药品和毒素
3.在参加时需要可注射依前列醇的患有呈改性NYHA功能性类别III或IV的PAH的患者。
4.患者必须可注射前列腺素尚未治疗者，并且
○新近诊断，且尚未用特定PAH疗法治疗或
○在参加之前当前用具有以下药物中的一种或多种的现有背景PAH疗法治疗90日，并且在参加之前以稳定剂量治疗30日：
■波生坦
■安贝生坦
■西地那非
■他达拉非
5.有生育可能的女性必须使用可靠的避孕方法。
排除准则：
1.患有呼吸和/或心血管窘迫症需要包括静脉内依前列醇施用或任何血管加压素性(vasopressive)静脉内药品的紧急护理的患者
2.已知肺静脉闭塞疾病(PVOD)
3.当前使用静脉内肌力试剂
4.心动过速，其中心跳速率＞120次跳动/分钟
5.与除纳入准则中指定的那些外的任何条件相关的肺动脉高血压
6.已知对ACT-385781A或任何其赋形剂和Flolan或任何其赋形剂的配制物过敏
7.在筛查之前，在所述周期间使用吸入伊洛前列素或曲前列环素。
8.在6个月的筛查内的脑血管事件(例如，暂时局部缺血发作或中风)
9.心肌梗塞病史
10.包括以下中任何一种的左侧心脏病病史：
○血液动力学显著主动脉瓣或二尖瓣疾病
○限定性或充血性心肌病
○通过多门放射性核苷酸血管造影片(MUGA)、血管造影或超声心动图的左心室射血分数＜40％
○不稳定心绞痛
○危及生命的心律失常
11.慢性出血病症
12.在研究者看来将禁忌使用依前列醇的上个月内的一种或多种感染
13.怀孕或哺乳
14.除观测的(非干预)试验外，在随机分组之前的30日内参与另一临床试验，或接纳研究性产品
15.可以干扰治疗遵从性、研究进行或结果解释的任何已知的因素或疾病，如药品或酒精依赖性或精神疾病
16.除PAH外的已知的伴随危及生命疾病，其中预期寿命＜12个月
主要结果
阶段A(第6周)肺脉管阻力
阶段B(第16周)功能改善
基线研究
在开始治疗之前，患者进行基线研究，包括对于生育年龄女性的怀孕测试；胸部x射线；测量患者可吸进和呼出多少空气的肺功能测试；超声心动图(心脏超声)；测量运动能力的6分钟步行测试；生活质量评定和疼痛问卷。患者进行心脏导管插入术以评估在开始治疗之前高血压的严重程度。
评估准则：
在治疗期间，利用以下来监测患者：
●心脏导管插入术跟踪：第6周超声心动图：第6周和第16周。
●6分钟步行测试：第6周、第10周和第16周。
●重量、血压和心跳速率的测量：第6周、第10周和第16周。
●对于生育年龄女性的怀孕测试：第6周、第10周和第16周。
●一周每日一次的疼痛调查表：第6周和第10周
●生活质量调查表：第6周和第16周。
●在第6周和第16周的焦虑性抑郁症和认知成套测验
●包括如白介素的细胞介素的生物标记改变，如发炎
虽然已经参考优选实施例和各种替代实施例具体地示出和描述了本发明，但是相关领域的技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可进行形式和细节的各种改变。在本申请案中所提到的所有印刷专利和公开案在此以其全文引用的方式并入本文中。

Claims (18)

1.一种治疗受试者的肺高血压的方法，所述方法包含向患有肺高血压的受试者施用有效量的化学式I的化合物，
或其药物学上可接受的盐、异构体、外消旋体或非对映异构体混合物，其中：
A为-O-(CH2)n-、-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-或-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-，其中n为1到7的整数；并且
R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8独立地为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、环烷基、经取代的环烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、卤基或羟基；其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8以及A的氢任选经2H(氘)取代。
2.根据权利要求1所述的方法，其中A为-O-(CH2)n-。
3.根据权利要求1所述的方法，其中A为-(CH2)n-。
4.根据权利要求1所述的方法，其中A为-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-或-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中R3、R4、R6、R7和R8为氢。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中R1和R2独立地为H、卤基或烷氧基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中R1为H，并且R2为甲氧基。
8.根据权利要求6所述的方法，其中R1和R2为氯基。
9.根据权利要求1所述的方法，其中A为-O-(CH2)n-；并且R3、R4、R6、R7和R8独立地为氢或烷基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物呈盐酸盐形式。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物以包含药物学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的药物组合物形式施用。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物口服施用。
13.根据权利要求1所述的方法，所述方法治疗肺动脉高血压。
14.根据权利要求1所述的方法，所述方法治疗患有慢性阻塞性肺病(COPD)受试者的肺高血压。
15.根据权利要求1所述的方法，所述方法治疗患有镰状细胞疾病(SCD)受试者的肺高血压。
16.根据权利要求1所述的方法，所述方法治疗患有人类免疫缺陷病毒(HIV)受试者的肺高血压。
17.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步治疗所述受试者的抑郁症。
18.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步治疗所述受试者的焦虑症。
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