KR20130045844A - 아미오다론 중단 직후에 투여하기 위한 약제의 제조를 위한, 드로네다론 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이전의 아미오다론 처치를 중단한 직후에, 심방 세동 (AF) 또는 심방 조동 (AFL) 환자의 예방 및/또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 드로네다론 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 이전의 아미오다론 처치를 중단한 직후에 심방 세동 (일반적으로 AF로 약기됨) 및/또는 심방 조동 (일반적으로 AFL로 약기됨)의 예방 또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 드로네다론 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
동 리듬의 복구 및 유지는 여전히 심방 세동 환자에 대한 주요 치료 목표이다.
아미오다론은 특히 강력한 심장 항세동제이고, 이는 심방 세동에서 동 리듬을 유지시키는데 효과적이지만, 일부 환자에서는 잠재적으로 심각한 독성 효과와 또한 연관된다.
드로네다론은 아미오다론과 약리학적으로 관련되지만 부작용의 위험을 감소시키도록 개발된 시판되는 새로운 항부정맥제이다. 실제로, 드로네다론은 전기약리학적 프로파일이 아미노다론의 것과 밀접하게 비슷하지만 갑상선 및 폐 기능에 대한 아미오다론의 효과를 제거하도록 의도된 구조적 차이가 있는 벤조푸란 유도체이다. 2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸술폰아미도벤조푸란, 또는 드로네다론, 및 이의 제약상 허용되는 염, 특히 이의 히드로클로라이드 염이 유럽 특허 EP 0 471 609 B1에 기술되어 있다. 드로네다론의 제거 반감기는 약 1일 내지 2일이다.
또한, 드로네다론은 심방 세동 또는 심방 조동을 제시하는 환자에서 동 리듬을 유지시키는데 효과적이다.
이같은 효과가 없지만 아미오다론의 항부정맥 잠재력을 유지하는 약물의 사용이 치료적으로 추구된다.
따라서, 심방 세동/조동 (AF/AFL)에 대한 신규 다중채널 차단제인 드로네다론이 이전에 아미오다론이 제공된 환자에게 지시될 수 있다.
그러나, 아미오다론의 제거 반감기가 28일 내지 180일, 일반적으로는 30일 내지 55일로 길다는 것과 조직 축적이 중증 기관 독성을 야기할 수 있다는 것을 고려하면, 의사는 아미오다론 섭취 후에 다른 항부정맥 약물을 시작하는 것을 주저할 수 있다.
생명을 위협하는 심실성 부정맥 예컨대 토르사드 드 포인트(torsades de pointes)의 위험 증가로 인해 심전도의 QT-간격을 연장하는 작용제들의 연합이 금기된다는 것이 주지되어 있다.
이러한 이유로, 멀택(Multaq)의 포장 삽입물 (US)은 드로네다론과 심전도의 QT-간격을 연장하는 다른 작용제 (소위 클래스 III 항부정맥제로 칭해지는데, 심장 재분극을 연장시키기 때문이다)의 동반 사용을 금기한다: "QT 간격을 연장하고 토르사드 드 포인트의 위험을 증가시킬 수 있는 약물 또는 약초 제품, 예컨대 페노티아진 항정신병약, 삼환식 항우울제, 특정 경구 매크롤라이드 항생제, 및 클래스 I 및 III 항부정맥제의 동반 사용.... ....QT 간격을 연장하는 약물 (예컨대 특정 페노티아진, 삼환식 항우울제, 특정 매크롤라이드 항생제, 및 클래스 I 및 III 항부정맥제)의 공동-투여가 토르사드 드 포인트 유형 심실성 빈맥의 잠재적인 위험으로 인해 금기된다".
동일한 권장사항이 멀택의 유럽 SmPc에서 발견된다: "토르사드 드 포인트를 유도하는 의약 제품 예컨대 페노티아진, 시사프리드, 베프리딜, 삼환식 항우울제, 테르페나딘 및 특정 경구 매크롤라이드, 클래스 I 및 III 항부정맥제... ...토르사드 드 포인트를 유도하는 의약 제품 예컨대 페노티아진, 시사프리드, 베프리딜, 삼환식 항우울제, 특정 경구 매크롤라이드, 테르페나딘 및 클래스 I 및 III 항부정맥제가 부정맥유발(proarrhythmia)의 잠재적인 위험으로 인해 금기된다 (섹션 4.3 참조)".
