CN107205908A - 稳定性得到改善的含褪黑激素的育发、养发或生发促进用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含褪黑激素、D‑泛醇、生物素及烟酰胺作为有效成分的育发、养发或生发促进用药剂学组合物。本发明的组合物改善作为药理活性成分的褪黑激素的光稳定性，并使制剂稳定化，显著抑制头皮炎症，从而使生发或养发效果极大化。因此，本发明的组合物可作为同时提高光稳定性、保存性、用药便利性及治疗效果的有效的生发、养发促进剂或脱发的预防或治疗用剂来有效利用。
Description
技术领域
本专利申请以于2015年1月30日提交到韩国专利厅的韩国专利申请第10-2015-0015524号为基础主张优先权，上述专利申请的公开事项作为参照插入于本说明书中。
本发明涉及稳定性、用药依从性及治疗效果得到显著改善的育发、养发或生发促进用组合物。
背景技术
人的脱发周期大体上分为毛发生长初期(anagen)、毛发生长中期(catagen)及毛发生长静止期(telogen)。毛发生长初期为随着毛乳头的活跃，细胞分裂旺盛，从而使毛发快速生长的时期。毛发生长初期的时间因毛的种类而异，但在头发的情况下，毛发生长初期为3-6年左右。在毛发生长初期生长的毛发占全部毛发的80-90％，对于正处于脱发阶段的人而言，其具有毛发生长初期缩短，且毛发生长静止期长的毛发周期，因而在全部毛发中，在毛发生长初期生长的毛发的比重减少。毛发生长中期为生长初期结束之后毛发的生成逐渐变慢，最终停止细胞分裂及生长的时期，毛发生长中期为1-1.5个月左右，全部毛发的1％左右属于这个阶段。毛发生长静止期为生长的最后阶段，在此阶段，毛囊和毛乳头完全分离，并且毛囊萎缩、毛根进一步靠近上侧，并发生脱发的阶段。毛发生长静止期持续3-4个月，全部毛发的4-14％属于此阶段。若在毛发生长静止期结束之后毛乳头的活动重新活跃，则产生新的毛发的毛乳头，并挤出处于毛发生长静止期的毛发，使其完全脱离到头皮外。
众所周知，脱发症的主要原因与雄激素和类固醇激素有关，也有压力严重干涉的有关报道，最近提出脱发的直接原因在于肾功能障碍的主张，但到目前为止，对于脱发症的准确原因或发病机制，还存在很多的未知部分。
当前，用于治疗脱发的制剂大体上分为药品、准药品及化妆品。需要有医生的处方才能购买的处方药有由美国默克(Merck)公司开发并销售的“保法止”，作为其主要成分的非那雄胺(Finasteride)于1997年12月作为脱发治疗剂得到美国食品药品管理局(FDA)的核准。非那雄胺作为抑制转换为双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)的5α-还原酶的药剂，起到使软毛生长为粗且长的毛发的作用。其在短期内对改善脱发具有效果，但据报道，存在阳痿、性功能减退、男性乳房肿大等副作用。米诺地尔(Minoxidil)作为安全性和有效性得到认可，从而无需医生处方也可购买的药品，其于1997年12月作为最初的涂抹用脱发治疗剂，得到美国食品药品管理局的核准。上述药品改善血液循环，并开放钾通道，从而具有促进毛发生长的效果，但可能引起瘙痒、皮疹等局部反应，并可出现脉频等。
褪黑激素为由大脑的松果腺生成、分泌的激素，由色氨酸(tryptophan)和血清素(serotonin)制成。褪黑激素作为内分泌调节剂，具有使毛发生长、调节着色或脱皮的功能，并且可调节毛发的周期，其作为脱氧核糖核酸(DNA)恢复衍生物，促进毛发的生长。因此褪黑激素可成为可使以往脱发治疗剂的多种副作用最小化的代替技术方案，但由于光稳定性显著下降，并且溶解度相对低，因而在以外用剂形态实现产品化方面存在诸多困难。因此，要求开发出作为药理成分来包含褪黑激素，改善保管稳定性，并且既具有优秀的服用便利性，又使药物传递效率及药物持续性得到优化的药剂学组合物。
在本发明的整个说明书中，参照了多个论文及专利文献，并示出对其的引用。被引用的论文及专利文献的全部公开内容作为参照插入于本说明书中，从而对本发明所属技术领域的水平及本发明的内容进行进一步明确说明。
发明内容
技术问题
本发明人为了开发出副作用比以往的脱发治疗剂少，并具有优秀的保管稳定性及给药便利性的育发、养发或生发促进用组合物而进行了深入研究及努力。最终发现，在以规定含量包含褪黑激素、D-泛醇、生物素及烟酰胺的情况下，可使作为药理成分的褪黑激素的光稳定性得到改善，提高制剂性状的透明度，并且不仅使药物吸收，尤其使硬皮渗透吸收极大化，而且在长期保管时，使因紫外线而发生的化学、物理变化最小化，从而可显著改善制剂的稳定性，由此完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供育发、养发或生发促进用药剂学组合物。
本发明的另一目的在于提供促进育发、养发或生发的方法。
本发明的其他目的及优点可通过以下具体实施方式、发明要求保护范围及附图来得以明确。
解决问题的方案
