TW202417005A - 保護心臟之脂質及使用方法 - Google Patents

Abstract

本發明包括一種減少或消除一或多種活性劑之心臟毒性或心臟病效應之方法，其包括：對有需要的個體投與有效量之一或多種減少或消除該一或多種活性劑之心臟毒性效應之脂質，其中該脂質具有下式：

Description

保護心臟之脂質及使用方法

本發明大體上係關於減少或消除藥物誘發或由疾病或病狀引起之心臟病(諸如QT延長、心肌損傷或AV阻斷)的新穎脂質領域。

在不限制本發明之範疇下，其背景係關於藥物誘發之QT延長及其他心臟病及心臟毒性進行描述。

存在許多藥劑，其經設計用於治療各種疾病，儘管已知或懷疑其對於患者的心臟具有不良效應，但仍通常開立處方。作為藥劑之副作用，除了心律不整(包括QT延長、室上性心搏過速(SVT)及心房震顫(AF))之外，可發生許多其他心臟毒性，包括心肌損傷、心肌病、充血性心臟衰竭及左心室肥大(LVH)。

其等藥劑之心臟毒性可導致顯著併發症，該等併發症可影響正在治療各種疾病(諸如增生性惡性病)之患者。此種毒性之嚴重度取決於許多因素，諸如即時及累積劑量、投與方法、任何基礎心臟病狀之存在、及特定患者特有的各種先天性或獲得性危險因素。此外，毒性可受到其他藥劑之目前或先前治療的影響。心臟毒性效應可在投與藥物期間立即發生，或其可不表現它們本身直至該患者已進行治療數月或數年後。

高劑量化學療法仍係侵襲性惡性病之療法選擇。無數臨床研究已證實，高劑量化學療法可顯著延長患者存活期；然而，其使用及有效性受限於顯著副作用，特別是心臟毒性。在中期至晚期之心臟毒性中，心臟衰竭可在化學療法已結束許多年後才出現。已知化療劑之治療會導致心包及心肌內膜纖維化、心臟衰竭、心肌炎或心包炎。化學療法亦與出血性心肌壞死及心肌病相關聯。

此外，抗腫瘤單株抗體亦與心臟毒性有關。可發生與輸注有關的心臟毒性效應，諸如左心室功能障礙、充血性心臟衰竭及其他心臟功能障礙。若該患者具有既有心臟疾病、較大年齡、先前心臟毒性療法或胸部輻射，則此類併發症風險增加。

酪胺酸激酶抑制劑(TKI)具有熟知心臟毒性效應。蒽環黴素(antracyclin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼(vandetanib)及拉帕替尼(lapatinib)均與一系列機械及電功能異常相關。

在與TKI相關之毒性效應當中的是QT延長、心因性猝死(均視為節律性功能障礙)以及收縮力問題，諸如左心室射出分率(LVEF)減小、充血性心臟衰竭(CHF)、急性冠狀動脈病(acute coronary disease)、高血壓及心肌梗塞(MI)。有鑑於藥物(諸如酪胺酸激酶抑制劑)之治療潛力，已使用各種策略來嘗試減輕癌症治療之心臟毒性。用於預防心臟毒性之主要方法係限制心臟毒性藥物之劑量。亦有一些證據表明，藥物投與方法可影響心臟毒性風險。快速投與心臟毒性劑會導致高血液含量，此可比在一段更長時間期內給予相同量之藥物引起更多心臟損傷。與大劑量之藥物以更長間期相比，更頻繁地給予更小劑量之藥物亦可降低毒性。

藉由將某些化療劑封裝在脂質體中，降低此等藥物之心臟毒性風險。例如，研究指示，與利用習知多柔比星(doxorubicin)相比，利用多柔比星脂質體(liposomal doxorubicin)調配物，心臟毒性顯著更低。

右雷佐生(Dexrazoxane)係胺基聚羧酸，其已顯示可預防或降低由多柔比星引起之心臟損傷之嚴重度。右雷佐生被認為藉由阻斷氧自由基之形成來保護心臟肌肉。輻射及化學療法藥物損傷細胞之方式之一係藉由形成自由基。自由基係在涉及氧之許多正常細胞過程(諸如燃燒燃料獲得能量)期間形成之不穩定分子。其亦藉由暴露於環境中之要素(如菸草煙霧、輻射及化學療法藥物)而形成。

然而，仍需要用於減少心臟病(無論是藥物誘發或作為疾病或病狀之結果)之新穎組合物及方法。

如本文所實施且廣泛描述，本發明之一個態樣係關於式I化合物： 。 在一個態樣中，該式I化合物以單一實體、溶劑合物、水合物、晶體、非晶型固體、液體或油存在。在另一個態樣中，該化合物為鹽酸鹽。在另一個態樣中，該醫藥組合物進一步包含一或多種誘發心臟病作為副作用之藥劑。在另一個態樣中，該一或多種誘發心臟病作為副作用之藥劑選自以下中之至少一者：沙丁胺醇(Albuterol)、阿夫唑嗪(Alfuzosin)、金剛烷胺、胺碘酮(Amiodarone)、阿米舒必利(Amisulpride)、阿密替林(Amitriptyline)、阿莫沙平(Amoxapine)、安非他命(Amphetamine)、安閣靈(Anagrelide)、阿朴嗎啡(Apomorphine)、阿福特羅(Arformoterol)、阿立哌唑(Aripiprazole)、三氧化二砷、阿司咪唑(Astemizole)、阿扎那韋(Atazanavir)、阿托西汀(Atomoxetine)、阿奇黴素(Azithromycin)、貝達喹啉(Bedaquiline)、苄普地爾(Bepridil)、硼替佐米(Bortezomib)、博舒替尼(Bosutinib)、水合氯醛(Chloral hydrate)、氯奎寧(Chloroquine)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、環丙沙星(Ciprofloxacin)、西沙必利(Cisapride)、西酞普蘭(Citalopram)、克拉黴素(Clarithromycin)、氯米帕明(Clomipramine)、氯氮平(Clozapine)、古柯鹼(Cocaine)、薑黃素(Curcumin)、克唑替尼(Crizotinib)、達拉菲尼(Dabrafenib)、達沙替尼、地昔帕明(Desipramine)、右美托咪啶(Dexmedetomidine)、右哌甲酯(Dexmethylphenidate)、右旋安非他命(Dextroamphetamine)、安非他命(Amphetamine)、二氫青蒿素(Dihydroartemisinin)及哌喹(Piperaquine)、苯海拉明(Diphenhydramine)、吡二丙胺(Disopyramide)、度巴酚丁胺(Dobutamine)、多非利特(Dofetilide)、多拉司瓊(Dolasetron)、多潘立酮(Domperidone)、多巴胺(Dopamine)、多塞平(Doxepin)、屈奈達隆(Dronedarone)、氟哌利多(Droperidol)、麻黃素(Ephedrine)、腎上腺素(Epinephrine)、腎上腺素(Adrenaline)、艾日布林(Eribulin)、紅霉素(Erythromycin)、依西普蘭(Escitalopram)、法莫替丁(Famotidine)、非爾胺酯(Felbamate)、氯苯丙胺(Fenfluramine)、芬戈莫德(Fingolimod)、氟卡尼(Flecainide)、氟康唑(Fluconazole)、氟西汀(Fluoxetine)、福莫特羅(Formoterol)、膦甲酸(Foscarnet)、磷苯妥英(Fosphenytoin)、呋塞米(Furosemide)、呋塞米(Frusemide)、加蘭他敏(Galantamine)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、格拉司瓊(Granisetron)、鹵泛曲林(Halofantrine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、伊布利特(Ibutilide)、伊潘立酮(Iloperidone)、丙咪嗪(Imipramine)、米帕明(Melipramine)、吲達帕胺(Indapamide)、異丙基腎上腺素(Isoproterenol)、伊拉地平(Isradipine)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊伐布雷定(Ivabradine)、酮康唑(Ketoconazole)、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)、左旋氧氟沙星(Levofloxacin)、左美沙朵(Levomethadyl)、賴右苯丙胺(Lisdexamfetamine)、鋰、美索達嗪(Mesoridazine)、奧西那林(Metaproterenol)、美沙酮(Methadone)、甲基安非他命(Methamphetamine)、哌醋甲酯(Methylphenidate)、米多君(Midodrine)、米非司酮(Mifepristone)、米拉貝隆(Mirabegron)、米氮平(Mirtazapine)、莫昔普利(Moexipril)/HCTZ、莫西沙星(Moxifloxacin)、奈非那韋(Nelfinavir)、尼卡地平(Nicardipine)、尼洛替尼、正腎上腺素(Norepinephrine)、諾氟沙星(Norfloxacin)、去甲替林(Nortriptyline)、氧氟沙星(Ofloxacin)、奧氮平(Olanzapine)、昂丹司瓊(Ondansetron)、縮宮素(Oxytocin)、帕潘立酮(Paliperidone)、帕羅西汀(Paroxetine)、帕瑞肽(Pasireotide)、帕唑帕尼(Pazopanib)、噴他脒(Pentamidine)、全氟丙烷(Perflutren)脂質微球體、芬他命(Phentermine)、苯福林(Phenylephrine)、苯丙醇胺(Phenylpropanolamine)、匹莫齊特(Pimozide)、泊沙康唑(Posaconazole)、普羅布考(Probucol)、普魯卡因胺(Procainamide)、異丙嗪(Promethazine)、普羅替林(Protriptyline)、偽麻黃鹼(Pseudoephedrine)、喹硫平(Quetiapine)、奎尼定(Quinidine)、硫酸奎寧(Quinine sulfate)、雷諾嗪(Ranolazine)、利匹韋林(Rilpivirine)、利司哌酮(Risperidone)、利托君(Ritodrine)、利托那韋(Ritonavir)、羅紅黴素(Roxithromycin)、沙丁胺醇(Salbutamol)、沙美特羅(Salmeterol)、沙奎那韋(Saquinavir)、色吲哚(Sertindole)、舍曲林(Sertraline)、七氟烷(Sevoflurane)、西布曲明(Sibutramine)、索利那新(Solifenacin)、索拉非尼、索他洛爾(Sotalol)、司帕沙星(Sparfloxacin)、舒必利(Sulpiride)、舒尼替尼、他克莫司(Tacrolimus)、他莫昔芬(Tamoxifen)、特拉匹韋(Telaprevir)、替拉凡星(Telavancin)、替利黴素(Telithromycin)、特布他林(Terbutaline)、特非那定(Terfenadine)、丁苯那嗪(Tetrabenazine)、硫利達嗪(Thioridazine)、替紮尼定(Tizanidine)、托特羅定(Tolterodine)、托瑞米芬(Toremifene)、曲唑酮(Trazodone)、三甲氧苄胺嘧啶-磺胺(Trimethoprim-Sulfa)、曲米帕明(Trimipramine)、凡德他尼、伐地那非(Vardenafil)、維羅非尼(Vemurafenib)、文拉法辛(Venlafaxine)、伏立康唑(Voriconazole)、伏立諾他(Vorinostat)或齊拉西酮(Ziprasidone)。在另一個態樣中，該醫藥組合物進一步包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑(anti-adherent)、包衣(coating)、崩解劑、填料、香料(flavor)、染料、色素(color)、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑(sorbent)、甜味劑、其衍生物，或其組合。在另一個態樣中，該黏結劑選自由羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮(povidone)、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、製藥釉(pharmaceutical glaze)、樹膠(gum)及其乳衍生物組成之群。在另一個態樣中，該式I化合物之量每單位劑量為約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、24、30、40、50、60、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000毫克/單位劑量。在另一個態樣中，該醫藥組合物為用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與之調配物。在另一個態樣中，用於口服投與之該調配物為錠劑、膠囊、膠囊形錠劑(caplet)、丸劑、粉末、片劑(troche)、口含錠(lozenge)、漿液、液體溶液、懸浮液、乳液、酏劑或口腔薄膜(oral thin film) (OTF)。