아미오다론은 심장 재분극을 연장하는 것으로 주지된 약물이다 (클래스 III 성질이 있는 항부정맥제).
현재의 지식 (상기 요약된 드로네다론의 US 및 EU 포장 삽입물)에 따르면, 드로네다론은 아미오다론 (클래스 III 성질이 있는 작용제)와 동반적으로 사용되지 않아야 한다.
지방 조직에 축적되기 때문에 아미오다론은 28일 내지 180일, 일반적으로는 30일 내지 55일의 극도로 긴 반감기를 갖는 것으로 또한 공지되어 있고, 이러한 조직 축적은 중증 기관 독성을 야기할 수 있다.
일반적으로, 약물의 약역학 효과는 이의 중단 후 혈장 반감기의 5배까지 지속되는 것으로 간주된다.
이는 예를 들어 심장 재분극에 대한 아미오다론의 효과가 이의 중단 후에 수개월 동안 지속될 것으로 예상된다는 것을 암시한다.
이러한 약동학/약역학 개념 및 멀택 포장 삽입물 권장사항을 기초로, 당업자는 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증 예컨대 토르사드 드 포인트의 위험을 감소시키기 위해 드로네다론 치료법의 시작 전에 수개월 동안 아미오다론을 중단하는 것을 통상적인 실행으로 간주할 것이다.
따라서, 아미오다론의 긴 제거 반감기 및 잠재적인 부가 효과의 위험을 고려하여, 환자가 아미오다론을 사용한 후에 상기 환자를 위해 토르사드 드 포인트와 같은 해로운 효과 없이 드로네다론을 사용하기 위해 치료적 처치를 변경하는 방법을 찾는 것이 매우 중요하다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 본 출원인은 아미오다론 중단 후에 드로네다론을 시작하는 것의 효과를 평가하였다.
이제, 놀랍게도 본 출원인은 아미오다론의 혈장 반감기의 5배의 아미오다론에 대한 약효세척(washout) 기간을 관찰하지 않으면서 아미오다론이 중단되고 드로네다론이 시작되는 새롭고 유리한 투여 계획을 발견하였다.
따라서 본 발명은 이전의 아미오다론 처치를 중단한 직후에, 즉, 아미오다론의 혈장 반감기의 5배의 아미오다론에 대한 약효세척 기간을 관찰하지 않으면서, 심혈관 이력이 있는 환자의 예방 및/또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있는 드로네다론 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
"이전의 아미오다론 처치를 중단한 직후에"의 의미는 아미오다론의 제거 반감기의 5배보다 낮은 기간, 예를 들어 아미오다론의 제거 반감기의 1배, 더욱 특히 아미오다론 중단 4주일 후, 2주일 후 또는 2일 후, 또는 심지어 상기 중단 1일 후로 정의될 수 있다.
이러한 환자는 상기 드로네다론 또는 이의 제약상 허용되는 염을 아미오다론의 제거 반감기의 5배보다 낮은 기간, 예를 들어 아미오다론 중단 4주일 후, 2주일 후 또는 2일 후, 또는 심지어 상기 중단 1일 후 이내에 복용할 수 있다.
본 발명이 관여하는 환자는 심혈관 이력이 있다. 이들은, 예를 들어, 심방 세동 예컨대 지속성 심방 세동, 발작성 심방 세동 또는 영구적 심방 세동, 또는 심방 조동을 앓고 있을 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 환자는 지속성 심방 세동 환자, 특히 심장율동전환, 항부정맥 처치 및 항응고 처치가 지시되는 환자로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에 따르면, 환자는 발작성 또는 영구적 심방 세동 환자로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 이전의 아미오다론 처치가 상기 중단 전에 28일 ± 2일 이상 동안 또는 2개월 이상 동안 또는 6개월 이상 동안 환자에게 제공되었을 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 이러한 이전의 아미오다론 처치는 단기 처치일 수 있다. 단기 처치/요법은 6개월 미만의 처치로 정의될 수 있고, 예를 들어, 상기 중단 전의 28일 ± 2일 이상 동안 또는 2개월 이상 동안일 수 있다.
또 다른 실시양태에 따르면, 이러한 이전의 아미오다론 처치는 장기 처치시일 수 있다. 아미오다론의 장기 처치/요법은 상기 중단 전의 6개월 이상의 처치로 정의될 수 있다.