根据本发明的一实施方式，本发明提供包含褪黑激素、D-泛醇、生物素及烟酰胺作为有效成分的育发、养发或生发促进用组合物。
本发明人为了开发出副作用比以往的脱发治疗剂少，并具有优秀的保管稳定性及给药便利性的育发、养发或生发促进用组合物而进行了深入研究及努力。最终发现，在以规定含量包含褪黑激素、D-泛醇、生物素及烟酰胺的情况下，可使作为药理成分的褪黑激素的光稳定性得到改善，提高制剂性状的透明度，不仅使药物吸收，尤其使硬皮渗透吸收极大化，而且在长期保管时，使因紫外线而发生的化学、物理变化最小化。并且，在以规定含量包含褪黑激素、D-泛醇、生物素及烟酰胺的情况下，使抗氧化效果极大化，从而可预防发炎，并可呈现出抗炎效果。
在本说明书中，术语“促进育发”、“促进养发”及“促进生发”表示通过促进毛发的生成及生长，从而最终在全部毛发中增加毛发生长初期毛发的比重。因此，上述术语表示在毛发生长初期抑制因毛发的比重减少而引发的脱发，因而与“改善脱发”、“预防脱发”及“治疗脱发”具有相同的含义。
根据本发明的具体实例，相对于本发明的组合物总量，包含0.001-1.0重量百分比的本发明用褪黑激素(melatonin)。更加具体地，包含0.005-0.5重量百分比，进一步具体地，包含0.01-0.3重量百分比，最为具体地，包含0.05-0.2重量百分比。
根据本发明的具体实例，相对于本发明的组合物总量，包含0.01-0.5重量百分比的本发明用D-泛醇(dexpanthenol)。更加具体地，包含0.02-0.4重量百分比，进一步具体地，包含0.05-0.3重量百分比，最为具体地，包含0.1-0.2重量百分比。
根据本发明的具体实例，相对于本发明的组合物总量，包含0.001-0.05重量百分比的本发明用生物素(biotin)。更加具体地，包含0.002-0.04重量百分比，进一步具体地，包含0.005-0.03重量百分比，最为具体地，包含0.01-0.02重量百分比。
根据本发明的具体实例，相对于本发明的组合物总量，包含0.006-0.3重量百分比的本发明用烟酰胺(nicotinamide)。更加具体地，包含0.012-0.24重量百分比，进一步具体地，包含0.03-0.18重量百分比，最为具体地，包含0.06-0.12重量百分比。
根据本发明的具体实例，本发明的组合物还包含光稳定剂。
在本说明书中，术语“光稳定剂(light stabilizer)”表示阻断制剂在加工、保管及流通过程中因暴露于太阳光下而造成有效成分被劣化、分解、氧化或变色，从而在原来的功效和性状发生变化的现象。本发明的光稳定化将通过自由基的捕获、氢过氧化物的分解、重金属的捕获、单线态氧淬灭来实现的稳定化均包括在内，但并不局限于此，包括用于阻断或缓解因暴露于可见光及紫外线而可能发生的物理、化学变化的全部机制。
作为用于本发明的光稳定剂，例如，可举出三唑类、二苯甲酮类、受阻胺光稳定剂(Hindered Amine Light Stabilizer，HALS)、受阻酚光稳定剂(Hindered Phenol LightStabilizer)、Al-Mg(铝-镁)类稳定剂，但并不局限于此。
根据本发明的具体实例，用于本发明的光稳定剂为二苯甲酮。更加具体地，相对于本发明的组合物总量，包含0.008-0.5重量百分比的上述二苯甲酮，进一步具体地，包含0.04-0.3重量百分比，最为具体地，包含0.08-0.2重量百分比。
根据本发明的具体实例，本发明的组合物还包含制剂用稳定剂。作为制剂用稳定剂，例如，可举出对羟基苯甲酸酯(parahydroxybenzo ic acid ester)衍生物、吡咯烷酮(pyrrolidinone)衍生物、乙醇、苯酚衍生物、硫柳汞(thimerosal)、乙酸酐、羧酸钠、月桂基硫酸钠(laur yl sulfate)、硫化物、亚硫酸盐(sulfite)、抗坏血酸、视黄醇(retinol)、生育酚(tocopherol)、丁基羟基茴香醚(butyl hydroxyl anisole)，但并不局限于此。
根据本发明的具体实例，用于本发明的制剂用稳定剂为甲基-2-吡咯烷酮(methyl-2-pyrrolidinone)。更加具体地，相对于本发明的组合物总量，包含0.05-2.0重量百分比的上述甲基-2-吡咯烷酮，进一步具体地，包含0.1-1.5重量百分比，最为具体地，包含0.5-1.0重量百分比。
在本发明的组合物由药剂学组合物制备的情况下，本发明的药剂学组合物除了上述有效成分之外，还可包含药剂学上允许的载体。
包含于本发明的药剂学组合物的药剂学上允许的载体通常利用于制剂的情况，包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、丙基羟苯酸酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油等，但并不局限于此。本发明的药剂学组合物除上述多种成分之外，还可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保鲜剂等。适当的药剂学上允许的载体及制剂详细记载于雷明顿药物科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)(19th ed.，1995)。