如本文所實施且廣泛描述，本發明之一個態樣係關於一種製備式I化合物之方法： I 其包含：

如本文所實施且廣泛描述，本發明之一個態樣係關於一種包含式I化合物及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物，其包含： 在一個態樣中，該式I化合物以單一實體、溶劑合物、水合物、晶體、非晶型固體、液體或油存在。在另一個態樣中，該化合物為鹽酸鹽。在另一個態樣中，該醫藥組合物進一步包含一或多種誘發心臟病作為副作用之藥劑。在另一個態樣中，該一或多種誘發心臟病作為副作用之藥劑選自以下中之至少一者：沙丁胺醇、阿夫唑嗪、金剛烷胺、胺碘酮、阿米舒必利、阿密替林、阿莫沙平、安非他命、安閣靈、阿朴嗎啡、阿福特羅、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韋、阿托西汀、阿奇黴素、貝達喹啉、苄普地爾、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯奎寧、氯丙嗪、環丙沙星、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、薑黃素、克唑替尼、達拉菲尼、達沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他命、安非他命、二氫青蒿素及哌喹、苯海拉明、吡二丙胺、度巴酚丁胺、多非利特、多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺、多塞平、屈奈達隆、氟哌利多、麻黃素、腎上腺素、腎上腺素、艾日布林、紅霉素、依西普蘭、法莫替丁、非爾胺酯、氯苯丙胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟康唑、氟西汀、福莫特羅、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米、呋塞米、加蘭他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司瓊、鹵泛曲林、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪、米帕明、吲達帕胺、異丙基腎上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇、左旋氧氟沙星、左美沙朵、賴右苯丙胺、鋰、美索達嗪、奧西那林、美沙酮、甲基安非他命、哌醋甲酯、米多君、米非司酮、米拉貝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韋、尼卡地平、尼洛替尼、正腎上腺素、諾氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奧氮平、昂丹司瓊、縮宮素、帕潘立酮、帕羅西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、噴他脒、全氟丙烷脂質微球體、芬他命、苯福林、苯丙醇胺、匹莫齊特、泊沙康唑、普羅布考、普魯卡因胺、異丙嗪、普羅替林、偽麻黃鹼、喹硫平、奎尼定、硫酸奎寧、雷諾嗪、利匹韋林、利司哌酮、利托君、利托那韋、羅紅黴素、沙丁胺醇、沙美特羅、沙奎那韋、色吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索利那新、索拉非尼、索他洛爾、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韋、替拉凡星、替利黴素、特布他林、特非那定、丁苯那嗪、硫利達嗪、替紮尼定、托特羅定、托瑞米芬、曲唑酮、三甲氧苄胺嘧啶-磺胺、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、維羅非尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立諾他或齊拉西酮。在另一個態樣中，該醫藥組合物進一步包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑、包衣、崩解劑、填料、香料、染料、色素、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、其衍生物或其組合。在另一個態樣中，該黏結劑選自由羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、製藥釉、樹膠及其乳衍生物組成之群。在另一個態樣中，該醫藥組合物包含式I化合物之量每單位劑量約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、24、30、40、50、60、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000毫克/單位劑量。在另一個態樣中，該醫藥組合物為用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與之調配物。在另一個態樣中，用於口服投與之該調配物為錠劑、膠囊、膠囊形錠劑、丸劑、粉末、片劑、口含錠、漿液、液體溶液、懸浮液、乳液、酏劑或口腔薄膜(OTF)。在另一個態樣中，該調配物為固體形式、溶液、懸浮液或軟凝膠形式。

如本文所實施且廣泛描述，本發明之一個態樣係關於一種減少或消除人類或動物個體之心臟離子通道病、心肌損傷或由於心臟模式中之不規則性或改變所致之病狀中之一者或多者之方法，其包括對人類或動物個體投與式I化合物中之一者或多者之步驟 。

在一個態樣中，該式I化合物以單一實體、溶劑合物、水合物、晶體、非晶型固體、液體或油存在。在另一個態樣中，該化合物為鹽酸鹽。在另一個態樣中，該式I化合物減少或消除由治療疾病所用之活性劑引起的心臟離子通道病或由於心臟模式中之不規則性或改變所致之病狀中之一者或多者。在另一個態樣中，該醫藥組合物包含式I化合物之量每單位劑量約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、24、30、40、50、60、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000毫克/單位劑量式I化合物。在另一個態樣中，該式I化合物經調配成用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與。在另一個態樣中，該式I化合物經調配成以錠劑、膠囊、膠囊形錠劑、丸劑、粉末、片劑、口含錠、漿液、液體溶液、懸浮液、乳液、酏劑或口腔薄膜(OTF)用於口服投與。在另一個態樣中，該式I化合物經調配為固體形式、溶液、懸浮液或軟凝膠形式。在另一個態樣中，該固體形式進一步包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑、包衣、崩解劑、填料、香料、染料、色素、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、其衍生物或其組合。在另一個態樣中，該式I化合物係與一或多種誘發心臟病作為副作用之藥劑共同投與。在另一個態樣中，該一或多種誘發心臟病作為副作用之活性劑選自以下中之至少一者：沙丁胺醇、阿夫唑嗪、金剛烷胺、胺碘酮、阿米舒必利、阿密替林、阿莫沙平、安非他命、安閣靈、阿朴嗎啡、阿福特羅、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韋、阿托西汀、阿奇黴素、貝達喹啉、苄普地爾、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯奎寧、氯丙嗪、環丙沙星、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、薑黃素、克唑替尼、達拉菲尼、達沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他命、安非他命、二氫青蒿素及哌喹、苯海拉明、吡二丙胺、度巴酚丁胺、多非利特、多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺、多塞平、屈奈達隆、氟哌利多、麻黃素、腎上腺素、腎上腺素、艾日布林、紅霉素、依西普蘭、法莫替丁、非爾胺酯、氯苯丙胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟康唑、氟西汀、福莫特羅、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米、呋塞米、加蘭他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司瓊、鹵泛曲林、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪、米帕明、吲達帕胺、異丙基腎上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇、左旋氧氟沙星、左美沙朵、賴右苯丙胺、鋰、美索達嗪、奧西那林、美沙酮、甲基安非他命、哌醋甲酯、米多君、米非司酮、米拉貝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韋、尼卡地平、尼洛替尼、正腎上腺素、諾氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奧氮平、昂丹司瓊、縮宮素、帕潘立酮、帕羅西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、噴他脒、全氟丙烷、芬他命、苯福林、苯丙醇胺、匹莫齊特、泊沙康唑、普羅布考、普魯卡因胺、異丙嗪、普羅替林、偽麻黃鹼、喹硫平、奎尼定、硫酸奎寧、雷諾嗪、利匹韋林、利司哌酮、利托君、利托那韋、羅紅黴素、沙丁胺醇、沙美特羅、沙奎那韋、色吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索利那新、索拉非尼、索他洛爾、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韋、替拉凡星、替利黴素、特布他林、特非那定、丁苯那嗪、硫利達嗪、替紮尼定、托特羅定、托瑞米芬、曲唑酮、三甲氧苄胺嘧啶-磺胺、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、維羅非尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立諾他或齊拉西酮。在另一個態樣中，該式I化合物減少或消除藥物誘發或由疾病或病狀引起之心臟病(諸如QT延長、心肌損傷或AV阻斷)。

如本文所實施且廣泛描述，本發明之一個態樣係關於一種減少或消除一或多種活性劑之心臟毒性或心臟病效應之方法，其包括：對需要治療疾病或病症的個體投與一或多種心臟毒性之活性劑；且提供與有效量之一或多種減少或消除該一或多種活性劑之心臟毒性效應之脂質之組合療法，其中該脂質具有下式： 。 在一個態樣中，該心臟毒性或心臟病選自以下中之至少一者：最小左心室擴張、收縮功能障礙、中度瓣膜閉鎖不全、左心室射出分率(LVEF)下降、心臟肥大、心臟收縮力降低、心輸出量減少、壓力及體積過載肥大、心肌功能障礙、心臟重塑、心肌梗塞後心臟衰竭或心臟病。在另一個態樣中，該一或多種活性劑選自多柔比星、曲妥珠單抗或二者。在另一個態樣中，該一或多種活性劑及該脂質係同時投與。在另一個態樣中，該一或多種活性劑及該脂質經調配成用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與。在另一個態樣中，該化合物為鹽酸鹽。在另一個態樣中，該一或多種脂質、該一或多種活性劑或二者均歷時3小時輸注。在另一個態樣中，該一或多種誘發心臟毒性或心臟病效應之藥劑選自以下中之至少一者：沙丁胺醇、阿夫唑嗪、金剛烷胺、胺碘酮、阿米舒必利、阿密替林、阿莫沙平、安非他命、安閣靈、阿朴嗎啡、阿福特羅、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韋、阿托西汀、阿奇黴素、貝達喹啉、苄普地爾、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯奎寧、氯丙嗪、環丙沙星、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、薑黃素、克唑替尼、達拉菲尼、達沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他命、安非他命、二氫青蒿素及哌喹、苯海拉明、吡二丙胺、度巴酚丁胺、多非利特、多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺、多塞平、屈奈達隆、氟哌利多、麻黃素、腎上腺素、腎上腺素、艾日布林、紅霉素、依西普蘭、法莫替丁、非爾胺酯、氯苯丙胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟康唑、氟西汀、福莫特羅、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米、呋塞米、加蘭他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司瓊、鹵泛曲林、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪、米帕明、吲達帕胺、異丙基腎上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇、左旋氧氟沙星、左美沙朵、賴右苯丙胺、鋰、美索達嗪、奧西那林、美沙酮、甲基安非他命、哌醋甲酯、米多君、米非司酮、米拉貝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韋、尼卡地平、尼洛替尼、正腎上腺素、諾氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奧氮平、昂丹司瓊、縮宮素、帕潘立酮、帕羅西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、噴他脒、全氟丙烷脂質微球體、芬他命、苯福林、苯丙醇胺、匹莫齊特、泊沙康唑、普羅布考、普魯卡因胺、異丙嗪、普羅替林、偽麻黃鹼、喹硫平、奎尼定、硫酸奎寧、雷諾嗪、利匹韋林、利司哌酮、利托君、利托那韋、羅紅黴素、沙丁胺醇、沙美特羅、沙奎那韋、色吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索利那新、索拉非尼、索他洛爾、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韋、替拉凡星、替利黴素、特布他林、特非那定、丁苯那嗪、硫利達嗪、替紮尼定、托特羅定、托瑞米芬、曲唑酮、三甲氧苄胺嘧啶-磺胺、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、維羅非尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立諾他或齊拉西酮。在另一個態樣中，包含該一或多種脂質之醫藥組合物進一步包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑、包衣、崩解劑、填料、香料、染料、色素、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、其衍生物或其組合。在另一個態樣中，該醫藥組合物以約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、24、30、40、50、60、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000毫克/單位劑量之量/單位劑量包含式I化合物。在另一個態樣中，該醫藥組合物為用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與之調配物。在另一個態樣中，經調配成用於口服投與之該組合物為錠劑、膠囊、膠囊形錠劑、丸劑、粉末、片劑、口含錠、漿液、液體溶液、懸浮液、乳液、酏劑或口腔薄膜(OTF)。在另一個態樣中，該調配物為固體形式、溶液、懸浮液或軟凝膠形式。在另一個態樣中，該式I化合物： 。

如本文所實施且廣泛描述，本發明之一個態樣係關於一種減少或消除一或多種抗增生劑之心臟毒性效應之方法，其包括：對需要治療增生性病症的個體投與一或多種為心臟毒性之抗增生劑；且提供與有效量之一或多種減少或消除一或多種抗增生劑之心臟毒性效應之脂質的組合療法，其中該脂質具有下式： ； 且其中與無脂質之治療相比，心臟毒性減少至少25、30、40、50、60、70、75、80、90、95或100%。在一個態樣中，該心臟毒性選自以下中之至少一者：最小左心室擴張、收縮功能障礙、中度瓣膜閉鎖不全、左心室射出分率(LVEF)下降、心臟肥大、心臟收縮力降低、心輸出量減少、壓力及體積過載肥大、心肌功能障礙、心臟重塑、心肌梗塞後心臟衰竭或心臟病。在另一個態樣中，該一或多種抗增生劑選自多柔比星、曲妥珠單抗或二者。在另一個態樣中，該一或多種抗增生劑及該脂質係同時投與。在另一個態樣中，該一或多種抗增生劑及該脂質係經口或經靜脈內投與。在另一個態樣中，該一或多種脂質、該一或多種抗增生劑或二者均歷時3小時輸注。在另一個態樣中，該一或多種誘發心臟病作為副作用之抗增生劑選自以下中之至少一者：博舒替尼、克唑替尼、達拉菲尼、達沙替尼、多柔比星、拉帕替尼、尼洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼或維羅非尼。在另一個態樣中，該醫藥組合物包含式I化合物之量每單位劑量約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、24、30、40、50、60、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000毫克/單位劑量。

相關申請案之交叉參考

本申請案係2021年11月5日申請之美國專利申請案序號17/520,287之部分接續且主張其優先權，該美國專利申請案序號17/520,287係2021年3月3日申請之美國專利申請案序號17/191,214之接續申請案，該美國專利申請案序號17/191,214係2019年6月26日申請之美國專利申請案序號16/452,858 (現為發行於2021年4月13日之美國專利第10,975,111號)之接續，且主張2018年6月26日申請之美國臨時專利申請案序號62/690,196之優先權，該等案各者之內容以其全文引用之方式併入本文中。 聯邦資助研究聲明

無。

儘管下文詳細論述本發明之各種實施例之製造及使用，但應明瞭，本發明提供可在多種特定情形中實施之許多適用發明概念。本文所論述的特定實施例僅說明製造及使用本發明之特定方式且不限定本發明之範疇。

本發明之化合物包括上文大體上描述者，且進一步藉由本文所揭示的類別、子類別及種類說明。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。在至少一些實施例中，根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來識別化學元素。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」，Thomas Sorrell，University Science Books, Sausalito: 1999，及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith, M.B.及March, J.，John Wiley & Sons，New York：2001中，其全部內容以引用之方式併入本文中。