미국 심장병 학회(American College of Cardiology), 미국 심장 협회(American Heart Association), 및 유럽 심장병 협회(European Society of Cardiology)는 이들의 지침서에서 단순성 및 임상 관련성을 기초로 하기의 분류 시스템을 권장하였다:
▷ 발작성 심방 세동 환자는 7일 미만 내에 자가 종결되는 재발성 에피소드가 있는 환자를 의미한다.
▷ 지속성 심방 세동 환자는 7일을 초과하여 지속되는 재발성 에피소드가 있는 환자를 의미한다.
처음 검출된 에피소드가 7일 미만 내에 자가 종결되고 나서, 또 다른 에피소드가 나중에 시작되면, 이러한 사례는 발작성 AF 카테고리로 이동시켰다. 이러한 카테고리 내의 환자에 7일까지 지속되는 에피소드가 있지만, 발작성 AF의 대부분의 사례에서, 에피소드는 24시간 미만 내에 자가 종결될 것이다. 대신 에피소드가 7일을 초과하여 지속되면, 이는 자가 종결될 것 같지 않고, 지속성 AF로 칭해진다. 이러한 사례에서, 심장율동전환에 의해 에피소드가 종결될 수 있다.
▷ 심장율동전환이 성공적이지 않거나 또는 시도되지 않고, 에피소드가 장기간 (예를 들어, 1년 이상) 동안 진행 중이면, 환자의 AF를 영구적 AF로 칭한다.
본 발명에 따른 심혈관 이력이 있는 환자, 특히 심방 세동 또는 심방 조동 이력이 있는 환자 중에서, 하나 이상의 추가적인 위험 인자, 예컨대
- 70세 이상, 또는 심지어 75세 초과의 연령,
- 고혈압,
- 당뇨병,
- 이전의 뇌혈관 질환,
- 심장초음파검사에 의해 측정된 50 ㎜ 이상의 좌심방 직경, 및
- 2차원 초음파검사에 의해 측정된 40％ 미만의 좌심실 박출 계수
를 또한 나타내는 환자가 또한 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 심혈관 이력이 있는 환자, 특히 심방 세동 또는 심방 조동 이력이 있는 환자 중에서, 추가적인 위험 인자, 즉
- 구조적 심장 질환,
- 고립성 심방 세동,
- 관상 심장 질환, 및
- 확장형 심장근육병
으로부터 선택된 하나 이상의 병리학, 및/또는
- 박동조율기, 및
- 심장 판막
으로부터 선택된 하나 이상의 심장 장치를 또한 나타내는 환자가 또한 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 심혈관 이력이 있는 환자, 특히 심방 세동 또는 심방 조동 이력이 있는 환자 중에서,
- 경구 항응고제 (일반적으로 OAC로 약기됨),
- 베타 차단제,
- 안지오텐신 I 전환 효소 (일반적으로 ACE로 약기됨) 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 (일반적으로 ARB로 약기됨),
- 만성 항혈소판 치료법,
- 이뇨제,
- 스타틴,
- 디기탈리스,
- CYP3A4의 중등도 억제제,
- 비-스테로이드성 항염증 약물 (일반적으로 NSAID로 약기됨)
로부터 선택된 기준선 의약을 적어도 또한 복용하는 환자가 또한 언급될 수 있다.
이의 치료적 사용을 위해, 드로네다론 및 이의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 제약 조성물 내로 도입된다.
이러한 제약 조성물은 유효 용량의 드로네다론 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하고, 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 또한 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 일반적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 상기 제약 조성물에서, 드로네다론 또는 이의 염은 통상적인 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 상기 언급된 사례에서 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 투여용 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 구강, 기관내, 안내 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여용 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 이식물을 포함한다. 국소 도포를 위해, 드로네다론 및 이의 제약상 허용되는 염이 크림, 겔, 연고 또는 로션에서 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 드로네다론 또는 이의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태는 본 발명에 따른 하기의 조성물 (실시예 1-4) 중 하나에 상응할 수 있다:
경구 투여되는 드로네다론 용량/일은 1회 이상의 섭취로 복용되는 800 ㎎에 달할 수 있다. 더욱 구체적으로, 투여되는 드로네다론 용량은 음식과 함께 복용될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여되는 드로네다론 용량/일은 식사와 함께 2회 섭취로 복용되는 800 ㎎에 달할 수 있다.
경구 투여되는 드로네다론 용량/일은 하루에 2번 (일반적으로 BID로 약기됨)의 비율로 식사와 함께, 예를 들어, 아침 및 저녁 식사와 함께 복용될 수 있다. 더욱 구체적으로, 2회의 섭취가 동일한 양의 드로네다론을 포함할 수 있다.