本发明的药剂学组合物的适当给药量可根据制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、食物、给药时间、给药途径、排泄速度及反应灵敏性等多种因素以多种方式开处方。本发明的药剂学组合物的优选给药量范围以成人基准，在0.001-100mg/kg范围之内。
本发明的药剂学组合物能够以口服或非口服的方式给药，在以非口服的方式给药的情况下，能够以涂敷于皮肤的局部、皮下注射、硬皮给药等方式进行给药。考虑到适用本发明的药剂学组合物的目的在于促进育发、养发或生发，优选地，通过涂敷于头皮的局部或硬皮给药的方式进行给药。
根据可使本发明所属技术领域的普通技术人员容易实施的方法，本发明的药剂学组合物通过利用药剂学上允许的载体和/或赋形剂来进行制剂化，从而以单位容量形态制备或以内入于多容量容器内的形态制备。在此情况下，剂型还可具有油或水性介质中的溶液、悬浮液、糖浆剂、乳化液或爽肤水、乳液、面霜及洗发水等形态或浸膏剂、散剂、粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂形态，并且还可包含分散剂或稳定剂。
根据本发明的一具体例，本发明的药剂学组合物为皮肤外用组合物。上述皮肤外用组合物的剂型不受特殊限制，但优选为粉、凝胶、软膏、面霜、液体或气溶胶剂型。
在本发明中所记载的作为皮肤外用剂型的凝胶，可使用选自卡波姆(Carbomer)、聚乙二醇(Polyethyleneglycol)、聚丙二醇(Polyprop yleneglycol)、聚丙烯酸(Polyacrylic acid)、羧甲基纤维素(Carboxy methyl cellulose)、羟甲基纤维素(Hydroxymethyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、明胶(Gelatine)、海藻酸盐(Alginate Salt)、甲壳素(Chitin)或壳聚糖(Chitosan)衍生物、透明质酸(hyaluronic acid)、胶原蛋白(collagen)中的一种或两种以上，但并不局限于此。
如上所述，本发明的组合物可用作具有局部涂敷于头皮的形态的皮肤外用组合物。
本发明的药剂学组合物可用于包括人类在内的所有动物的育发、养发或促进生发，其对象(subject)并不局限于人类。
根据本发明的一实例，本发明为化妆品组合物。
本发明的抗氧化用组合物能够以育发、养发或生发促进用化妆品组合物的形态制备。本发明的化妆品组合物可制备成在本发明所属技术领域中通常制备的任何剂型，例如，可制备成溶液、悬浮液、乳浊液、糊剂、凝胶、面霜、乳液、粉、肥皂、含表面活性剂的洁面剂、油、粉底、乳浊液粉底、粉底蜡及喷剂等剂型，但并不局限于此。更加详细地，可制备成柔肤化妆水、营养化妆水、乳液、营养面霜、按摩面霜、精华素、洁面霜、洁面泡沫、洁面水、面膜、喷剂或粉剂型。
在本发明的剂型为糊剂、面霜、乳液或凝胶的情况下，作为载体成分，可利用动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等。
在本发明的剂型为粉或喷剂的情况下，作为载体成分，可利用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末，尤其，在喷剂的情况下，还可包含氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚等推进剂。
在本发明的剂型为溶液或乳浊液的情况下，作为载体成分，可利用溶剂、增溶剂或乳化剂，例如，可举出水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁基乙二醇油、甘油脂肪酯、聚乙二醇或山梨糖醇酐脂肪酸酯。
在本发明的剂型为悬浮液的情况下，作为载体成分，可利用水、乙醇或丙二醇等液相稀释剂、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯及聚氧乙烯山梨糖醇酐酯等悬浮剂、微晶纤维素、甲基氢氧化铝、膨润土、琼脂或黄蓍胶等。
在本发明的剂型为含表面活性剂的洁面剂的情况下，作为载体成分，可利用脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑啉衍生物、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯等。