為促進對本發明之理解，下文定義多個術語。本文所定義的術語具有如一般熟習本發明相關領域者通常所理解的含義。

術語諸如「一(a/an)」及「該」不意欲僅指單數實體，而是包括可用於說明特定實例之一般類別。本文中之術語用於描述本發明之特定實施例，但其使用不限制本發明，除了如申請專利範圍中所概述。特定地，字「一(a/an)」在與術語「包含(comprising)」結合用於申請專利範圍及/或本說明書中時可意指「一個」，但其亦與「一或多個」、「至少一個」及「一個或多於一個」之含義一致。在申請專利範圍中使用術語「或」用於意指「及/或」，除非明確指出僅指替代物或該等替代物係相互排斥，儘管本發明支持僅指替代物及「及/或」之定義。在整個本申請案中，術語「約」用於指示值包括用於測定該值之測量裝置、方法之誤差之固有變化，或研究個體之間存在之變化。

化合物及定義：

如在本說明書及請求項中所用，詞語「包含(comprising)」(及包含之任何形式，諸如「包含(comprise)」及「包含(comprises)」)、「具有(having)」 (及具有之任何形式，諸如「具有(have)」及「具有(has)」)、「包括(including)」 (及包括之任何形式，諸如「包括(includes)」及「包括(include)」)或「含有(containing)」 (及含有之任何形式，諸如「含有(contains)」及「含有(contain)」)係包容性或開放式的且不排除另外、未列舉要素或方法步驟。在本文所提供的組合物及方法中之任何者之實施例中，「包含」可替換為「基本上由...組成」或「由...組成」。如本文所用，片語「基本上由...組成」需要指定的整數或步驟以及實質上不影響所主張發明之特徵或功能之其等整數或步驟。如本文所用，術語「組成」用於指示僅存在所列舉整數(例如特徵、要素、特性、性質、方法/製程步驟或限制)或整數(例如特徵、要素、特性、性質、方法/製程步驟或限制)組。如本文所用，該等化合物中之各者可用於包含一或多個組分或步驟之調配物或方法中，但亦可用於基本上由所列組分組成之組合物或方法中或甚至用於由所列組分組成之組合物或方法中。

術語「或其組合」如本文所用係指該術語前面所列項目之所有排列及組合。例如，「A、B、C或其組合」意欲包括以下中之至少一者：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若在特定情境中順序很重要，則亦包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。繼續於此實例，明確包括含有一或多個項目或術語之重複之組合，諸如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。熟練技術者將理解，除非另外從上下文明瞭，否則通常於任何組合中之項目或術語之數目上沒有限制。

如本文所用，近似詞語(諸如但不限於「約」、「實質」或「實質上」)係指當如此修飾時應理解為不一定為絕對或完美但被認為與一般技術者足夠接近以保證將該條件指定為存在之條件。描述可變化之程度將取決於可實施多大的變化且仍使得一般技術者認識到經修飾之特徵為仍具有未經修飾之特徵之所需特性及能力。一般而言，但經過前述論述，本文中由近似詞語諸如「約」修飾之數值可自規定值改變至少±1、2、3、4、5、6、7、10、12或15%。

「醫藥上可接受之陽離子」在一個實施例中係指對於在哺乳動物中使用係醫藥上可接受且係此項技術中熟知之其等有機陽離子或無機陽離子。例如，無機陽離子或有機陽離子包括(但不限於)鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鈣、鋇、鋅、鋁、銫及胺陽離子。胺陽離子包括(但不限於)衍生自氨、三乙胺、胺丁三醇(TRIS)、三乙醇胺、乙二胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、甘胺酸、離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、乙醇胺、膽鹼及類似者之陽離子。在一個實施例中，該胺陽離子為其中X+為式YH+之陽離子，其中Y為氨、三乙胺、胺丁三醇(TRIS)、三乙醇胺、乙二胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、甘胺酸、離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、乙醇胺、膽鹼及類似者。在一個實施例中，可使用的適宜陽離子有機或無機鹽包括可與化合物上的O部分形成離子締合且不會顯著不利地影響用於本發明目的之化合物之所需性質(例如增加之溶解度、穩定性及類似者)之陽離子部分。

除非另有說明，否則本文所描繪的結構亦意指包括該結構之所有異構體(例如對映異構體、非對映異構體及幾何(或構象))形式；例如，每個不對稱中心之R及S構型、Z及E雙鍵異構體、及Z及E構象異構體。因此，本化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體及幾何(或構象)混合物係在本發明之範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。另外，除非另有說明，否則本文所描繪的結構亦意指包括僅在一或多個同位素濃化原子存在下不同之化合物。例如，具有本結構(包括氫經氘或氚置換或碳經13C-或14C濃化碳置換)之化合物係在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、生物分析中之探針或根據本發明之治療劑。

如本文所用，術語「活體內」係指在身體內部。所使用的術語「活體外」如本申請案中所用應理解為指示在非活體系統中進行之操作。

如本文所用，術語「治療」係指本文提及的病狀之治療，特別是在證實疾病或病症之症狀的患者中。

如本文所用，術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指本發明化合物之任何投與且包括(i)抑制經歷或展現所患之病理學或症狀學的動物中之疾病(亦即阻止病理學及/或症狀學之進一步發展)；或(ii)改善經歷或展現所患之病理學或症狀學的動物中之疾病(亦即逆轉病理學及/或症狀學)。術語「控制」包括預防、治療、根除、改善或以其他方式降低所控制的病狀之嚴重度。

如本文所用，本文所述的術語「有效量」或「治療有效量」意指將引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫生正在尋找的組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之標的化合物之量。

如本文所用，術語「投與」或「投與」如本文所用的化合物應理解為意指以可以治療上有用之形式及治療上有用之量引入至個體的體內之形式對需要治療的個體提供本發明化合物，包括(但不限於)：口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液及類似者；可注射劑型，諸如IV、IM或IP及類似者；經皮劑型，包括霜劑、膠凍、粉末或貼劑；口頰劑型；吸入粉末、噴霧劑、懸浮液及類似者；及直腸栓劑。

如本文所用，術語「靜脈內投與」包括注射及靜脈內投與之其他模式。

如本文所用，術語「醫藥上可接受」如本文中用於描述載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其受者無害。

如上文所大體定義，各立體源中心獨立地為R、S或外消旋。

在不同實施例中，本發明具有結構： 。

該化合物可與H、Li、Na、K、Mg、Ca、Zn、Cs、銨或四烷銨(一種醫藥上可接受之鹽)配對。在一個態樣中，該化合物為鹽酸鹽。

本發明之一個實施例係關於包含式I化合物及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物。在一個實施例中，該等醫藥組合物係以在約1 mg與約1公克之間之量/單位劑量包含式I化合物。在一些實施例中，該量/單位劑量在約1 mg與約500 mg之間。在一些實施例中，該量/單位劑量在約500 mg與約10公克之間。在一些實施例中，該量/單位劑量在約250 mg與約750 mg之間。在一些實施例中，該量/單位劑量在約50 mg與約450 mg之間。在一些實施例中，該量/單位劑量在約100 mg與約300 mg之間。在另一個態樣中，該醫藥組合物以約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、24、30、40、50、60、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000毫克/單位劑量之量/單位劑量包含式I化合物。

本發明之另一個實施例係關於包含式I化合物及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物。在一個實施例中，該等醫藥組合物係以在約1 mg與約1公克之間之量/單位劑量包含式I化合物。在一些實施例中，該量/單位劑量在約1 mg與約500 mg之間。在一些實施例中，該量/單位劑量在約500 mg與約1公克之間。在一些實施例中，該量/單位劑量在約250 mg與約750 mg之間。在一些實施例中，該量/單位劑量在約50 mg與約450 mg之間。在一些實施例中，該量/單位劑量在約100 mg與約300 mg之間。在另一個態樣中，該醫藥組合物以約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、24、30、40、50、60、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000毫克/單位劑量之量/單位劑量包含式I化合物。

在一些實施例中，該等醫藥組合物另外包含一或多種誘發心臟病作為副作用之藥劑，且其中該式I化合物或式IA化合物減少或消除該心臟病。在一些實施例中，該一或多種誘發心臟病作為副作用之藥劑選自以下中之至少一者：沙丁胺醇、阿夫唑嗪、金剛烷胺、胺碘酮、阿米舒必利、阿密替林、阿莫沙平、安非他命、安閣靈、阿朴嗎啡、阿福特羅、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韋、阿托西汀、阿奇黴素、貝達喹啉、苄普地爾、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯奎寧、氯丙嗪、環丙沙星、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、薑黃素、克唑替尼、達拉菲尼、達沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他命、安非他命、二氫青蒿素及哌喹、苯海拉明、吡二丙胺、度巴酚丁胺、多非利特、多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺、多塞平、屈奈達隆、氟哌利多、麻黃素、腎上腺素、腎上腺素、艾日布林、紅霉素、依西普蘭、法莫替丁、非爾胺酯、氯苯丙胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟康唑、氟西汀、福莫特羅、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米、呋塞米、加蘭他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司瓊、鹵泛曲林、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪、米帕明、吲達帕胺、異丙基腎上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇、左旋氧氟沙星、左美沙朵、賴右苯丙胺、鋰、美索達嗪、奧西那林、美沙酮、甲基安非他命、哌醋甲酯、米多君、米非司酮、米拉貝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韋、尼卡地平、尼洛替尼、正腎上腺素、諾氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奧氮平、昂丹司瓊、縮宮素、帕潘立酮、帕羅西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、噴他脒、全氟丙烷脂質微球體、芬他命、苯福林、苯丙醇胺、匹莫齊特、泊沙康唑、普羅布考、普魯卡因胺、異丙嗪、普羅替林、偽麻黃鹼、喹硫平、奎尼定、硫酸奎寧、雷諾嗪、利匹韋林、利司哌酮、利托君、利托那韋、羅紅黴素、沙丁胺醇、沙美特羅、沙奎那韋、色吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索利那新、索拉非尼、索他洛爾、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韋、替拉凡星、替利黴素、特布他林、特非那定、丁苯那嗪、硫利達嗪、替紮尼定、托特羅定、托瑞米芬、曲唑酮、三甲氧苄胺嘧啶-磺胺、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、維羅非尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立諾他或齊拉西酮。一般技術者將認識到存在誘發心臟病之另外藥劑且可自包含在本發明之調配物中受益。

在一些實施例中，本發明包括一種組合物，其包含引起心臟病之活性劑及由如上所述的一或多種式I化合物表示之式I化合物。

本發明之一個實施例提供一種包含式I結構或呈式I結構之醫藥組合物，其經調配成用於如上所述之口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與。在一些實施例中，經調配成用於口服投與之該組合物為錠劑、膠囊、膠囊形錠劑、丸劑、粉末、片劑、口含錠、漿液、液體溶液、懸浮液、乳液、酏劑或口腔薄膜(OTF)。在一些實施例中，該組合物為固體形式、溶液、懸浮液或軟凝膠形式。

本發明之一個實施例提供包含引起心臟病作為副作用之活性劑及如上所述的式I化合物之醫藥組合物。

本發明之一個實施例提供一種減少或消除人類或動物個體之由用於治療疾病之活性劑引起的心臟離子通道病、心肌損傷或由於心臟模式中之不規則性或改變所致之病狀中之一者或多者之方法，其包括以下步驟： 對該人類或動物個體投與包含式I化合物之醫藥組合物。

在一些實施例中，該等醫藥組合物另外包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑、包衣、崩解劑、填料、香料、染料、色素、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、其衍生物或其組合。在一些實施例中，該黏結劑選自由羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、製藥釉、樹膠及乳衍生物。

在一些實施例中，該等醫藥組合物另外包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑、包衣、崩解劑、填料、香料、染料、色素、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、其衍生物或其組合。在一些實施例中，該黏結劑選自由羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、製藥釉、樹膠及乳衍生物。

在一個實施例中，本發明包括一種組合物、一種醫藥組合物及一種方法，其中引起心臟病作為副作用之該活性劑選自以下中之至少一者：沙丁胺醇、阿夫唑嗪、金剛烷胺、胺碘酮、阿米舒必利、阿密替林、阿莫沙平、安非他命、安閣靈、阿朴嗎啡、阿福特羅、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韋、阿托西汀、阿奇黴素、貝達喹啉、苄普地爾、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯奎寧、氯丙嗪、環丙沙星、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、薑黃素、克唑替尼、達拉菲尼、達沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他命、安非他命、二氫青蒿素及哌喹、苯海拉明、吡二丙胺、度巴酚丁胺、多非利特、多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺、多塞平、屈奈達隆、氟哌利多、麻黃素、腎上腺素、腎上腺素、艾日布林、紅霉素、依西普蘭、法莫替丁、非爾胺酯、氯苯丙胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟康唑、氟西汀、福莫特羅、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米、呋塞米、加蘭他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司瓊、鹵泛曲林、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪、米帕明、吲達帕胺、異丙基腎上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇、左旋氧氟沙星、左美沙朵、賴右苯丙胺、鋰、美索達嗪、奧西那林、美沙酮、甲基安非他命、哌醋甲酯、米多君、米非司酮、米拉貝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韋、尼卡地平、尼洛替尼、正腎上腺素、諾氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奧氮平、昂丹司瓊、縮宮素、帕潘立酮、帕羅西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、噴他脒、全氟丙烷脂質微球體、芬他命、苯福林、苯丙醇胺、匹莫齊特、泊沙康唑、普羅布考、普魯卡因胺、異丙嗪、普羅替林、偽麻黃鹼、喹硫平、奎尼定、硫酸奎寧、雷諾嗪、利匹韋林、利司哌酮、利托君、利托那韋、羅紅黴素、沙丁胺醇、沙美特羅、沙奎那韋、色吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索利那新、索拉非尼、索他洛爾、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韋、替拉凡星、替利黴素、特布他林、特非那定、丁苯那嗪、硫利達嗪、替紮尼定、托特羅定、托瑞米芬、曲唑酮、三甲氧苄胺嘧啶-磺胺、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、維羅非尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立諾他或齊拉西酮。一般技術者將認識到存在誘發心臟病之另外藥劑且可自包含在本發明之調配物中受益。