유리하게는, 경구 투여되는 드로네다론 용량이 식사와 함께, 예를 들어, 아침 및 저녁 식사와 함께 복용되는 400 mg BID에 달할 수 있다.
더 높은 투여량 또는 더 낮은 투여량이 적합한 특정한 경우가 있을 수 있다; 이같은 투여량은 본 발명의 맥락을 벗어나지 않는다. 일반적인 실행에 따르면, 각각의 환자에 적합한 투여량은 투여 방법, 상기 환자의 체중, 병리학, 체표면적, 심장 박출량 및 응답에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 유효 용량의 드로네다론 또는 이의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 지시된 병리학을 처치하는 방법에 또한 관련된다.
아미오다론 처치는 바로 정지될 수 있거나, 또는 투여된 아미오다론 용량이 이의 중단 전에 점진적으로 감소될 수 있다. 더욱 구체적으로, 이러한 아미오다론 용량이 부하 용량(loading dose)에서 유지 용량으로, 예를 들어, 약 600 ㎎/일에서 약 200 ㎎/일로 감소되어 1회 이상의 섭취로 경구 복용될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 투여된 아미오다론 용량은 약 1주일 동안 매일 600 ㎎, 이어서 약 1주일 동안 매일 400 ㎎, 마지막으로 중단 전의 약 2주일 동안 매일 200 ㎎이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 투여된 아미오다론 용량은 유지 용량, 예를 들어 매일 약 200 ㎎이다. 이러한 유지 용량이 중단 전의 한정된 기간 동안, 예를 들어, 중단 전의 2개월 이상 동안 투여될 수 있다.
본 연구의 목표는 심혈관 이력이 있는 환자 (실제로, 상기 환자는 이전에 아미오다론으로 처치됨)에 대한 드로네다론 시작의 효과, 특히 2개의 약물 기간 사이의 다양한 약효세척 기간 후의 처치 변화의 효과를 제시하는 것이다.
방법: 문헌 [New England Journal of Medicine, 357, 10, September 6, 12007]의 논문에 언급된 EURIDIS 및 ADONIS 연구에서, 828명 및 409명의 AF/AFL 환자를 SR로의 전환 후에 드로네다론 (400 ㎎ BID) 또는 위약 군으로 1년 동안 무작위화하였다.
이러한 연구 동안, 드로네다론으로 처치된 환자 98명 및 위약으로 처치된 환자 56명의 하위군 (평균 연령 63.5세, 여성 35.7％)이 48시간 이내에 아미오다론에서 드로네다론 또는 위약으로 변경되었다.
결과: 이러한 하위군에서 드로네다론이 위약과 비교하여 AF/AFL 재발을 감소시켰다 (HR=0.64 [95％ CI 0.44-0.95], P=0.022). 이러한 하위군에서의 유해 이벤트 (AE로 약기됨), 특히 서맥성 부정맥의 비율을 이전에 아미오다론이 사용되지 않은, 위약으로 처치된 환자 334명 및 드로네다론으로 처치된 환자 680명 (평균 연령 62.8세; 여성 29.7％), 및 48시간의 중단 후에 변경된 17명 및 35명 (평균 연령 65.5세, 여성 30.8％)의 더 작은 군과 비교하였다. 모든 결과가 하기 표 1에 포함된다.
상기 표 1에서, "A"는 아미오다론을 의미하고, "D"는 드로네다론을 의미하며, "Pl"은 위약(Placebo)을 의미하고, "n"은 "Pl" 또는 "D"로 테스트된 환자의 수이다.
약물들의 약역학 프로파일로부터 예상된 바와 같이, 변경 환자에서 약물 중단에 이르는 서맥성 부정맥 이벤트가 약간 더 많았고, QTc-연장이 수치적으로 더 많았다.
심각한 AE의 비율이 낮았고 군들 간에 유사하였으며, 이때 토르사드 드 포인트 이벤트가 없었다.
결론: A에서 D로 신속하게 전환된 소형 환자 코호트의 이러한 사후 분석이 양호한 허용성(tolerability)을 초래하였다.
이러한 결과들에 더하여, 심혈관 이력이 있는 환자, 특히 심방 세동 전환을 필요로 하는 지속성 심방 세동 환자에서 부하 용량의 아미오다론으로의 전환 후에 드로네다론 처치를 시작하는 최적의 시기를 평가하기 위해 또 다른 연구를 개시하였다.