本发明的化妆品组合物除了包含有效成分和载体成分之外，还包含通常利用于化妆品组合物的多种成分，例如，可包含抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、颜料及香料等通常的助剂。
在本发明的一实例中，本发明为功能性食品组合物。本发明的功能性食品组合物包含在制造食品时通常添加的成分，例如，包含蛋白质、碳水化合物、脂肪、营养素及调味剂。例如，在制备成清凉剂的情况下，除了有效成分之外，还可包含香味剂或天然碳水化合物。例如，天然碳水化合物包含单糖(例如，葡萄糖、左旋糖等)；二糖(例如，麦芽糖、蔗糖等)；寡糖；多糖(例如，糊精、环糊精等)；及糖醇(例如，木糖醇、山梨糖醇、赤藓醇等)。
作为香味剂，可利用天然香味剂(例如，索马甜、甜菊提取物等)及合成香味剂(例如，糖精、阿斯巴甜等)。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供包含0.001-1.0重量百分比的褪黑激素、0.01-0.5重量百分比的D-泛醇、0.001-0.05重量百分比的生物素及0.006-0.3重量百分比的烟酰胺作为有效成分的育发、养发或生发促进用药剂学组合物。
对于与育发、养发或生发促进用组合物有关的本实施方式，在上述已经说明的与育发、养发或生发促进用组合物有关的另一实施方式中明确限定了有效成分的含量，因而引用在上述发明的详细说明中就针对上述另一实施方式记载的所有内容，为了避免本说明书的记载过于复杂，将省略重复的内容。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供包含褪黑激素、D-泛醇、生物素及烟酰胺作为有效成分的脱发的预防或治疗用组合物。在本说明书中，术语“预防脱发”表示通过增加毛发生长初期的毛发比重，从而预防因毛发生长初期毛发的比重减少而引发的脱发，在本说明书中，术语“治疗脱发”表示随着上述毛发生长初期毛发的比重增加，延缓脱发的进行或抑制脱发症状，最终减少处于毛发脱落状态的头皮的面积。
本发明的一实施方式引入上述就针对作为本发明另一实施方式的育发、养发或生发促进用组合物说明的内容，为了避免本说明书的记载过于复杂，将省略重复的内容。
本发明的还有一实施方式提供包含0.001-1.0重量百分比的褪黑激素、0.01-0.5重量百分比的D-泛醇、0.001-0.05重量百分比的生物素及0.006-0.3重量百分比的烟酰胺作为有效成分的脱发的预防或治疗用药剂学组合物。
对于与脱发的预防或治疗用组合物有关的本实施方式，在上述已经说明的与脱发的预防或治疗用组合物有关的还有一实施方式中明确限定了有效成分的含量，因而引用在上述发明的详细说明中就针对上述还有一实施方式记载的所有内容，为了避免本说明书的记载过于复杂，将省略重复的内容。
本发明的又一实施方式提供如下的促进育发、养发或生发的方法，即，上述促进育发、养发或生发的方法包括向所需对象给药药剂学有效量的包含褪黑激素、D-泛醇、生物素及烟酰胺作为有效成分的育发、养发或生发促进用组合物的步骤。
本说明书中的术语“药剂学有效量”表示利用上述组合物促进对象的育发、养发或生发，预防脱发症状，实现减轻或治疗功效所需的充分量。本说明书中的术语“对象(subject)”表示包括人类在内的所有动物，其不受特殊限制，尤其表示需要促进育发、养发或生发的对象。本发明的方法涉及向对象给药上述育发、养发或生发促进用组合物的方法，因而引入重复的内容，为了避免本说明书的记载过于复杂，将省略重复的内容。
本发明的又一实施方式提供如下的促进育发、养发或生发的方法，即，上述促进育发、养发或生发的方法包括向所需对象(subject)给药药剂学有效量的包含0.001-1.0重量百分比的褪黑激素、0.01-0.5重量百分比的D-泛醇、0.001-0.05重量百分比的生物素及0.006-0.3重量百分比的烟酰胺作为有效成分的育发、养发或生发促进用组合物步骤。
本发明的方法涉及向对象(subject)给药上述育发、养发或生发促进用组合物的方法，已经在发明的一实施方式中具体限定上述促进育发、养发或生发的方法中的组成成分的含量，因而引入重复的内容，为了避免本说明书的记载过于复杂，将省略重复的内容。
发明的效果
对本发明的特征及优点概括如下：
(a)本发明提供包含褪黑激素、D-泛醇、生物素及烟酰胺作为有效成分的育发、养发或生发促进用药剂学组合物；化妆品组合物；功能性食品组合物；或利用上述组合物的促进育发、养发或生发的方法。
(b)本发明的组合物改善作为药理活性成分的褪黑激素的光稳定性，并使制剂稳定化，显著抑制头皮炎症，从而使生发或养发效果极大化。
(c)本发明的组合物可作为同时提高光稳定性、保存性、用药便利性及治疗效果的有效的生发、养发促进剂或脱发的预防或治疗用剂来有效利用。
附图说明
图1示出在被地塞米松(Dexamethasone)诱导的脱发症(alopecia)C57BL/6小鼠模型中，在处理试验物质之后第九天的生发效力评价(AREA OF HAIR RESTORATION)结果。图1中经箭头处理的部分表示在利用数码相机拍摄涂敷部位之后，利用ImageJ软件(美国国立卫生研究院(NIH)，马里兰州贝塞斯达(Bethesda，MD))分析的范围。