在一些實施例中，該等醫藥組合物經調配成用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與。在一些實施例中，經調配成用於口服投與之該醫藥組合物為錠劑、膠囊、膠囊形錠劑、丸劑、粉末、片劑、口含錠、漿液、液體溶液、懸浮液、乳液、酏劑或口腔薄膜(OTF)。在一些實施例中，該組合物為固體形式、溶液、懸浮液或軟凝膠形式。在一些實施例中，該固體形式進一步包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑、包衣、崩解劑、填料、香料、染料、色素、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、其衍生物或其組合。在一些實施例中，該黏結劑選自由羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、製藥釉、樹膠及乳衍生物。

在一個實施例中，該方法提供一種經調配成用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與之醫藥組合物。在一些實施例中，經調配成用於口服投與之該醫藥組合物為錠劑、膠囊、膠囊形錠劑、丸劑、粉末、片劑、口含錠、漿液、液體溶液、懸浮液、乳液、酏劑或口腔薄膜(OTF)。在一些實施例中，該組合物為固體形式、溶液、懸浮液或軟凝膠形式。在一些實施例中，該固體形式進一步包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑、包衣、崩解劑、填料、香料、染料、色素、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、其衍生物或其組合。在一些實施例中，該黏結劑選自由羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、製藥釉、樹膠及乳衍生物。

在一個實施例中，該方法提供醫藥組合物。本發明之一個實施例提供式I化合物之投與，其中該化合物為減少或消除為藥物誘發或由疾病或病狀引起之心臟病(諸如QT延長、心肌損傷或AV阻斷)之脂質。

停藥或限制使用市售藥物的單一最常見原因為與多形性心室心搏過速相關之QT間期延長或多型性心室心搏過速(torsade de pointes) (一種可致命之病狀)。

5-HT3拮抗劑阻斷血清素結合。嘔立舒(Aloxi) (或鹽酸帕洛諾司瓊(palonasitron HCL))係用於化學療法誘發之噁心及嘔吐之止吐藥，其為阻斷血清素結合至5-HT3之5-HT 3拮抗劑。在一項研究中，無論是在七氟烷麻醉之前或之後投與0.075 mg帕洛諾司瓊，在圍手術期期間QTc間期無顯著差異。在七氟烷麻醉期間，就QTc間期而言，帕洛諾司瓊可為安全的。

5-HT4受體促效劑。西沙必利係促胃動力劑，其為增加上胃腸道中之運動性之藥物。其直接充當血清素5-HT4受體促效劑且間接充當擬副交感神經藥。西沙必利以劑量依賴性方式延長QT間期。當在較高劑量階段期間監測33名患者時，既未發現多型性心室心搏過速，亦未發現心室心搏過速。

組織胺拮抗劑。用於治療過敏之抗組織胺劑藉由與組織胺競爭效應細胞上之H1受體位點來起作用。其由此預防(但不逆轉)由組織胺單獨介導之反應。

疼痛及經前症狀緩解H1拮抗劑最適用於呈現鼻炎、風疹(urticaria)及結膜炎之症狀之急性滲出型過敏。然而，其效應僅為緩解性的且限於抑制可歸因於組織胺-抗體反應之症狀。

吡拉明(Pyrilamine)係利尿性第一代組織胺H1拮抗劑。存在青少年在過度劑量之吡拉明之後具有延長之QT間期之情況。已報導由於心室快速性心律失常(ventricular tachyarrhythmias)所致之死亡。

特芬那定(Terfenidine)係抗組織胺，其用於治療過敏、蕁麻疹(hives)(風疹)及其他過敏性發炎病狀。在美國已停用商標名Seldane。已收到罕見的嚴重心臟血管不良效應之報導，該等不良效應包括心室快速性心律失常(多型性心室心搏過速、心室心搏過速、心室震顫及心跳驟停)、低血壓、心悸(palpitation)、暈厥。

氯雷他定(Loratidine)係一線抗組織胺，其為第二代周邊組織胺H1受體阻斷劑。在結構上，其與三環抗抑鬱劑(諸如丙咪嗪)密切相關，且似乎與非典型抗精神病喹硫平有關。一些抗組織胺(諸如咪唑斯汀(mizolastine)及依巴斯汀(ebastine))可延長QT間期且引起嚴重心臟心律不整。截至2009年年中，所公開的關於氯雷他定(loratadine)之QT延長風險之臨床資料極少。極罕見的所報導之與氯雷他定有關的多型性心室心搏過速之病例似乎主要涉及藥物相互作用，尤其與胺碘酮及酵素抑制劑之相互作用。尚無歸因於地氯雷他定(desloratadine) (即氯雷他定之主要代謝產物)之QT延長之報導。具有多型性心室心搏過速風險因素或正在服用某些酵素抑制劑之患者應避免使用氯雷他定。

阿司咪唑(Astemizole)係作用於組織胺H-1受體及H-3受體之長效且高選擇性之H1拮抗劑。其具有止癢及抗膽鹼效應。其亦為酸性神經髓磷脂酶之功能抑制劑。過度劑量之阿司咪唑使心肌層(myocardium)易患心室心律異常，包括多型性心室心搏過速。然而，心律異常僅在具有超過500 ms之校正QT間期的患者中發展出。

鈣通道阻斷劑。普尼拉明(Prenylamine)係安非他命化學物質類別之鈣通道阻斷劑，其在心絞痛之治療中用作血管舒張劑。在每天180 mg普尼拉明之治療之前、期間及之後記錄29名患有心絞痛的患者之靜息ECG。在治療一週之後，QT間期變得明顯延長。只要療法繼續，則該延長持續，其長至6個月。在停止治療之後，該QT間期在2週內返回至正常。

利多氟嗪(Lidoflazine)係哌嗪鈣通道阻斷劑，其為具有某種抗心律不整作用之冠狀血管舒張劑。作為三環抗組織胺，其充當周邊組織胺H1受體之選擇性反向促效劑。其具有QT間期延長及心室心律不整之顯著風險。利多氟嗪強效抑制由穩定表現野生型HERG之HEK 293細胞記錄之HERG電流(I(HERG)) (IC(50)為約16 nM)。在優先抑制活化/開放型HERG通道方面，在類似條件下，其針對HERG之有效性比維拉帕米(verapamil)高約13倍。利多氟嗪藉由結合至通道孔內之芳族胺基酸殘基而產生HERG通道之α子單元之高親和力阻斷，且其次，此可能表示此藥物之QT間期延長之分子機制。

苄普地爾係抗高血壓藥物，其中斷鈣(Ca ²⁺)穿過鈣通道之移動。同時其延長QT間期。苄普地爾延長QT及不應性(refractoriness)且可證實QTc之變化百分比與不應期(refractory period)延長之間之線性相關性。在一名患者中，苄普地爾使誘發VT所需之刺激物之數目減少一個，但未發現自發性心律不整，其具有抗心律不整特性與最小促心律不整效應。

抗瘧藥。氯奎寧-氯芬尼拉明(Chlorpheniramine) (氯奎寧加上氯芬尼拉明)係活體外逆轉瘧原蟲中之氯奎寧不敏感性之組織胺H1受體阻斷劑，氯奎寧/氯芬尼拉明產生比單獨氯奎寧更高之治癒率。短QT症候群(SQTS)為偶發性或體染色體顯性病症，其特徵為明顯加速之心臟再極化、心室心律不整及心因性猝死。迄今為止，已識別5種不同的離子通道基因(KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、CACNA1C及CACNB2)中之突變引起SQTS。心室心律不整及猝死之風險在SQTS中顯著較高，其中心跳驟停在31%的SQTS個體中報導為主要症狀。在電腦模擬(in silico)中，氯奎寧阻斷負責短QT症候群之突變型Kir2.1通道且將再極化性質標準化。

鹵泛曲林(Halofantrine)係具有經取代之菲之抗瘧藥，且與抗瘧疾藥物奎寧(quinine)及苯芴醇(lumefantrine)有關。其可與心臟毒性相關。最危險的副作用為心臟心律不整：鹵泛曲林引起顯著QT延長，且甚至在標準劑量下亦看到此效應。因此，該藥物不應提供給具有心臟傳導缺陷之患者且不應與美爾奎寧(mefloquine)組合。鹵泛曲林之作用機制為未知的。

奎尼定(Quinidine)係在心臟中充當I類抗心律不整劑(Ia)之抗瘧藥(antimalarial)。其為奎寧之立體異構體，此生物鹼藉由阻斷跨越細胞膜之鈉及鉀電流來弱化心臟及骨骼肌肉之興奮性。其延長細胞動作電位且降低自動性。奎尼定亦阻斷蕈毒鹼(muscarinic)及α腎上腺素神經傳遞。在等效血清濃度下，與在男性中相比，奎尼定在女性中引起更長之QT延長。此差異可有助於在服用奎尼定之女性中觀測到的更高的藥物誘發之多型性心室心搏過速發生率且對延長QTc間期之其他心臟及非心臟藥物具有影響。

抗精神病藥。第一代抗精神病藥，稱為典型抗精神病藥，係在1950年代發現的。儘管在1960年代發現第一種非典型抗精神病藥氯氮平(clozapine)且於1970年代在臨床上引入，但大多數第二代藥物，稱為非典型抗精神病藥，係最近開發的。兩代藥品皆傾向於阻斷大腦的多巴胺路徑中之受體，但非典型藥(atypical)亦傾向作用於血清素受體。QTc間期延長可由於習知及新穎抗精神病藥品之治療而發生且因為其與潛在致死性心室心律不整、多型性心室心搏過速之關聯而具有臨床問題。

匹莫齊特為二苯基丁基哌啶類別之抗精神病藥物，其可誘發QT間期之延長。匹莫齊特在具有獲得性、先天性QT間期延長或QT間期延長家族病史之個體中禁用。不建議在具有心律不整或多型性心室心搏過速之個人或家族病史之人個體中使用其充當D2、D3及D4受體及5-HT7受體之拮抗劑。其亦為hERG阻斷劑。

色吲哚係抗精神病藥物。像其他非典型抗精神病藥，其對大腦中之多巴胺及血清素受體具有活性。阿博特實驗室(Abbott Labs)在1996年首先向美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration) (FDA)申請批准色吲哚，但在1998年由於升高之來自於QTc延長之猝死風險問題而撤回此申請。在2000名服用色吲哚之患者之試驗中，27名患者意外死亡，包括13例猝死。FDA尚未批准在美國使用該藥物。在歐洲，色吲哚自1996年起在19個國家經批准及銷售，但歐洲藥物管理局(the European Medicines Agency)在1998年中止其上市許可且該藥物自市場退市。在2002年，基於新資料，EMA的CHMP提出在強效保障措施下，可重新引入色吲哚用於臨床試驗中之有限用途，該等保障措施包括對處於心臟心律異常風險中之患者之全面的禁忌及警告，在除例外情況以外的所有情況下建議最大劑量自24 mg減少至20 mg，及在治療之前及期間之全面ECG監測要求。

氯丙嗪(以托拉靈(Thorazine)及氯普馬嗪(Largactil)市售)係典型抗精神病藥類別之抗精神病藥物。尚未完全清楚其作用機制但咸信與其作為多巴胺拮抗劑之能力有關。其亦具有抗血清素及抗組織胺性質。氯丙嗪為D2多巴胺受體及類似受體(諸如D3及D5)之極有效拮抗劑。不同於此類型之大多數其他藥物，其對D1受體亦具有高親和力。僅少數服用托拉靈之人報導心電圖QT校正間期延長。在來自FDA及社交媒體之2,633名在服用托拉靈時具有副作用之人之研究中，5名具有心電圖QT校正間期延長。

硫利達嗪(Thioridazine)為屬於吩噻嗪藥物商標產品之哌啶典型抗精神病藥物，其由於引起嚴重心臟心律不整而在2005年在世界範圍內撤回，然而，在美國可獲得通用版本。由於其引起嚴重心臟心律不整，因此該藥物由其製造商Novartis在世界範圍內自願停用。硫利達嗪以劑量依賴性方式延長QTc間期。咸信5-HT2A與D2受體結合比率指示大多數抗精神病藥是否為非典型的或典型的。在硫利達嗪的情況下，其5-HT2A與D2受體結合比率低於咸信非典型藥物所需之水準，儘管在實踐中其錐體外副作用可能性相對較低。

好度(Haldol)、氟哌啶醇。一種典型抗精神病藥品QT間期延長為美吡利啶(meperidine)。其於WHO基本藥物標準清單(WHO Model List of Essential Medicines)上，其係最常用的典型抗精神病藥，特別注意：處於發生QT延長特別風險之患者(低鉀血症，伴隨使用引起QT胺碘酮之其他藥物：Q-Tc間期延長(心律延長中之潛在危險變化))。