이를 위해, 연구의 1차 목표는 상이한 히드로네다론 히드로클로라이드 개시 시기에 따라 무작위화하고 나서 1개월 후에 AF 재발 비율을 평가하는 것이다.
이러한 연구 디자인은 AF 전환을 필요로 하는 지속성 심방 세동 환자에서 부하 용량의 아미오다론 후에 드로네다론 처치를 개시하는 패턴에 따른 3개의 병행 군으로 무작위화된, 여러 센터에서의 국제적이고 전향적인 표지 개방형 연구에 관련된다.
I. 환자 선택
I.1. 스크리닝 시의 주요 환자 포함 기준:
● 남성 또는 여성,
● 심장율동전환, 항부정맥 처치 및 항응고 처치가 지시되는, 48시간 초과 동안의 지속성 AF (최근 48시간 이내에 측정한 ECG로 문서화됨)가 있는 환자,
● 스크리닝 전의 최근 3개월 동안 아미오다론 처치가 없음,
● 12-전극 ECG 상에서 QTcB < 500 ms,
● 하나 이상의 심혈관 위험 인자 (즉, 연령 > 70, 고혈압, 당뇨병, 이전의 뇌혈관 질환, 좌심방 직경 ≥ 50 ㎜ 또는 좌심실 박출 계수 [LVEF] < 40％)가 있는 환자.
I.2. 무작위화 전의 주요 환자 포함 기준:
● 외래 환자 (계획된 심장율동전환을 위한 48시간의 입원만 허용됨),
● 동 리듬 상태의 환자,
● ACC/AHA/ESC 2006 지침에 따른 효과적인 경구 항응고 하의 환자,
● 12-전극 ECG 상에서 QTcB < 500 ms 및 PR < 280 ms,
● 28일 ± 2일의 아미오다론이 제공된 환자.
I.3. 스크리닝 (S) 및 무작위화 (R) 시의 주요 일반적 제외 기준:
● 경구 항응고에 대한 금기 (S),
● AF를 야기하는 것으로 공지된 급성 상태 후의 연구에 포함되는 동기가 되는 임의의 문서화된 AF 에피소드 (S),
● 심장율동전환이 실패한 영구적 AF (S),
● 발작성 AF (S),
● 12-전극 ECG 상에서 서맥 < 50 bpm (S, R),
● 임상적으로 명백한 울혈성 심부전 (S, R):
○ 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 클래스 III 및 IV 심부전,
○ 또는 입원 또는 특수 심부전 클리닉으로의 위탁을 필요로 하는 최근의 대상 부전이 있는 NYHA 클래스 II,
○ 뿐만 아니라 불안정한 혈류역학 상태인 임의의 환자,
● 스크리닝 1주일 미만 전에 복용된 경우의 이전의 클래스 I 또는 클래스 III 항부정맥 약물 (소탈롤 포함) 처치 (S, R),
● 이전의 아미오다론 불내성 또는 독성 이력 (S),
● 드로네다론 및 아미오다론 표지에 따른 임의의 금기 (S, R),
● 볼프-파킨슨-화이트(Wolff-Parkinson-White) 증후군 (S),
● 심방 세동에 대한 이전의 절제술 또는 이후 2개월 내의 임의의 절제술 계획 (S).
I.4. 동반 투약과 관련된 주요 제외 기준:
하기가 포함되는 금기된 동반 처치가 의무적인 환자 (더욱 상세한 사항에 대해서는 프로토콜 부분을 참조한다):
○ 강력한 사이토크롬 P450 (CYP3A4) 억제제의 사용,
○ QT 간격을 연장하고 토르사드 드 포인트의 위험을 증가시키는 것으로 공지된 약물 또는 약초 제품의 동반 사용,
○ 클래스 I 또는 III 항부정맥 약물 (소탈롤 포함)의 사용.
II
. 기간, 일정 및 처치
II. 1. 연구 참여 기간 :
무작위화 전에 최대 10주일, 최소 5주일 동안 환자를 스크리닝한다. 무작위화 후, 환자를 처치 종료 (EOT)/연구 종료 (EOS) 방문까지 8주일, 6주일 또는 4주일 (아미오다론 중단 기간에 따름) 동안 드로네다론으로 처치하고, 이때 상기 방문은 무작위화 후 제8주에 일어난다.