具体实施方式
以下，通过实施例进一步详细说明本发明。这些实施例仅仅用于进一步具体说明本发明，而根据本发明的主旨，本发明的范围并不局限于这些实施例，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员而言是显而易见的。
实施例
实施例制剂的制备
制备出用于本发明的含有褪黑激素、D-泛醇、生物素及烟酰胺这4种复合成分的9种制剂，上述制剂的具体成分示出在以下表1中。
实施例制剂的组成
表1
各种制剂的制备方法
表2
实施例1至实施例5用于确定适合于本发明的组合物的功效、效果及性状的基本制剂的处方，在实施例6及实施例7中适用用于确保稳定性及增加吸收率的组成，在实施例8及实施例9中适用用于从因紫外线而发生的化学、物理变化中确保制剂的稳定性的组成。
实验例1：抗氧化效果(DPPH)的测定
自由基被当作引发老化(例如，脱发、皮肤老化)的原因物质，通过使用光稳定剂来测定自由基清除活性，由此测定出抗氧化效果程度。
为了制备DPPH试验组的试样，对0.1重量百分比的褪黑激素、0.01重量百分比的生物素、0.06重量百分比的烟酰胺及0.1重量百分比的D-泛醇进行了10分钟的搅拌，直到完全溶解于乙醇中。并且，由80μg/mL配置DPPH(1-二苯基-2-苦肼基(1-diphenyl-2-picrylhydrazyl))溶液，并以使1mL的上述溶液的各个分馏的浓度达到2mg/mL的方式溶解于乙醇中。之后，针对DPPH的颜色变化，通过使用紫外分光光度计在517nm的吸收波长下对吸光度进行测定，并将对活性的大小进行测定的结果值代入以下数学式中，由此计算出抑制效果。实验结果，在包含褪黑激素、生物素、烟酰胺及D-泛醇的情况下，所测定出的抗氧化效果最为优秀，在分别单独使用D-泛醇、生物素、烟酰胺的情况下，导出抗氧化效果显著低于将褪黑激素、生物素、烟酰胺及D-泛醇全部包含的情况的结果。其结果示出在表3中。
数学式1
表3
上述实施例通过参照卫生毒理学杂志(Journal of Toxicology and PublicHealth Vol.23No.3，2007.9，263-269.)来进行。
实验例2：剂型组合物的稳定化效果测定
为了确定适合于本发明的组合物的功效、效果及性状的制剂，制备出包含褪黑激素、生物素、D-泛醇及烟酰胺作为有效成分的组合物，并通过光稳定性试验，对上述有效成分的组成对褪黑激素的稳定性产生的效果进行了测定。利用光稳定性腔室并依据国际协调会议(ICH，International Conference on Harmonization)方针的Q1b(稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性测试(Stability Testing：Photo stability Testing of NewDrug Substances and Products))，在视觉识别系统(VIS)为40klux的条件下实施了试验。
按照表2的方法来制备出剂型组合物试验组(实施例1-实施例5)。并且，在泵型的透明容器(HDPE)中分别填充50g作为试验组的试样。将完成填充的试样放置于光稳定性腔室内的照射方向，之后根据时间段分别采样2mL。若完成采样，则通过液体色谱法(HPLC)进行定量分析。液体色谱法的分析条件如下：利用检测器、紫外吸收光谱(波长为225nm)柱为C18(4.6mm×50mm，1.8μm)或与此相同的栏，流动相为0.018mol/L磷酸盐缓冲液(pH为3.0)：乙腈(90：10)，且流速为1mL/min，注入量为50μL，温度为25℃，以标准液(3次)、检液(2次)顺序进行了注入。实验结果，对于剂型组合物的稳定性而言，相对于褪黑激素的单独组，褪黑激素、生物素、烟酰胺及D-泛醇的混合组维持了含量稳定性，可知在褪黑激素中混合生物素、烟酰胺及D-泛醇在提高含量稳定性方面具有显著效果。将其结果示出在表4中。
作为参考，将2.45g的磷酸二氢钾溶解于水中来使溶液达到1L，之后投入20％的磷酸来将pH调整为3.0，由此制备出磷酸盐缓冲液。
实验例3：褪黑激素的光稳定化效果测定
由于作为主要成分的褪黑激素对光比较脆弱，为此添加稳定剂或光稳定剂，通过光稳定性试验来测定由此产生的效果。利用光稳定性腔室并依据国际协调会议方针的Q1b(稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性测试)，在视觉识别系统为40klux的条件下实施了试验。
为了制备稳定剂试验组试样，在0.1重量百分比的褪黑激素中分别搅拌了0.1重量百分比的各种稳定剂(甲基-2-吡咯烷酮、抗坏血酸、生育酚、丁基羟基茴香醚)，共搅拌10分钟，直到完全溶解于乙醇中。