美索達嗪(Mesoridazone)為哌啶抗精神病藥物，屬於稱為吩噻嗪之藥物種類，用於治療精神分裂症。其為硫利達嗪之代謝產物。由於危險的副作用，亦即不規則心跳及心電圖之QT延長，美索達嗪在2004年退出美國市場。

選擇性血清素再吸收抑制劑。喜普妙(Celexa)(西酞普蘭)為一種抗抑鬱劑，其屬於稱為選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)藥物之群。其化學結構，稱為(±)-1-(3-二甲基胺基丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲腈之外消旋雙環酞烷(phthalane)衍生物，與其他SSRI或其他可得之抗抑鬱劑之化學結構無關。西酞普蘭可引起影響心律之病狀(QT延長)。

抗生素。莫昔沙星為第四代合成氟喹諾酮(fluoroquinolone)抗細菌劑。其藉由抑制DNA旋轉酶(II型拓樸異構酶)起作用，且拓樸異構酶IV (分離細菌DNA從而抑制細胞複製所需之酵素)可引起多型性心室心搏過速(torsade de pointes)。應避免共同投與莫昔沙星與其他亦延長QT間期或誘發心搏過緩(bradycardia)之藥物(例如β阻斷劑、胺碘酮)。應謹慎考量對患有心血管疾病的患者(包括患有傳導異常的患者)使用莫昔沙星。延長QT間期之藥物可對QT延長具有累加效應且導致心室心律不整風險增加。

噴他脒(Pentamadine)係給予預防及治療肺囊蟲肺炎之抗微生物藥物。其抗原蟲作用之確切機制未知(但其可能涉及與泛素及粒線體功能之反應)。嚴重或致死性心律不整及心臟衰竭相當頻繁。芳族二脒噴他脒經由抑制hERG通道運輸起作用。噴他脒對由hERG、KvLQT1/mink、Kv4.3或SCNA5產生之電流無急性效應。然而，在過夜暴露之後，噴他脒降低hERG電流且抑制hERG之運輸及成熟，IC50值為5至8 μM，與治療濃度類似。

克拉黴素(Clarithromycin)為由紅黴素製成之抗生素，其在化學上稱為6-O-甲基紅黴素。其屬於巨環內酯類別，且藉由停止一些細菌製造蛋白質起作用。其引起QT延長或心室心律不整，包括多型性心室心搏過速。

紅黴素為具有常見副作用(包括具有延長之QT間期之心律不整(包括多型性心室心搏過速)之嚴重副作用)之抗生素。

格帕沙星(Grepafloxacin)為用於治療細菌感染之口服廣譜氟喹諾酮抗細菌劑。格帕沙星在1999年在世界範圍內退出市場，此係由於在心電圖上其延長QT間期之副作用，從而導致心臟事件及猝死。

司帕沙星為用於治療細菌感染之氟喹諾酮廣譜抗生素。其安全特性尚有爭議。禁止在具有已知QTc延長之患者中及在用IA類或III類抗心律不整藥物伴隨治療之患者中使用司帕沙星。在一項研究中，在1200 mg-及1600 mg劑量之後的最大血漿濃度(C _max)低於線性劑量關係之預期濃度。此亦為QTc間期之平均增加及平均最大增加之情況。QTc間期之增加與C _max密切相關但與AUC _{o- 無窮}無關。

薑黃素(二阿魏醯基甲烷(diferuloylmethane))為由一些植物產生之亮黃色化學品。其為薑黃(turmeric)(薑黃素(Curcuma longa))之主要類薑黃素且發揮抗氧化、抗發炎、抗病毒、抗細菌、抗真菌及抗腫瘤活性。在全細胞膜片鉗實驗(whole-cell patch-clamp experiment)中，薑黃素以劑量依賴性方式抑制穩定表現hERG通道之HEK293細胞中之hERG K+電流，其中IC50值為5.55 μM。hERG通道之去活化、不活化及自不活化之恢復時間藉由10 μM薑黃素之急性治療顯著改變。

抗心律不整劑。抗心律不整劑係用於抑制心臟之異常節律(心臟心律不整)，諸如心房震顫、心室心搏過速及心室震顫。普魯卡因胺(Procainamide)為用於治療心臟心律不整之抗心律不整劑類別。其由沃恩威廉斯分類系統(the Vaughan Williams classification system)分類為Ia類，且用於室上性及心室心律不整。亦偵測到抗心律不整藥物普魯卡因胺干擾起搏器。因為毒性含量之普魯卡因胺導致心室傳導速度下降及心室不應期延長。此導致對人工膜電位之干擾且導致室上性心搏過速，其誘發起搏器失效及死亡。其誘發箭毒蛙毒素(BTX)活化之心肌鈉通道之快速阻斷且充當長閘控閉合(long gating closure)之拮抗劑。普魯卡因胺屬於胺基苯甲醯胺，其具有與奎尼定類似之心臟效應，其具有與奎尼定相同之毒性概況。

普羅帕酮(Propafenone)為1C類抗心律不整藥品，其治療與快速心跳相關之疾病，諸如心房及心室心律不整且藉由減緩鈉離子流入至心肌細胞中，引起該等細胞之興奮性降低來起作用。普羅帕酮對具有高速率之細胞之選擇性較高，但亦阻斷除Ia類或Ib類以外的正常細胞。普羅帕酮不同於原型Ic類抗心律不整劑，因為其具有作為β腎上腺素阻斷劑(其可引起心搏過緩)之額外活性。

甲磺醯基苯胺(E-4031)為阻斷III類抗心律不整藥物之鉀通道之實驗性III類抗心律不整藥物。E-4031作用於主要發現於心臟中之特定類別之電壓閘控鉀通道hERG通道。hERG通道(Kv11.1)介導IKr電流，其使心肌細胞再極化。hERG通道由快速延遲性整流性鉀通道相關基因(hERG)編碼。E-4031藉由結合至開放通道來阻斷hERG型鉀通道。其在hERG通道內之結構標靶尚不清楚，但已知一些其他甲磺醯基苯胺III類抗心律不整藥物結合至hERG通道之S6域或C端。因為E-4031可延長QT間期，其可引起致死性心律不整。迄今為止，已進行一項臨床試驗以測試E-4031於QT間期之延長上之效應。

胺碘酮為用於心室震顫或心搏過速之III類抗心律不整劑，其延長心臟動作電位之3期。胺碘酮為已知會引起動作電位持續時間延長(其以QT之延長在心電圖中反映)之抗心律不整劑。胺碘酮於心肌去極化及再極化上具有多種效應使得其成為極有效之抗心律不整藥物。其主要效應為阻斷鉀通道，但其亦可阻斷鈉及鈣通道及β及α腎上腺素能受體。胺碘酮顯著延長QT間期及QTc值。

屈奈達隆為與胺碘酮有關的苯并呋喃衍生物，其為主要用於心臟心律不整之藥物(2009年由FDA批准)。其為「多通道阻斷劑」，然而，尚未知曉哪個(哪些)通道在其成功中發揮關鍵作用。屈奈達隆在細胞層面之作用係有爭議的，其中大多數研究表明在多個向外鉀電流(包括快速延遲整流、緩慢延遲整流及ACh活化向內整流)中之抑制。亦咸信其減弱向內快速Na電流及L型Ca通道。一些研究中證實K電流之減小係歸因於K-ACh通道或相關GTP結合蛋白之抑制。使K+電流減小69%導致AP持續時間增加及有效不應期增加，在活體外及臨床試驗中展現胺碘酮樣III類抗心律不整活性。該藥物似乎亦在4種沃恩威廉斯(Vaughan-Williams)抗心律不整類別中之每一者中呈現活性。禁止伴隨使用延長QT間期之藥物或草藥產品且可誘發多型性心室心搏過速QTc巴澤特間期(QTc Bazett interval)≥500 ms，或使用延長QT間期或增加多型性心室心搏過速風險之藥物或草藥補充劑(I類或III類抗心律不整劑、吩噻嗪、三環抗抑鬱劑、某些口服巨環內酯、麻黃素(ephedra))。

二丙吡胺為用於治療心室心搏過速之抗心律不整藥品。其為鈉通道阻斷劑，因此被歸類為1a類抗心律失常藥物。二丙吡胺的1a類活性類似於奎尼定，因為其靶向鈉通道以抑制傳導。二丙吡胺在心臟動作電位之0期期間抑制心肌細胞之鈉滲透性之增加，繼而減小向內鈉電流。此導致激勵臨限值增加及上行程速度下降。二丙吡胺藉由延長QRS及P波持續時間來延長PR間期。關於二丙吡胺之問題為由其1型抗心律不整效應誘發猝死之假設可能性。

多非利特為III類抗心律不整劑。由於多非利特之促心律不整可能性，其僅可藉由自已進行關於多非利特治療風險之特定訓練之醫師開立處方來獲得。另外，其僅可藉由郵件訂單或經專門訓練之地方藥房獲得。多非利特藉由選擇性阻斷延遲整流器向外鉀電流之快速組件工作。存在QT間期及校正QT間期(QTc)之劑量依賴性增加。因此，許多從業者將僅對處於遙測監測下之個體或在可進行QT及QTc之連續EKG量測之情況下啟動多非利特療法。

索他洛爾為非選擇性競爭性β腎上腺素能受體阻斷劑，其亦展現III類抗心律不整特性。美國食品及藥物管理局建議僅將索他洛爾用於嚴重心律不整，因為其QT間期延長帶有少量的危及生命之多型性心室心搏過速之風險。索他洛爾亦作用於鉀通道且引起心室鬆弛之延遲。藉由阻斷此等鉀通道，索他洛爾抑制K+離子之流出，其導致可在心室肌細胞中產生另一電信號之前的時間增加。此增加在產生新的收縮信號之前的時期。

伊布利特為III類抗心律不整劑，其指示用於心房顫動及心房撲動之急性心臟轉變(cardioconversion)且延長心肌細胞之動作電位及不應期。由於其III類抗心律不整活性，不應伴隨投與Ia類及III類藥劑。不同於大多數其他III類抗心律不整藥物，伊布利特不經由阻斷鉀電流之心臟延遲整流器來產生其動作電位之延長，且其亦不具有其他III類藥劑所具有之鈉阻斷、抗腎上腺素能及鈣阻斷活性。因此，其通常稱為「純」III類抗心律不整藥物。與其他III類抗心律不整藥物相同，伊布利特阻斷延遲整流之鉀電流。其確實作用於緩慢鈉通道且促進鈉穿過此等緩慢通道流入。與其他抗心律不整劑相同，伊布利特可由於其延長QT間期之能力而導致異常心律，其可導致稱為多型性心室心搏過速之潛在致死性異常心律。該藥物禁用於可能發展出異常心律之患者；在過去已尤其具有多形性心室心搏過速、具有長QT間期、病竇症候群或近期心肌梗塞之人。

多巴胺受體拮抗劑。多巴胺拮抗劑(抗多巴胺劑)為一種藉由受體拮抗來阻斷多巴胺受體之藥物。大多數抗精神病藥為多巴胺拮抗劑，且因此已發現其可用於治療精神分裂症、躁鬱症及興奮性精神病。幾種其他多巴胺拮抗劑為用於治療噁心及嘔吐之止吐藥。

氟哌利多為抗多巴胺能丁酸酚酮，用作止吐藥及抗精神病藥，且為具有一些組織胺及血清素拮抗劑活性之強效D2 (多巴胺受體)拮抗劑。存在關於QT延長及多型性心室心搏過速之問題。關於此證據係有爭議的，在30年內報導9例多型性心室心搏過速(torsades)病例且所有此等病例均已接受超過5 mg之劑量。QT延長為劑量相關效應，且顯示氟哌利多在低劑量下無顯著風險，然而，QT間期之延長導致多型性心室心搏過速。

多潘立酮為周邊選擇性多巴胺D2受體拮抗劑，其為適用於帕金森氏病(Parkinson's disease)之藥物，由於多潘立酮之心臟毒性副作用而需要注意，尤其在靜脈內、在老年人中及以高劑量(＞ 30 mg/天)投與時。多潘立酮對心臟之潛在毒性之臨床徵兆係QT間期(心臟的電模式之片段)之延長(增長)。多潘立酮之使用最有可能是透過其對心臟QT間期及心室心律不整之延長效應而與心因性猝死風險增加(增加70%)相關。認為原因在於hERG電壓閘控鉀通道之阻斷。該風險為劑量依賴性的，且似乎在以下情況下最大：經由靜脈內投與及在老年人中之高/極高劑量、以及伴隨與多潘立酮相互作用且增加其循環濃度之藥物(亦即CYP3A4抑制劑)一起。然而，存在有衝突之報導。在新生兒及嬰兒中，QT延長係有爭議且不確定的。

抗癌劑。多柔比星及蒽環黴素(anthracycline)延長QTc、QT離散度增加及遲電位之發展指示多柔比星誘發之異常心室去極化及再極化。已知QT離散度及遲電位皆與各種心臟疾病中之嚴重心室心律異常及猝死風險增加相關。