II.2. 평가 일정:
하기 단계 동안 환자가 정기적으로 방문한다 (V):
단계 I: 스크리닝 단계 : 최대 3회 방문
● 스크리닝 ( V1 ) (이전의 항응고가 없는 경우의 최대 제-10주 (제-70일) 내지 스크리닝 시 환자가 이미 효과적인 항응고 하에 있는 경우 최소 제-5주 (제-35일)),
● 아미오다론 개시 ( V2 ) (제-28±2일),
● 전기적 심장율동전환 ( V3 ) (7일 동안의 아미오다론 처치 후부터 제1일 (제1일 포함)까지 허용됨). 이러한 방문은 임의적이고, 환자가 여전히 AF 상태인 경우에만 전기적 심장율동전환이 요구된다.
단계 II : 무작위화 ( V4 ) (제1일, 스크리닝 후 최대 10주, 최소 5주). 무작위화 후, 군 A에서는 드로네다론이 시작되고, 군 B 및 C에서는 약효세척 단계가 시작된다.
이러한 무작위화된 단계 동안, 무작위화 후 병기 당 최대 6회 방문한다:
○ V5: 드로네다론 시작
○ V6: 2일 동안의 드로네다론 후
○ V7: 1주일 동안의 드로네다론 후
○ V8: 2주일 동안의 드로네다론 후
○ V9: 4주일 동안의 드로네다론 후
V10 = 처치 종료 방문/연구 종료 방문: 아미오다론 중단 기간에 따라 8주일, 6주일 또는 4주일 동안의 드로네다론 후.
단계
III
: 결과
1차 종점을 무작위화 4주일 후에 평가한다.
II.3. 처치:
환자를 부하 요법의 아미오다론 후에 드로네다론을 개시하는 시기가 상이한 3개의 병행 군으로 무작위화한다. 즉,
▷ 군 A에서는 드로네다론을 바로 시작한다.
▷ 군 B 및 C에서는 각각 2일 초과 후 (즉, 2주 또는 4주 약효세척 후)에 시작한다.
400 ㎎의 드로네다론을 함유하는 정제 또는 200 ㎎의 아미오다론을 함유하는 정제를 사용하여 처치를 개시한다.
용량 요법은 하기와 같다:
(i) 드로네다론: 400 ㎎ BID, 및
(ii) 아미오다론: 1주일 동안 매일 600 ㎎, 1주일 동안 매일 400 ㎎, 및 2주일 동안 매일 200 ㎎.
심혈관 이력이 있는 환자, 특히 발작성 또는 지속성 심방 세동 환자이고, 이때 상기 환자에게 6개월 이상 동안 아미오다론이 제공된 경우에 아미오다론 중단 후에 드로네다론 처치를 시작하는 최적의 시기를 평가하기 위해 또 다른 연구를 시작하였다.
이를 위해, 연구의 1차 목표는 상이한 드로네다론 개시 시기에 따라 드로네다론 및 이의 활성 대사산물 PK 프로파일을 연구하는 것이고, 2차 목표는 드로네다론과 아미오다론 사이의 잠재적인 PK 상호작용을 연구하는 것, 무작위화 1개월 후 및 2개월 후 AF 재발 비율을 평가하는 것, 및 아미오다론에서 드로네다론으로의 변화의 안전성 및 드로네다론 안전성을 평가하는 것이다.
이러한 연구 디자인은 발작성 또는 지속성 심방 세동 환자에서 아미오다론의 장기 요법 후에 드로네다론 처치를 개시하는 패턴에 따른 3개의 병행 군으로 무작위화된, 여러 센터에서의 국제적이고 전향적인 표지 개방형 연구에 관련된다.
I. 환자 선택
I.1. 스크리닝 시의 주요 환자 포함 기준:
● 남성 또는 여성,
● 외래 환자
● 스크리닝 전에 6개월 이상 동안 아미오다론에 제공되었고, 스크링 이전의 적어도 마지막 2개월 동안 200 ㎎/일의 요법이 제공된 발작성 또는 지속성 AF 환자,
● 이유가 무엇이든 아미오다론 처치로부터의 변화를 필요로 하지만, 아미오다론과 관련된 주요 독성 (간질성 폐 질환, 갑상선 또는 간독성)이 없음.