为了制备光稳定剂试验组试样，在0.1重量百分比的褪黑激素中分别搅拌了0.1重量百分比的各种稳定剂(二苯甲酮、氧化锌、水杨酸异辛酯、二氧化钛)，共搅拌10分钟，直到完全溶解于乙醇中。
并且，在泵型的透明容器(HDPE)中分别填充50g作为试验组的试样。
将完成填充的试样放置于光稳定性腔室内的照射方向，之后根据时间段分别采样2mL。若完成采样，则通过液体色谱法(HPLC)进行定量分析。液体色谱法的分析条件如下：利用检测器、紫外吸收光谱(波长为225nm)柱为C18(4.6mm×50mm，1.8μm)或与此相同的栏，流动相为0.018mol/L磷酸盐缓冲液(pH为3.0)：乙腈(90：10)，且流速为1mL/min，注入量为50μL，温度为25℃，以标准液(3次)、检液(2次)顺序进行了注入。实验结果，以甲基-2-吡咯烷酮、抗坏血酸、生育酚、丁基羟基茴香醚顺序对稳定剂的活性进行了测定，可知甲基-2-吡咯烷酮的稳定化活性最为优秀，因而作为稳定剂，最优选地，可利用甲基-2-吡咯烷酮。
以二苯甲酮、氧化锌、水杨酸乙基己烷、二氧化钛顺序测定了光稳定化活性，可知二苯甲酮的光稳定化活性最为优秀，因而作为光稳定剂，最优选地，可利用二苯甲酮。将其结果示出在表5及表6中。
作为参考，将2.45g的磷酸二氢钾溶解于水中来使溶液达到1L，之后投入20％的磷酸来将pH调整为3.0，由此制备出磷酸盐缓冲液。
基于剂型组合物的稳定性评价结果
表4
(保管条件：25℃，60RH)，(光条件：VIS 40klux)
制剂用稳定剂筛选实验结果
表5
(保管条件：25℃，60RH，光条件：VIS 40klux)
光稳定剂筛选实验结果
表6
(保管条件：25℃，60RH，光条件：VIS 40klux)
如表4所示，在生物素、烟酰胺及D-泛醇均包含于褪黑激素的情况下，相对于单独追加生物素、烟酰胺或D-泛醇的情况，可获得更加优秀的含量稳定性，如表5所示，在利用甲基-2-吡咯烷酮的情况下，含量稳定性最为优秀，因而示出可将甲基-2-吡咯烷酮用作适当的稳定剂。并且，如表6所示，在利用二苯甲酮的情况下，含量稳定性最为优秀，因而示出可将二苯甲酮用作适当的光稳定剂。但是，如上所述，虽然可将二苯甲酮用作优秀的光稳定剂，但存在可通过扰乱内分泌系统来使过敏性疾病恶化等以往公知的一部分副作用，因而为了代替二苯甲酮，可通过还使褪黑激素包含生物素、烟酰胺及D-泛醇的复合组，或利用甲基-2-吡咯烷酮，或减少二苯甲酮的含量，并为了补充上述二苯甲酮而利用生物素、烟酰胺及D-泛醇的复合组及甲基-2-吡咯烷酮等方式提高褪黑激素的光稳定性。
仅利用D-泛醇、生物素及烟酰胺的复合成分，也可使褪黑激素的光稳定性得到显著提高，通过追加包含稳定剂或光稳定剂，例如，还包含甲基-2-吡咯烷酮、二苯甲酮来可确保进一步提高的光稳定性。
实验例4：在被地塞米松诱导的脱发症(alopecia)C57BL/6模型中试验物质的生发效力的评价
为了评价在被地塞米松诱导的脱发症C57BL/6小鼠模型中试验物质的给药对促进生发产生的影响，委托韩国动物科学研究所进行了本实验。
4-1.试验系统
无特定病原菌(SPF)的C57BL/6小鼠，C57BL/6NCrljOri(东方生物)广泛使用于各种药效及毒性试验，并积累有丰富的试验基础资料，且可利用这些资料来容易对试验结果进行解释及评价，因而选择用作利用于本实验的种类及系统。入手100只5周龄的雌性小鼠，在入手之后经过了7天的检疫及驯化期间，并将70只雌性小鼠利用于试验。
在驯化期间(蓝色)、给药及观察期间(红色)内通过使用尾部标记法来对动物进行了尾部标记。在饲养箱附着以颜色来区分的个体尾部标记卡，在饲养室的入口附着动物室使用记录簿。
4-2.饲养环境
本试验在被设定为温度为23±3℃，相对湿度为55±15％，通风次数为10～20次/hr，照明时间为12小时(上午8点开灯～下午8点闭灯)及照度为150～300Lux的韩国动物科学研究有限公司的啮齿类饲养区域2号室内实施。
饲养期间内，每周1次对动物室的温度、湿度、通风次数及照度等环境条件进行了测定。未检测出可能对环境测定结果试验的结果产生不良影响的情况。
从dreambio公司购进由嘉吉农标普瑞纳有限公司生产的实验动物用饲料，并将上述饲料投入于饲喂器，使小鼠自由摄取，将经过净化水投入于聚碳酸酯饮水瓶，使小鼠自由摄取。作为垫子，从沙龙生物有限公司购进木垫来使用。
在驯化、给药及观察期间内，在啮齿类用聚碳酸酯饲养箱(W170×L235×H125mm)中以每箱饲养5只以下的方式进行了饲养。
经作为韩国动物科学研究有限公司的动物实验伦理委员会的KAMSI IACUC的核准，实施了本试验。
4-3.试验组的组成及给药量的设定
试验组的组成示出在以下表7中。
表7
筛选出脱毛后皮肤未受伤且肤色为粉红色的动物，并随机实施了组分离。在组分离之后，将各个组分为赋形剂对照组、阳性对照组(3％的米诺地尔给药组)、HTB005(1)～HTB005(5)给药组来投放试验物质。
4-4.给药