三氧化二砷為抗白血病劑，其可延長QTc間期。心臟傳導異常：在啟動療法之前，進行12導聯ECG，評估血清電解質及肌酸酐，校正預先存在之電解質異常，且考慮中斷已知可延長QT間期之藥物。三氧化二砷可引起QT間期延長及完全房室阻斷。QT延長可導致多型性心室心搏過速型心室心律不整，其可為致死性的。多型性心室心搏過速之風險與以下有關：QT延長之程度、QT延長藥物之伴隨投藥、多型性心室心搏過速病史、預先存在之QT間期延長、充血性心臟衰竭、鈉消耗型利尿劑之投藥或其他導致低鉀血症或低鎂血症之條件。一位患者(亦接受雙性黴素B)在三氧化二砷之復發型APL之誘發療法期間患有多型性心室心搏過速。用於治療急性前髓細胞性白血病之三氧化二砷(As ₂O ₃)並非藉由直接阻斷，而是藉由抑制內質網(ER)中hERG蛋白質之處理，由此減少hERG之表面表現來減小hERG/IKr電流。

類鴉片。左美沙朵為在結構上與美沙酮類似之α-乙醯基美沙醇(methadyl acetatea)合成類鴉片之左旋異構體。其由於其活性代謝產物而具有長作用持續時間。在2001年，由於危及生命之心室心律病症之報導，左醋美沙朵(levacetylmethadol)自歐洲市場移除。

美沙酮為用於治療疼痛及藥物成癮之類鴉片。嚴重風險包括類鴉片濫用且亦可發生心臟心律不整，包括延長之QT。在美國，涉及美沙酮中毒之死亡數目在2011年為4,418例，其為來自於類鴉片中毒之總死亡例的26%。

降血脂劑。洛伐他汀(Lovostatin)為用於降低膽固醇之藥物，其為3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶) (一種催化HMG-CoA轉化成甲羥戊酸(mevalonate)之酵素)之抑制劑。甲羥戊酸為膽固醇生物合成所需之構築嵌段且洛伐他汀藉由充當HMG-CoA之可逆競爭性抑制劑(其結合至HMG-CoA還原酶)來干擾其產生。與抗精神病藥品相關之QTc延長以劑量依賴性方式發生。添加洛伐他汀透過細胞色素P (450) (CYP)同功酶3A4之競爭性抑制而引起血漿喹硫平含量增加。此強調在管理患有精神分裂症的患者之血脂異常期間，喹硫平與洛伐他汀之間之藥物相互作用導致QTc延長之可能性。

普羅布考為最初在冠狀動脈疾病之治療中開發之抗高血脂藥物。普羅布考與QT間期延長相關。普羅布考加重與HERG之N端中之新穎誤義突變M124T相關之長QT症候群。

離子通道病。人類快速延遲性整流性鉀通道基因相關心臟四聚鉀通道在突變時可使得患者對超過163種藥物敏感，其抑制離子傳導且解除對動作電位之管制。動作電位之延長取決於鉀通道中之效應。離子通道活性藥物可直接增加QTc間期，且增加多型性心室心搏過速及心因性猝死之風險。心肌細胞鉀通道對藥物之敏感性之惡化亦可與包括糖尿病之代謝患病狀態相關或可具有特發性起源。

如本文所用，術語「脂質體」係指膠囊，其中其壁或膜由本發明之新穎脂質中之一者或多者形成。本發明之脂質可單獨使用或與其他已知脂質結合使用。在一個特定非限制性實例中，該等新穎脂質形成或用於為空脂質體之脂質體且可自單一類型之磷脂或磷脂之組合調配。在一個實施例中，該等脂質體可為空脂質體，該等空脂質體可進一步包括一或多種表面修飾，諸如蛋白質、碳水化合物、醣脂或醣蛋白及甚至核酸，諸如適體、經硫修飾之核酸、蛋白核酸模擬物、蛋白質模擬物、隱形劑(stealthing agent)等。

實例1. 對抗心臟毒性劑之心臟保護。

高度活性化療劑多柔比星與急性但可逆之心臟毒性效應及長期、劑量相關之心肌病相關。該心肌病之特徵為最小左心室擴張及整體收縮功能障礙，經常與中度瓣膜閉鎖不全同時發生(Keefe，2001)。暴露於多柔比星的所有患者中的超過一半將在化學療法後10至20年內呈現心臟功能障礙，且其中的5%將發展出明顯HF (Cardinale，2010)。經多柔比星治療之患者中心肌病之發生率如此以致於其現被用作佐劑，與更安全但經常不太有效之療法組合。一種此類療法係赫賽汀(HERCEPTIN)® (曲妥珠單抗)，即一種針對患有乳癌的患者中之HER2之胞外域之暢銷人類化單株抗體。然而，赫賽汀治療亦受到心臟毒性的阻礙，在該情況下，左心室射出分率(LVEF)下降且報告的發生率高至27% (Bouwer，2020)。

臨床研究中已顯示，多柔比星及赫賽汀之組合改良乳癌患者中總存活期24至33% (Romond，2005)。由於多柔比星誘發之心肌病及赫賽汀誘發之心肌病在很大程度上係不可逆且累積的，若此等非常有效之腫瘤學工具要繼續在臨床上使用，則尋找將該組合之心臟副作用最小化之方法係關鍵策略。

已報導維生素D可提供某種抗蒽環黴素之保護，鐵螯合劑右雷佐生亦如此(Lee，2021)。儘管保護機制尚未完全理解，但其可涉及防止生物膜內之氧化。在此正在進行之研究項目中，大鼠及小鼠用於評估優先整合至心肌細胞膜中之抗發炎複合脂質(SPP05)所提供的保護。

所有實驗均根據加拿大反動物虐待委員會(the Canadian Council against Animal Cruelty) (CCAC)及IPST的IACUC之實驗室動物使用指南(the guidelines on laboratory animal use)進行。IPST獲得AAALAC認證。

測試系統及治療：在研究開始時體重為25公克之成年雌性C57/BL6小鼠(n = 10隻/組)歷時2週投與24 mg/kg DOX ip。在休息1週後，歷時2週投與10 mg/kg HER ip。並行地，在整個項目中，自第-10天起，一組動物以10 mg/kg/天及另一組動物以50 mg/kg投與抗發炎脂質(SPP05)。

實驗終點。每週測量體重。

在第-10天、第14天及第42天、及第49天使用Vivid 9儀器及線性13 MHz探針進行心臟超音回波描記術。在第-7天、第0天、第21天及第49天進行抽血。藉由使用連接至Millar壓力感測器之填充液體之PE15導管插管左心室來測量侵入性血液動力學。

藉由Q-ELISA測定肌鈣蛋白I、NT-Pro-BNP及凋亡蛋白酶-3活性。

在10% NBF中固定、組織學及H&E及Picro Sirius Red之染色之後進行心臟及肝臟之組織學檢查。

多柔比星與赫賽汀之組合被認為是表現HER-2之乳癌患者之照護標準直至藥物誘發之心臟衰竭之發生率促使臨床方法發生轉變。在該小鼠模型中，Doxo + Herc動物展現LV收縮功能障礙，藉由射出分率、心搏出量、分率縮短及脈搏壓之損失證明。此外，Doxo + Herc動物整體且在收縮末期及舒張末期亦展現LV組織損失。最後，與健康(假)動物中相比，在Doxo + Herc中，HF NT-Pro-BNP含量之生物標誌物更多。

用SP005(具有已知膜改變性質之複合抗發炎脂質)治療動物，部分防止因雌性小鼠中之腫瘤學治療而引起之損害。有鑑於Doxo + Herc之毒性機制，假設藉由反應性氧物質防止神經髓磷脂酶活化涉及SP005所提供的保護。

圖1顯示化合物I在與莫西沙星一起使用時對於QT延長之效應。

圖2顯示用於確定脂質之心臟保護效應之9週研究概述。

圖3顯示比較假治療、多柔比星及曲妥珠單抗之治療、及多柔比星及曲妥珠單抗+脂質SP005之效應之M模式超音回波描記術影像。

圖4顯示比較假治療、多柔比星及曲妥珠單抗之治療、及多柔比星及曲妥珠單抗+脂質SP005在兩種濃度10 mg/kg及50 mg/kg下之左心室壓力記錄。

圖5A至5H係顯示收縮性左心室壓力之圖(圖5A)、心率(圖5B)、心搏出量(圖5C)、左心室射出分率(圖5D)、縮短分率百分比(圖5E)、第49天時之N端(NT)-pro激素BNP (NT-proBNP) (圖5F)、舒張末期前壁厚度(AWT-ED) (mm) (圖5G)、收縮末期前壁厚度(AWT-ES) mm (圖5H)及左心室質量(回波) (圖5I)。

本發明之新穎脂質可製造呈天然形式或呈其鹽、水合物或溶劑合物之形式。鹽進一步包括(僅舉例而言)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷銨及類似者。

在本發明之至少一些實施例中，式I化合物係根據以下方案來製備。對於參考，包括在以下方案中之所有變數組與上述一般定義之相應變數有關。一般技術者將認識到，替代試劑及反應物可用於產生相同標靶化合物及中間物。

經設想，本說明書中所論述的任何實施例可相對於本發明之任何方法、套組、試劑或組合物來實施及反之亦然。此外，本發明之組合物可用於達成本發明之方法。

儘管本文已說明及描述本發明之某些特徵，但對於一般技術者而言，現將出現許多修改、取代、變化及等效物。因此，應理解，隨附申請專利範圍意欲涵蓋落在本發明之真實精神範圍內之所有此類修改及變化。

實例2. 二-十四烷酸(2R)-3-(((2,3-雙((3-胺基丙醯基)氧基)丙氧基)(羥基)磷醯基)氧基)丙烷-1,2-二酯鹽酸鹽(化合物35)

步驟1：2,3-雙((3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)氧基)丙基((R)-2,3-雙(十四醯基氧基)丙基)磷酸鈉。

在RT下，將二環己基甲烷二亞胺(13.48 g，65.3 mmol，3 equiv)添加至經攪拌之3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(10.30 g，54.4 mmol，2.5 equiv)含在DCM (325 ml)中之溶液，且攪拌30分鐘。在RT下添加 N, N-二甲基吡啶-4-胺(1.330 g，10.89 mmol，0.5 equiv)及( R)-2,3-雙(十四醯基氧基)丙基(2,3-二羥基丙基)磷酸鈉(15.0 g，21.78 mmol，1 equiv)。在RT下攪拌該反應混合物16小時，且藉由LCMS監測。完成後，用經攪拌10分鐘之DCM (100 ml)稀釋該反應混合物然後過濾。用水(100 ml x 1)、0.5N HCl (50 ml x 1)及10% NaHCO ₃(50 ml x 1)洗滌濾液。已合併的有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以得到24.2 g粗產物。藉由使用鹼性230至400篩目之矽膠(使用氨預先鹼化)之管柱層析純化該粗產物。該產物以0%至10%甲醇含在乙酸乙酯中進行溶離。收集純溶離份且濃縮以得到純11.8 gm產物。將11.8 gm產物溶解於DCM (200 ml)中，用0.5N HCl (50 ml x 2)、10% NaHCO ₃溶液(50 ml x 2)洗滌。已合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈淺黃色糖漿之2,3-雙((3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)氧基)丙基(( R)-2,3-雙(十四醯基氧基)丙基)磷酸鈉(10.66 g，47.35%產率)。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) = 7.09 - 6.89 (m, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.09 (dt, J= 6.5, 12.8 Hz, 2H), 3.74 (br dd, J= 6.0, 12.0 Hz, 4H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.42 (br t, J= 6.8 Hz, 4H), 2.29 - 2.22 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 4H), 1.37 (s, 18H), 1.24 (s, 40H), 0.90 - 0.81 (m, 6H)。 LCMS：分子式：C ₅₀H ₉₂N ₂NaO ₁₆P，式重：1031.25，確切質量：1008.63，觀測到的質量：1009.7 [M+1] ⁺，RT = 3.49 min，純度：98.40%。方法：流動相A：1 ml 25 %氨溶液含在1000 ml MilliQ水中(pH：9，具有乙酸)。流動相B：乙腈。流速：1.0 ml/min。管柱：XBridge C8 (50x4.6) mm，3.5 µ。

步驟2：二-十四烷酸(2R)-3-(((2,3-雙((3-胺基丙醯基)氧基)丙氧基)(羥基)磷醯基)氧基)丙烷-1,2-二酯鹽酸鹽。

在0℃下，將氯化氫(4M含在1,4-二噁烷中，30 ml，120 mmol)添加至經攪拌之2,3-雙((3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)氧基)丙基(( R)-2,3-雙(十四醯基氧基丙基)磷酸鈉(6 g，5.82 mmol)含在DCM (60 ml)中之溶液。在10至15℃下攪拌該反應混合物2.5小時，且藉由LCMS監測。在完成時，在減壓下在RT濃縮該反應混合物。將該殘餘物與乙酸乙酯(75 ml)共蒸發且乾燥，得到呈灰白色固體之二-十四烷酸(2 R)-3-(((2,3-雙((3-胺基丙醯基)氧基)丙氧基)(羥基)磷醯基)氧基)丙烷-1,2-二酯二鹽酸鹽(4.9 g，99.62%產率)。