● 12-전극 ECG 상에서 QTcB < 500 ms,
● 하나 이상의 심혈관 위험 인자 (즉, 연령 > 70, 고혈압, 당뇨병, 이전의 뇌혈관 질환, 좌심방 직경 ≥ 50 ㎜ 또는 좌심실 박출 계수 [LVEF] < 40％)가 있는 환자.
I.2. 무작위화 전의 주요 환자 포함 기준:
● 외래 환자 (계획된 심장율동전환을 위한 48시간의 입원만 허용됨),
● 무작위화 전에 동 리듬 상태에 있는 환자,
● ACC/AHA/ESC 2006 지침에 따른 효과적인 경구 항응고 하의 환자,
● 12-전극 ECG 상에서 QTcB < 500 ms 및 PR < 280 ms.
I.3. 스크리닝 (S) 및 무작위화 (R) 시의 주요 일반적 제외 기준:
● 경구 항응고에 대한 금기,
● AF를 야기하는 것으로 공지된 급성 상태 후의 연구에 포함되는 동기가 되는 임의의 문서화된 AF 에피소드,
● 심장율동전환이 실패한 영구적 AF,
● 무작위화 전에 12-전극 ECG 상에서 서맥 < 50 bpm,
● 임상적으로 명백한 울혈성 심부전:
○ 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 클래스 III 및 IV 심부전,
○ 또는 입원 또는 특수 심부전 클리닉으로의 위탁을 필요로 하는 최근의 대상 부전이 있는 NYHA 클래스 II,
○ 뿐만 아니라 불안정한 혈류역학 상태인 임의의 환자,
● 1주일 미만 전에 복용된 경우의 이전의 클래스 I 또는 클래스 III 항부정맥 약물 (소탈롤 포함) 처치,
● 이전의 아미오다론 불내성 또는 독성 이력,
● 갑상선 기능장애 이력,
● 드로네다론 표지에 따른 임의의 금기,
● 볼프-파킨슨-화이트 증후군,
● 심방 세동에 대한 이전의 카테터 절제술,
● 이후 10개월 내의 카테터 절제술 일정,
● 아미오다론 이외의 클래스 I 또는 클래스 III 항부정맥 약물이 스크리닝일로부터 1주일 미만 전에 복용된 경우의 이전에 이러한 항부정맥 약물로 처치된 환자 (스크리닝으로부터 1주일 초과 전에 복용된 경우에는, 환자가 포함될 수 있다).
I.4. 동반 투약과 관련된 주요 제외 기준:
하기가 포함되는 금기된 동반 처치가 의무적인 환자 (더욱 상세한 사항에 대해서는 프로토콜 부분을 참조한다):
○ 강력한 사이토크롬 P450 (CYP3A4) 억제제의 사용,
○ QT 간격을 연장하고 토르사드 드 포인트의 위험을 증가시키는 것으로 공지된 약물 또는 약초 제품의 동반 사용,
○ 클래스 I 또는 III 항부정맥 약물 (소탈롤 포함)의 사용.
II
. 기간, 일정 및 처치
II. 1. 연구 참여 기간 :
무작위화 전에 최대 10일, 최소 3일 동안 환자를 스크리닝할 수 있다. 무작위화 후, 환자가 처치 종료 (EOT)/연구 종료 (EOS) 방문까지 8주일, 6주일 또는 4주일 (군에 따름) 동안 드로네다론으로 처치될 것이고, 이때 상기 방문은 무작위화 후 제8주에 일어난다.
마지막 드로네다론 용량 후, 연구원은 자신이 선택한 처치를 자유롭게 계속할 수 있을 것이다.
II.2. 평가 일정:
하기 단계 동안 환자가 정기적으로 방문한다 (V):
단계 I:
스크리닝 단계
● 스크리닝 방문 ( V1 ):무작위화 전의 제-10일 내지 제-3일. 무작위화할 때까지 환자에게 여전히 200 ㎎/일 요법의 아미오다론이 제공될 것이다.
● 전기적 심장율동전환 ( V2, 스크리닝 시점부터 제1일 (제1일 포함)까지 허용됨). 이러한 방문은 임의적이고, 환자가 여전히 AF 상태인 경우에만 전기적 심장율동전환이 요구된다.
단계 II : 무작위화 ( V3 ) (제1일. 무작위화 후, 군 A에서는 드로네다론이 시작되고, 군 B 및 C에서는 약효세척 단계가 시작된다).