通过作为临床预定途径的皮肤涂敷来进行给药，在试验物质的情况下，从脱毛后的第七天开始以1次/日，共给药9天的方式进行给药，在地塞米松的情况下，从脱毛后的第九天开始以1次/日，共给药7天的方式进行了给药。在地塞米松的情况下，以1mL/head的方式进行了涂敷。利用喷剂容器(约0.18mL/1次)进行涂敷，以均匀地扩散于皮肤规定区域。
在被脱毛的皮肤上放上1.5cm×1.5cm大小的框之后，以均匀扩散的方式利用喷剂容器涂敷试验物质及阳性对照物质。
4-5.试验方法及检查项目
(1)模型的制备
在利用舒泰50(Zoletil 50，VIRBAC，France)及甲苄噻嗪(xylazine，Bayer AG，Germany)对所有动物诱导麻醉之后，利用脱毛器对小鼠背部的毛实施第一次脱毛，之后涂抹脱毛面霜并进行第二次脱毛。筛选出脱毛后皮肤未受伤且背部肤色为粉红色的动物，并实施了组分离。从脱毛第九天开始(试验物质给药第2天)开始将约0.2mL的地塞米松(Dexamethasone)以均匀扩散的方式涂敷于被脱毛的皮肤规定区域。
(2)照片的拍摄及分析
分别在脱毛实施日(0天(Day))、第7天、第9天、第12天及第16天利用舒泰50及甲苄噻嗪诱导麻醉，之后利用数码相机拍摄了涂敷部位，之后利用ImageJ软件(software)(NIH，Bethesda，MD)进行了分析。
(3)体重的测定：在脱毛实施日之后以1次/周的方式测定体重。
(4)尸检
在脱毛后的第16天，通过摘除涂敷试验物质的部位，并固定于10％的中性缓冲福尔马林溶液中。
(5)组织病理学检查
通过对被固定的组织进行修剪、脱水、石蜡包埋、切割等普通的组织处理过程来制作用于组织病理学检查的试料，之后实施苏木精-伊红(H&E，Hematoxylin&Eosin)染色，并基于是否形成毛囊及毛囊的生长期比率实施了生发效力评价。在利用光学显微镜(OlympusBX53，Japan)拍摄照片之后，按每个个体随机选择5张照片来对毛囊数量及生长期比率进行了评价。
4-6.统计学分析
对于毛囊数量及生发面积，假设资料的正规性，并适用单因素方差分析(One-wayANOVA)。在单因素方差分析结果显著的情况下，通过实施包括新复极差法检验(Dunnett’smultiple comparison test)在内的事后检验来确认呈现出与赋形剂对照组及阳性对照组显著差异的组。
对于生长期比率评价，利用顺序化的数据来实施非参数检验独立样本检验(Kruskal-Wallis’H-test)，在其结果显著的情况下，通过作为事后分析的邓肯氏多重比较测试(Dunn’s multiple comparison test)来确认呈现出与赋形剂对照组及阳性对照组显著差异的组。
统计学分析利用棱镜(Prism)5.03(GraphPad Software Inc.，SanDiego，CA，USA)，在pH值小于0.05的情况下，统计学上判定为效果显著。
4-7.实验结果
为了评价在被地塞米松诱导的脱发症C57BL/6小鼠模型中试验物质的给药对促进生发产生的影响而进行了本试验(G1：赋形剂对照组，G2：阳性对照组(3％的米诺地尔(Minoxidil))，G3：0.01％的褪黑激素给药组，G5：0.1％的褪黑激素给药组，G6：单独使用0.1％褪黑激素的给药组，G7：0.2％的褪黑激素给药组)。
据报道，米诺地尔(Minoxidil)对男性脱发症(androgenetic alopecia)具有效果(Messenger AG et al，2004)，在本试验中，米诺地尔被用作阳性对照组。在对生发面积进行测定的结果，在公开给药试验物质之后第七天，所有试验物质给药组的生发面积呈现出大于赋形剂对照组的倾向。并且，在公开给药试验物质后的第12天及第16天，相对于赋形剂对照组，0.01％的褪黑激素(Melatonin)及0.2％的褪黑激素给药组的生发面积呈现出大面积倾向，0.01％的褪黑激素及0.2％的褪黑激素给药组的生发面积呈现出比阳性对照组还大的倾向，因而认为试验物质有助于促进生发。
在组织病理学检查中，在对毛囊数量测定结果及生长期毛囊比率进行分析的结果，统计学上未观察到显著差异。但是，在生长期毛囊比率分析结果中，0.01％的褪黑激素及0.2％的褪黑激素给药组的生长期毛囊比率呈现出比阳性对照组还大的倾向，因而认为试验物质的给药对转换为生长期毛囊的方面产生影响。
总之，当向被地塞米松诱导的脱发症C57BL/6的小鼠模型的皮肤涂敷9天的试验物质时，在所有测定日内，观察到0.2％的褪黑激素给药组的生发面积比赋形剂对照组及阳性对照组的的倾向，在0.01％的褪黑激素给药组中，在除第9天之外的所有测定日内，观察到比赋形剂对照组及阳性对照组大的倾向。并且，观察到0.01％的褪黑激素及0.2％的褪黑激素给药组的毛囊数量及生长期毛囊比率比赋形剂对照组及阳性对照组多的倾向。
因此，在本试验条件下，认为在被地塞米松诱导的脱发症C57BL/6的小鼠模型中，投放0.01％的褪黑激素及0.2％的褪黑激素的试验物质可有助于促进生发。