¹H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) = 8.26 - 8.02 (m, 6H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 4H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.03 (br d, J= 5.8 Hz, 4H), 2.74 (dt, J= 3.2, 6.5 Hz, 4H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 4H), 1.24 (s, 40H), 0.91 - 0.80 (m, 6H)。 LCMS：分子式：C ₄₀H ₇₈ClN ₂O ₁₂P，式重：881.95，確切質量：808.52。質量觀測值：809.5 [M+1] ⁺，RT = 2.96 min，純度：97.87%。方法：流動相A：1 ml 25 %氨溶液含在1000 ml MilliQ水中(pH：9，具有乙酸)。流動相B：乙腈。流速：1.0 ml/min。管柱：XBridge C8 (50x4.6) mm，3.5 µ。 HPLC ：RT = 6.60 min；純度：99.98%。管柱：Xbridge C8 (50 X 4.6) mm，3.5 μm，流動相A：0.1% TFA含在水中，流動相B：乙腈，流速：2.0 ml/min。

實例3. 心臟反應測試。

本發明化合物之功效評估涉及成年雄性Hartley天竺鼠之ECG測量，其中記錄PR、QRS、QT、QTc、JT、RR。在典型實驗中，將皮下Kaha TR50B生物電位遙測計手術植入於在入選時體重為300至350 g的成年雄性Hartley天竺鼠中。將一條引線縫合至心臟之尖部，而將另一條縫合至主動脈之側面。允許該等動物自手術恢復5天接著返回至測試菌落。在恢復後，使動物經歷如下兩輪評估：

在第1輪測試中，獲得基線ECG記錄5分鐘接著將該等動物暴露於單次口服劑量之莫西沙星(20 mg/kg)，經口投與至8隻天竺鼠。在投與莫西沙星後6小時連續獲得ECG信號。然後使該等動物返回至其宿舍歷時5至7天洗出該藥物。

在8隻天竺鼠之測試之第2輪中，獲得基線ECG 5分鐘以將此等基線間期與在第1次暴露於莫西沙星之前測定的間期進行比較(上述)。對該等動物投與單次口服劑量為2 mg/kg之測試化合物(選自化合物1至12)。同時，將6隻動物管餵相同批次之莫西沙星(20 mg/kg)。再2隻動物僅給予莫西沙星(20 mg/kg)。僅給予此等動物莫西沙星之目的係驗證第2次暴露於莫西沙星是否導致增強之QT延長。持續獲得ECG 6小時。然後使該等動物返回至其宿舍歷時5至7天洗出該藥物。

給藥前5分鐘及給藥後6小時之ECG分析係基於模式識別演算法自動進行的。將所分析數據分箱至5分鐘片段中。使用AD Instruments LabChart Pro v8自動分析間期，諸如PR、QRS、QT、QTc、JT及RR。藉由在給藥後的任何給定時間隨機選擇3至5個片段使用數位游標手動驗證測量之精確度。在心律不整發作之外，自動化及手動間期沒有明顯差異。心律不整之頻率經定量且表示為「在整個記錄持續時間內花在異常竇性節律之ECG時間的%」。

下表列出測試化合物針對莫西沙星誘發之QTc延長所觀察到的保護。

		測試化合物
	莫西沙星40 mg/kg	I
給藥後1小時時之保護	n/a	35
給藥後2小時時之保護	n/a	113
給藥後4小時時之保護	n/a	126
給藥後6小時時之保護	n/a	176
最大保護之時間	n/a	2小時
完整保護之持續時間	n/a	6小時
保護起始點	n/a	2小時
最大延長	29 ms	0 ms

應理解，本文所述的特定實施例係以說明方式顯示而非作為本發明之限制。本發明之主要特徵可在不脫離本發明之範疇下用於各種實施例中。熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用例行實驗來確定本文所述的特定程序之許多等效物。此類等效物被認為在本發明之範疇內且為申請專利範圍所涵蓋。

本說明書中提及的所有公開案及專利申請案均指示熟習本發明所屬技術者之技術水平。所有公開案及專利申請案以引用的方式併入本文中，其引入程度如同特定地及個別地指示各個別公開案或專利申請案以引用的方式併入般。

本文所揭示及主張之所有組合物及/或方法可根據本發明在無過度實驗下進行及執行。雖然已根據較佳實施例描述本發明之組合物及方法，但熟習此項技術者應明瞭，可在不脫離本發明之概念、精神及範疇下將變化應用於組合物及/或方法及本文所述的方法之步驟或步驟順序中。熟習此項技術明瞭的所有此類類似替代物及修改均被視為在隨附申請專利範圍所界定之本發明精神、範疇及概念中。

為了協助專利局(the Patent Office)及本申請案發佈的任何專利之任何讀者解釋其隨附申請專利範圍，申請人希望注意的是，其不意圖使隨附申請專利範圍中之任何者引用35 U.S.C. § 112段落6、U.S.C. § 112段落(f)或等效物，因為其存在於本申請案之申請日，除非在特定請求項中明確使用詞語「手段」或「步驟」。

對於申請專利範圍中之各者，各項獨立技術方案可取決於獨立技術方案及每一項技術方案之先前從屬技術方案中之各者，只要先前技術方案提供針對技術方案術語或要素之適當先前基礎即可。 參考文獻

Bouwer, N. J.-D. (2020). Cardiac monitoring in HER2-positive patients on trastuzumab treatment: A review and implications for clinical practice. The Breast, 52, 33-44。

Cardinale, D. C. (2010). Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology, 55(3), 213-220。

Keefe, D. (2001). Anthracycline-induced cardiomyopathy. Seminars in oncology, 28(12), 2-7。

Lee, K. W. (2021). Cytoprotective Effect of Vitamin D on Doxorubicin-Induced Cardiac Toxicity in Triple Negative Breast Cancer. International Journal of Molecular Sciences, 22(14), 7439-7456。

Romond, E. P. (2005). Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 353, 1673-1684。

Sordillo, P. S. (2015). The Prolonged QT Interval: Role of Pro-inflammatory Cytokines, Reactive Oxygen Species and the Ceramide and Sphingosine-1 Phosphate Pathways. In vivo, 29(6), 619-636。

為了更完全地理解本發明之特徵及優點，現參考本發明之實施方式以及附圖，且其中：

圖1係顯示化合物I於動物模型中對於莫西沙星誘發之QT延長之效應之圖。

圖2顯示用於確定脂質之心臟保護效應之9週研究概述。

圖3顯示比較假治療(sham treatment)、多柔比星及曲妥珠單抗治療、及多柔比星及曲妥珠單抗+脂質SP005之效應之M模式超音回波描記術影像。

圖4顯示比較假治療、多柔比星及曲妥珠單抗治療、及多柔比星及曲妥珠單抗+脂質SP005在兩種濃度10 mg/kg及50mg/kg之左心室壓力記錄。

圖5A至5H係顯示收縮性左心室壓力(圖5A)、心率(圖5B)、心搏出量(stroke volume) (圖5C)、左心室射出分率(圖5D)、分率縮短百分比(圖5E)、第59天時之N端(NT)-pro激素BNP (NT-proBNP) (圖5F)、舒張末期前壁厚度(AWT-ED) (mm) (圖5G)、收縮末期前壁厚度(AWT-ES) mm (圖5H)及左心室質量(回波) (圖5I)之圖。

Claims (41)