이러한 무작위화된 단계 동안, 무작위화 후 병기 당 최대 6회 방문한다:
○ V4: 드로네다론 시작
○ V5: 2일 동안의 드로네다론 후
○ V6: 1주일 동안의 드로네다론 후
○ V7: 2주일 동안의 드로네다론 후
○ V8: 4주일 동안의 드로네다론 후
○ V9 = 처치 종료 방문 ( EOT )/연구 종료 방문 ( EOS ): 처치 군에 따라 8주일, 6주일 또는 4주일 동안의 드로네다론 후.
II.3. 처치:
환자를 아미오다론 처치 중단 후에 드로네다론을 개시하는 시기가 상이한 3개의 병행 군으로 무작위화한다. 즉,
▷ 군 A에서는 드로네다론을 바로 시작한다.
▷ 군 B 및 C에서는 각각 2일 초과 후 (즉, 2주 또는 4주 약효세척 후)에 시작한다.
400 ㎎의 드로네다론을 함유하는 정제 또는 200 ㎎의 아미오다론을 함유하는 정제를 사용하여 처치를 개시한다.
용량 요법은 하기와 같다:
(iii) 드로네다론: 400 ㎎ BID, 및
(iv) 아미오다론: 매일 200 ㎎.
Claims (21)
- 이전의 아미오다론 처치를 중단한 직후에, 심방 세동 (AF) 또는 심방 조동 (AFL) 환자의 예방 및/또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 드로네다론 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 중단 후 아미오다론의 제거 반감기의 5배보다 낮은 기간 이내에 심방 세동 (AF) 및/또는 심방 조동 (AFL) 환자의 예방 및/또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중단 직후에 4주 이내에 심방 세동 (AF) 및/또는 심방 조동 (AFL) 환자의 예방 및/또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중단 직후에 2주 이내에 심방 세동 (AF) 및/또는 심방 조동 (AFL) 환자의 예방 및/또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중단 후 2일 이내에 심방 세동 (AF) 또는 심방 조동 (AFL) 환자의 예방 및/또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중단 후 1일 이내에 심방 세동 (AF) 및/또는 심방 조동 (AFL) 환자의 예방 및/또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 지속성 심방 세동 환자의 예방 및/또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 지속성 심방 세동 환자가 심장율동전환, 항부정맥 처치 및 항응고 처치가 지시되는 환자로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 발작성 심방 세동 환자의 예방 및/또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 영구적 심방 세동 환자의 예방 및/또는 처치에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 이전의 아미오다론 처치가 상기 중단 전에 28일 ± 2일 이상 동안 환자에게 제공된 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 이전의 아미오다론 처치가 상기 중단 전에 2개월 이상 동안 환자에게 제공된 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이전의 아미오다론 처치가 상기 중단 전에 6개월 이상 동안 환자에게 제공된 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여된 드로네다론의 용량이 400 ㎎ BID인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 투여된 아미오다론 용량이 이의 중단 전에 점진적으로 감소되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제15항에 있어서, 투여된 아미오다론 용량이 부하 용량(loading dose)에서 유지 용량으로 감소되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 투여된 아미오다론 용량이 1회 이상의 섭취로 경구 복용된 약 600 ㎎/일 내지 약 200 mg/일인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투여된 아미오다론 용량이 중단 전 2개월 이상 동안 매일 200 ㎎인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가
- 70세 이상, 또는 심지어 75세 초과의 연령,
- 고혈압,
- 당뇨병,
- 이전의 뇌혈관 질환,
- 심장초음파검사에 의해 측정된 50 ㎜ 이상의 좌심방 직경, 및
- 2차원 초음파검사에 의해 측정된 40％ 미만의 좌심실 박출 계수
로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 심혈관 위험 인자를 또한 나타내는 것을 특징으로 하는 용도. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가
- 구조적 심장 질환,
- 고립성 심방 세동,
- 관상 심장 질환, 및
- 확장형 심장근육병
으로부터 선택된 하나 이상의 병리학, 및/또는
- 박동조율기, 및
- 심장 판막
으로부터 선택된 하나 이상의 심장 장치를 또한 나타내는 것을 특징으로 하는 용도. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가
- 경구 항응고제,
- 베타 차단제,
- 안지오텐신 I 전환 효소 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제,
- 만성 항혈소판 치료법,
- 이뇨제,
- 스타틴,
- 디기탈리스,
- CYP3A4의 중등도 억제제,
- 비-스테로이드성 항염증 약물
로부터 선택된 기준선 의약을 적어도 또한 복용하는 것을 특징으로 하는 용도.
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