表8
在表8中，以平均来表示数据，G1为赋形剂对照组，G2为3％的米诺地尔0.18mL/head，G3为0.01％的褪黑激素0.18mL/head，G5为0.1％的褪黑激素0.18mL/head，G6为单独使用的0.1％的褪黑激素0.18mL/head，G7为0.2％的褪黑激素0.18mL/head。
表9
在全部毛囊中以活性形态毛囊的数量之比来进行计算。活性毛囊表示在生发试验的组织病理学检查意见中，转换为生长期毛囊及毛发的个体的比率。在组织病理学检查中，分为生长期、毛发生长静止期及毛发生长中期，在全部毛囊中仅计算出生长期毛囊的比率。生长期、毛发生长静止期及毛发生长中期通过在显微镜下综合考虑毛囊数量、毛囊的大小及毛发的粗细、形态等来进行了判断并确定。计算方法如下：
活性毛囊比率(Anagen ratio)＝脱毛部位转换为生长期的动物数量/各个试验组的全部动物数量X100。
即，表示比率越高，则生发面积越大。
在表9中，以平均来表示数据，G1为赋形剂对照组，G2为3％的米诺地尔0.18mL/head，G3为0.01％的褪黑激素0.18mL/head，G6为单独使用的0.1％的褪黑激素0.18mL/head，G7为0.2％的褪黑激素0.18mL/head。
以上，对本发明的特定部分进行详细描述，本发明所属技术领域的普通技术人员明确理解这种具体的描述仅仅为优选的实例，而本发明的范围并不局限于此。因此，本发明的实际范围应通过所附的发明要求保护范围及其等同技术方案来定义。
Claims (16)
1.一种育发、养发或生发促进用药剂学组合物，其特征在于，包含褪黑激素、D-泛醇、生物素及烟酰胺作为有效成分。
2.一种育发、养发或生发促进用药剂学组合物，其特征在于，包含0.001-1.0重量百分比的褪黑激素、0.01-0.5重量百分比的D-泛醇、0.001-0.05重量百分比的生物素及0.006-0.3重量百分比的烟酰胺作为有效成分。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，上述组合物还包含光稳定剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，上述光稳定剂为选自由三唑类、二苯甲酮类、受阻胺光稳定剂、受阻酚光稳定剂及Al-Mg类稳定剂组成的组中的一种以上。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，上述光稳定剂为二苯甲酮。
6.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，上述组合物还包含制剂用稳定剂。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，上述制剂用稳定剂为选自由对羟基苯甲酸酯衍生物、吡咯烷酮衍生物、乙醇、苯酚衍生物、硫柳汞、乙酸酐、羧酸钠、月桂基硫酸钠、硫化物、亚硫酸盐、抗坏血酸、视黄醇、生育酚及丁基羟基茴香醚组成的组中的一种以上。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，上述制剂用稳定剂为甲基-2-吡咯烷酮。
9.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，上述组合物为药剂学组合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，上述组合物为皮肤外用组合物。
11.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，上述组合物为化妆品组合物。
12.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，上述组合物为功能性食品组合物。
13.一种脱发的预防或治疗用组合物，其特征在于，包含褪黑激素、D-泛醇、生物素及烟酰胺作为有效成分。
14.一种脱发的预防或治疗用药剂学组合物，其特征在于，包含0.001-1.0重量百分比的褪黑激素、0.01-0.5重量百分比的D-泛醇、0.001-0.05重量百分比的生物素及0.006-0.3重量百分比的烟酰胺作为有效成分。
15.一种促进育发、养发或生发的方法，其特征在于，包括向所需对象给药药剂学有效量的包含褪黑激素、D-泛醇、生物素及烟酰胺作为有效成分的育发、养发或生发促进用组合物的步骤。
16.一种促进育发、养发或生发的方法，其特征在于，包括向所需对象给药药剂学有效量的包含0.001-1.0重量百分比的褪黑激素、0.01-0.5重量百分比的D-泛醇、0.001-0.05重量百分比的生物素及0.006-0.3重量百分比的烟酰胺作为有效成分的育发、养发或生发促进用组合物的步骤。
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