1. 一種式I化合物， I 或其醫藥上可接受之鹽。
2. 如請求項1之化合物，其中該化合物經調配成醫藥組合物。
3. 如請求項1之化合物，其中該化合物進一步包含一或多種誘發心臟病副作用之藥劑。
4. 如請求項1之化合物，其進一步包含一或多種誘發心臟病副作用之藥劑，該藥劑選自以下中之至少一者：沙丁胺醇(Albuterol)、阿夫唑嗪(Alfuzosin)、金剛烷胺、胺碘酮(Amiodarone)、阿米舒必利(Amisulpride)、阿密替林(Amitriptyline)、阿莫沙平(Amoxapine)、安非他命、安閣靈(Anagrelide)、阿朴嗎啡(Apomorphine)、阿福特羅(Arformoterol)、阿立哌唑(Aripiprazole)、三氧化二砷、阿司咪唑(Astemizole)、阿扎那韋(Atazanavir)、阿托西汀(Atomoxetine)、阿奇黴素(Azithromycin)、貝達喹啉(Bedaquiline)、苄普地爾(Bepridil)、硼替佐米(Bortezomib)、博舒替尼(Bosutinib)、水合氯醛、氯奎寧(Chloroquine)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、環丙沙星(Ciprofloxacin)、西沙必利(Cisapride)、西酞普蘭(Citalopram)、克拉黴素(Clarithromycin)、氯米帕明(Clomipramine)、氯氮平(Clozapine)、古柯鹼(Cocaine)、薑黃素、克唑替尼(Crizotinib)、達拉菲尼(Dabrafenib)、達沙替尼(Dasatinib)、地昔帕明(Desipramine)、右美托咪啶(Dexmedetomidine)、右哌甲酯(Dexmethylphenidate)、右旋安非他命、安非他命、二氫青蒿素(Dihydroartemisinin)及哌喹(Piperaquine)、苯海拉明、吡二丙胺(Disopyramide)、度巴酚丁胺(Dobutamine)、多非利特(Dofetilide)、多拉司瓊(Dolasetron)、多潘立酮(Domperidone)、多巴胺、多塞平(Doxepin)、屈奈達隆(Dronedarone)、氟哌利多(Droperidol)、麻黃素、腎上腺素(Epinephrine)、腎上腺素(Adrenaline)、艾日布林(Eribulin)、紅霉素、依西普蘭(Escitalopram)、法莫替丁(Famotidine)、非爾胺酯(Felbamate)、氯苯丙胺(Fenfluramine)、芬戈莫德(Fingolimod)、氟卡尼(Flecainide)、氟康唑(Fluconazole)、氟西汀(Fluoxetine)、福莫特羅(Formoterol)、膦甲酸(Foscarnet)、磷苯妥英(Fosphenytoin)、呋塞米(Furosemide)、呋塞米(Frusemide)、加蘭他敏(Galantamine)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、格拉司瓊(Granisetron)、鹵泛曲林(Halofantrine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、伊布利特(Ibutilide)、伊潘立酮(Iloperidone)、丙咪嗪(Imipramine)、米帕明(Melipramine)、吲達帕胺(Indapamide)、異丙基腎上腺素(Isoproterenol)、伊拉地平(Isradipine)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊伐布雷定(Ivabradine)、酮康唑(Ketoconazole)、拉帕替尼(Lapatinib)、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)、左旋氧氟沙星(Levofloxacin)、左美沙朵(Levomethadyl)、賴右苯丙胺(Lisdexamfetamine)、鋰、美索達嗪(Mesoridazine)、奧西那林(Metaproterenol)、美沙酮(Methadone)、甲基安非他命、哌醋甲酯(Methylphenidate)、米多君(Midodrine)、米非司酮(Mifepristone)、米拉貝隆(Mirabegron)、米氮平(Mirtazapine)、莫昔普利(Moexipril)/HCTZ、莫西沙星(Moxifloxacin)、奈非那韋(Nelfinavir)、尼卡地平(Nicardipine)、尼洛替尼(Nilotinib)、正腎上腺素、諾氟沙星(Norfloxacin)、去甲替林(Nortriptyline)、氧氟沙星(Ofloxacin)、奧氮平(Olanzapine)、昂丹司瓊(Ondansetron)、縮宮素(Oxytocin)、帕潘立酮(Paliperidone)、帕羅西汀(Paroxetine)、帕瑞肽(Pasireotide)、帕唑帕尼(Pazopanib)、噴他脒(Pentamidine)、全氟丙烷(Perflutren)脂質微球體、芬他命(Phentermine)、苯福林(Phenylephrine)、苯丙醇胺、匹莫齊特(Pimozide)、泊沙康唑(Posaconazole)、普羅布考(Probucol)、普魯卡因胺(Procainamide)、異丙嗪(Promethazine)、普羅替林(Protriptyline)、偽麻黃鹼、喹硫平(Quetiapine)、奎尼定(Quinidine)、硫酸奎寧、雷諾嗪(Ranolazine)、利匹韋林(Rilpivirine)、利司哌酮(Risperidone)、利托君(Ritodrine)、利托那韋(Ritonavir)、羅紅黴素(Roxithromycin)、沙丁胺醇(Salbutamol)、沙美特羅(Salmeterol)、沙奎那韋(Saquinavir)、色吲哚(Sertindole)、舍曲林(Sertraline)、七氟烷(Sevoflurane)、西布曲明(Sibutramine)、索利那新(Solifenacin)、索拉非尼(Sorafenib)、索他洛爾(Sotalol)、司帕沙星(Sparfloxacin)、舒必利(Sulpiride)、舒尼替尼(Sunitinib)、他克莫司(Tacrolimus)、他莫昔芬(Tamoxifen)、特拉匹韋(Telaprevir)、替拉凡星(Telavancin)、替利黴素(Telithromycin)、特布他林(Terbutaline)、特非那定(Terfenadine)、丁苯那嗪(Tetrabenazine)、硫利達嗪(Thioridazine)、替紮尼定(Tizanidine)、托特羅定(Tolterodine)、托瑞米芬(Toremifene)、曲唑酮(Trazodone)、三甲氧苄胺嘧啶-磺胺(Trimethoprim-Sulfa)、曲米帕明(Trimipramine)、凡德他尼(Vandetanib)、伐地那非(Vardenafil)、維羅非尼(Vemurafenib)、文拉法辛(Venlafaxine)、伏立康唑(Voriconazole)、伏立諾他(Vorinostat)，或齊拉西酮(Ziprasidone)。
5. 如請求項1之化合物，其中該醫藥組合物進一步包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑(anti-adherents)、包衣(coating)、崩解劑、填料、香料(flavor)、染料、色素(color)、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑(sorbent)、甜味劑、其衍生物、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮(povidone)、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、製藥釉(pharmaceutical glaze)、樹膠(gum)，及乳衍生物，或其組合。
6. 如請求項1之化合物，其中該醫藥組合物包含式I化合物之量每單位劑量在約1、10、15、20、25、30、40、50、60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、473、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000 mg/單位劑量之間。
7. 如請求項1之化合物，其中該醫藥組合物為用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與之調配物。
8. 如請求項1之化合物，其中用於口服投與之調配物為錠劑、膠囊、膠囊形錠劑(caplet)、丸劑、粉末、片劑(troche)、口含錠(lozenge)、漿液、液體溶液、懸浮液、乳液、酏劑或口腔薄膜(oral thin film) (OTF)，且視情況係固體形式、溶液、懸浮液或軟凝膠形式。
9. 一種製備式I化合物之方法 I 其包括：
10. 一種醫藥組合物，其包含式I化合物 I 或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該式I化合物呈單一實體、溶劑合物、水合物、晶體、非晶型固體、液體或油存在。
12. 如請求項10之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含一或多種誘發心臟病副作用之藥劑。
13. 如請求項10之醫藥組合物，其進一步包含一或多種誘發心臟病副作用之藥劑，該藥劑選自以下中之至少一者：沙丁胺醇、阿夫唑嗪、金剛烷胺、胺碘酮、阿米舒必利、阿密替林、阿莫沙平、安非他命、安閣靈、阿朴嗎啡、阿福特羅、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韋、阿托西汀、阿奇黴素、貝達喹啉、苄普地爾、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯奎寧、氯丙嗪、環丙沙星、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、薑黃素、克唑替尼、達拉菲尼、達沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他命、安非他命、二氫青蒿素及哌喹、苯海拉明、吡二丙胺、度巴酚丁胺、多非利特、多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺、多塞平、屈奈達隆、氟哌利多、麻黃素、腎上腺素、腎上腺素、艾日布林、紅霉素、依西普蘭、法莫替丁、非爾胺酯、氯苯丙胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟康唑、氟西汀、福莫特羅、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米、呋塞米、加蘭他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司瓊、鹵泛曲林、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪、米帕明、吲達帕胺、異丙基腎上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇、左旋氧氟沙星、左美沙朵、賴右苯丙胺、鋰、美索達嗪、奧西那林、美沙酮、甲基安非他命、哌醋甲酯、米多君、米非司酮、米拉貝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韋、尼卡地平、尼洛替尼、正腎上腺素、諾氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奧氮平、昂丹司瓊、縮宮素、帕潘立酮、帕羅西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、噴他脒、全氟丙烷脂質微球體、芬他命、苯福林、苯丙醇胺、匹莫齊特、泊沙康唑、普羅布考、普魯卡因胺、異丙嗪、普羅替林、偽麻黃鹼、喹硫平、奎尼定、硫酸奎寧、雷諾嗪、利匹韋林、利司哌酮、利托君、利托那韋、羅紅黴素、沙丁胺醇、沙美特羅、沙奎那韋、色吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索利那新、索拉非尼、索他洛爾、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韋、替拉凡星、替利黴素、特布他林、特非那定、丁苯那嗪、硫利達嗪、替紮尼定、托特羅定、托瑞米芬、曲唑酮、三甲氧苄胺嘧啶-磺胺、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、維羅非尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立諾他或齊拉西酮。
14. 如請求項10之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑、包衣、崩解劑、填料、香料、染料、色素、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、其衍生物、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、製藥釉、樹膠，及乳衍生物，或其組合。
15. 如請求項10之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含式I化合物之量每單位劑量在約1、10、15、20、25、30、40、50、60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、473、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000 mg/單位劑量之間。
16. 如請求項10之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與之調配物。
17. 如請求項10之醫藥組合物，其中用於口服投與之調配物為錠劑、膠囊、膠囊形錠劑、丸劑、粉末、片劑、口含錠、漿液、液體溶液、懸浮液、乳液、酏劑或口腔薄膜(OTF)，且視情況係固體形式、溶液、懸浮液或軟凝膠形式。
18. 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途， I 其用於製造用於減少或消除人類或動物個體之心臟離子通道病、心肌損傷或由於心臟模式(cardiac pattern)之不規則性或改變所致之病狀中之一者或多者之藥物。
19. 如請求項18之用途，其中該式I化合物係以下中之至少一者： 呈單一實體、溶劑合物、水合物、晶體、非晶型固體、液體或油存在； 減少或消除由治療疾病所用之活性劑引起的心臟離子通道病或由於心臟模式之不規則性或改變所致之病狀中之一者或多者； 係以每單位劑量在約1、10、15、20、25、30、40、50、60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、473、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000 mg/單位劑量之間之量投與；或 經調配用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與，且視情況，該式I化合物經調配成以錠劑、膠囊、膠囊形錠劑、丸劑、粉末、片劑、口含錠、漿液、液體溶液、懸浮液、乳液、酏劑或口腔薄膜(OTF)、固體形式、乳液、懸浮液或軟凝膠形式口服投與；或視情況，該固體形式進一步包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑、包衣、崩解劑、填料、香料、染料、色素、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、其衍生物，或其組合。
20. 如請求項18之用途，其中該式I化合物係與一或多種誘發心臟病副作用之藥劑共同投與。
21. 如請求項20之用途，其中該一或多種誘發心臟病副作用之活性劑選自以下中之至少一者：沙丁胺醇、阿夫唑嗪、金剛烷胺、胺碘酮、阿米舒必利、阿密替林、阿莫沙平、安非他命、安閣靈、阿朴嗎啡、阿福特羅、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韋、阿托西汀、阿奇黴素、貝達喹啉、苄普地爾、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯奎寧、氯丙嗪、環丙沙星、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、薑黃素、克唑替尼、達拉菲尼、達沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他命、安非他命、二氫青蒿素及哌喹、苯海拉明、吡二丙胺、度巴酚丁胺、多非利特、多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺、多塞平、屈奈達隆、氟哌利多、麻黃素、腎上腺素、腎上腺素、艾日布林、紅霉素、依西普蘭、法莫替丁、非爾胺酯、氯苯丙胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟康唑、氟西汀、福莫特羅、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米、呋塞米、加蘭他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司瓊、鹵泛曲林、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪、米帕明、吲達帕胺、異丙基腎上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇、左旋氧氟沙星、左美沙朵、賴右苯丙胺、鋰、美索達嗪、奧西那林、美沙酮、甲基安非他命、哌醋甲酯、米多君、米非司酮、米拉貝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韋、尼卡地平、尼洛替尼、正腎上腺素、諾氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奧氮平、昂丹司瓊、縮宮素、帕潘立酮、帕羅西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、噴他脒、全氟丙烷、芬他命、苯福林、苯丙醇胺、匹莫齊特、泊沙康唑、普羅布考、普魯卡因胺、異丙嗪、普羅替林、偽麻黃鹼、喹硫平、奎尼定、硫酸奎寧、雷諾嗪、利匹韋林、利司哌酮、利托君、利托那韋、羅紅黴素、沙丁胺醇、沙美特羅、沙奎那韋、色吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索利那新、索拉非尼、索他洛爾、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韋、替拉凡星、替利黴素、特布他林、特非那定、丁苯那嗪、硫利達嗪、替紮尼定、托特羅定、托瑞米芬、曲唑酮、三甲氧苄胺嘧啶-磺胺、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、維羅非尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立諾他或齊拉西酮。
22. 如請求項20之用途，其中該式I化合物減少或消除藥物誘發或由疾病或病狀引起之心臟病(諸如QT延長、心肌損傷或AV阻斷)。
23. 一種一或多種脂質於製造用於與一或多種活性劑組合使用之藥物之用途，其用於減少或消除該一或多種活性劑之心臟毒性或心臟病效應，其中該脂質具有下式： 或其醫藥上可接受之鹽。
24. 如請求項23之用途，其中該心臟毒性或心臟病係選自以下中之至少一者：最小左心室擴張、收縮功能障礙、中度瓣膜閉鎖不全、左心室射出分率(LVEF)下降、心臟肥大、心臟收縮力降低、心輸出量減少、壓力及體積過載肥大、心肌功能障礙、心臟重塑、心肌梗塞後心臟衰竭，或心臟病。
25. 如請求項23之用途，其中該一或多種活性劑選自多柔比星(doxorubicin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)，或二者。
26. 如請求項23之用途，該一或多種活性劑及該脂質係同時投與。
27. 如請求項23之用途，其中該一或多種活性劑及該脂質經調配用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與。
28. 如請求項23之用途，其中該化合物及一或多種活性劑或二者經3小時輸注。
29. 如請求項23之用途，其中一或多種誘發心臟毒性或心臟病效應之藥劑選自以下中之至少一者：沙丁胺醇、阿夫唑嗪、金剛烷胺、胺碘酮、阿米舒必利、阿密替林、阿莫沙平、安非他命、安閣靈、阿朴嗎啡、阿福特羅、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韋、阿托西汀、阿奇黴素、貝達喹啉、苄普地爾、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯奎寧、氯丙嗪、環丙沙星、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、薑黃素、克唑替尼、達拉菲尼、達沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他命、安非他命、二氫青蒿素及哌喹、苯海拉明、吡二丙胺、度巴酚丁胺、多非利特、多拉司瓊、多潘立酮、多巴胺、多塞平、屈奈達隆、氟哌利多、麻黃素、腎上腺素、腎上腺素、艾日布林、紅霉素、依西普蘭、法莫替丁、非爾胺酯、氯苯丙胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟康唑、氟西汀、福莫特羅、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米、呋塞米、加蘭他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司瓊、鹵泛曲林、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪、米帕明、吲達帕胺、異丙基腎上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇、左旋氧氟沙星、左美沙朵、賴右苯丙胺、鋰、美索達嗪、奧西那林、美沙酮、甲基安非他命、哌醋甲酯、米多君、米非司酮、米拉貝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韋、尼卡地平、尼洛替尼、正腎上腺素、諾氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奧氮平、昂丹司瓊、縮宮素、帕潘立酮、帕羅西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、噴他脒、全氟丙烷脂質微球體、芬他命、苯福林、苯丙醇胺、匹莫齊特、泊沙康唑、普羅布考、普魯卡因胺、異丙嗪、普羅替林、偽麻黃鹼、喹硫平、奎尼定、硫酸奎寧、雷諾嗪、利匹韋林、利司哌酮、利托君、利托那韋、羅紅黴素、沙丁胺醇、沙美特羅、沙奎那韋、色吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索利那新、索拉非尼、索他洛爾、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韋、替拉凡星、替利黴素、特布他林、特非那定、丁苯那嗪、硫利達嗪、替紮尼定、托特羅定、托瑞米芬、曲唑酮、三甲氧苄胺嘧啶-磺胺、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、維羅非尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立諾他，或齊拉西酮。
30. 如請求項23之用途，其中該藥物進一步包含一或多種賦形劑、黏結劑、抗黏著劑、包衣、崩解劑、填料、香料、染料、色素、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑、其衍生物，或其組合。
31. 如請求項23之用途，其中該藥物包含式I化合物之量每單位劑量約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、24、30、40、50、60、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000毫克/單位劑量。
32. 如請求項23之用途，其中該藥物為用於口服、舌下、經皮、栓劑、鞘內、腸內、非經腸、靜脈內、腹膜內、皮膚、皮下、局部、肺、直腸、陰道或肌肉內投與之調配物。
33. 如請求項23之用途，其中該藥物為錠劑、膠囊、膠囊形錠劑、丸劑、粉末、片劑、口含錠、漿液、液體溶液、懸浮液、乳液、酏劑或口腔薄膜(OTF)。
34. 如請求項23之用途，其中該藥物為固體形式、溶液、懸浮液或軟凝膠形式。
35. 一種一或多種脂質於製造用於與一或多種抗增生劑組合使用之藥物之用途，其用於減少或消除該一或多種抗增生劑之心臟毒性效應，其中該脂質具有下式： 或其醫藥上可接受之鹽。
36. 如請求項35之用途，其中該一或多種抗增生劑選自多柔比星、曲妥珠單抗，或二者。
37. 如請求項35之用途，其中該一或多種抗增生劑及該脂質係同時投與。
38. 如請求項35之用途，其中該一或多種抗增生劑及該脂質係經口或經靜脈內投與。
39. 如請求項35之用途，其中該一或多種脂質、該一或多種抗增生劑或二者經3小時輸注。
40. 如請求項35之用途，其中該一或多種誘發心臟病副作用之抗增生劑選自以下中之至少一者：博舒替尼、克唑替尼、達拉菲尼、達沙替尼、多柔比星、拉帕替尼、尼洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼，或維羅非尼。
41. 如請求項35之用途，其中該脂質為 。