CN107205903A - 口腔护理组合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：游离或盐形式的碱性氨基酸(例如，游离形式的精氨酸)、氧化锌和柠檬酸锌以及包括氟化亚锡的氟化物源。

Description

口腔护理组合物及使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年7月1日提交的美国临时专利申请62/187,801的优先权权益，该专利的整体内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及口腔护理组合物以及使用和制备这些组合物的方法，所述口腔护理组合物包含：精氨酸或其盐、氧化锌和柠檬酸锌以及包括氟化亚锡的氟化物源。

背景技术

口腔护理组合物在防止微生物污染中面临特定的挑战。精氨酸以及其他碱性氨基酸被建议用于口腔护理，并且据信其在对抗龋齿形成和牙齿敏感中具有显著的益处。

例如，市售的基于精氨酸的牙膏包含精氨酸碳酸氢盐和沉淀碳酸钙，而不含氟化物。据信碳酸根离子具有止龋特性，并且据信钙与精氨酸形成络合物来提供保护效果。

然而，某些口腔护理组合物的制剂面临特别的挑战。例如，包含精氨酸或碱性氨基酸的口腔护理组合物可以具有碱性pH值，从而与酸性制剂相比提高微生物污染的可能。此外，不是所有的防腐剂在较高的pH下都有活性。一些防腐剂对产品的味道或美观性有负面影响。虽然已知某些防腐剂(诸如乙醇或对羟基苯甲酸酯)在一定pH范围内有效，但是这些防腐剂并非对所有产品或所有市场都适合。

因此，需要用于包含碱性氨基酸的口腔组合物的改进的防腐剂。

发明内容

已令人惊讶地发现，在包含氧化锌和/或柠檬酸锌(以某些浓度和量进行选择)以及氟化物源(例如，氟化亚锡)的口腔护理组合物中包含氨基酸(例如，精氨酸)出人意料地提升口腔护理组合物在使用者的口腔中的抗菌效果。本制剂提供的优点在于稳健的微生物防护，而不显著地干扰口腔护理组合物稳定性，并且允许碱性氨基酸的整合，而不折损亚锡和锌的利用率和原位沉积。可利用的锌和亚锡的量增加有助于减少细菌定植和生物膜形成。不受任何理论的约束，据信氨基酸的存在可以帮助提高可溶性锌和亚锡的量，所述可溶性锌和亚锡然后可在使用者的口腔中对抑制细菌生长具有提升的效果。

在一个方面，本发明是一种口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：

a.游离或盐的形式的碱性氨基酸(例如，游离形式的精氨酸)；

b.氧化锌和柠檬酸锌；

c.包括氟化亚锡的氟化物源。

例如，本发明构思了以下组合物中的任一种(除非另外指明，否则数值均按照组合物的总重量的百分比来给出)

1.1组合物1.0，其中所述碱性氨基酸具有L构型(例如，L-精氨酸)。

1.2前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸是游离形式的精氨酸。

1.3前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸以包含精氨酸或其盐的二肽或三肽的形式来提供。

1.4前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸是精氨酸，并且其中所述精氨酸以对应于组合物总重量的0.1％至15％，例如0.1重量％至10重量％，例如0.1至5重量％，例如0.5重量％至3重量％，约例如1％、1.5％、2％、3％、4％、5％或8％的量存在，其中所述碱性氨基酸的重量以游离形式计算。

1.5前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是0.1重量％-6.0重量％(例如，约1.5重量％)的精氨酸。

1.6前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是约1.5重量％的精氨酸。

1.7前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是4.5重量％-8.5重量％(例如，5.0％)的精氨酸。

1.8前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是约5.0重量％的精氨酸。

1.9前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是3.5重量％-9重量％的精氨酸。

1.10前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是约8.0重量％的精氨酸。

1.11前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是L-精氨酸。

1.12前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸还包括赖氨酸(例如，2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％)(例如，4重量％)。

1.13前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸包括1.0重量％-6.0重量％的赖氨酸。

1.14前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸包括约1.5重量的赖氨酸。

1.15前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸包括约4.0重量的赖氨酸。

1.16前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸包括L-赖氨酸。

1.17前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸包括游离形式的赖氨酸。

1.18前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是部分或完全盐形式的精氨酸或赖氨酸。

1.19组合物1.18，其中所述氨基酸是精氨酸磷酸盐。

1.20组合物1.18，其中所述氨基酸是精氨酸盐酸盐。

1.21组合物1.18，其中所述氨基酸是精氨酸碳酸氢盐。

1.22组合物1.18，其中所述氨基酸包括赖氨酸磷酸盐。

1.23组合物1.18，其中所述氨基酸包括赖氨酸盐酸盐。

1.24组合物1.18，其中所述氨基酸包括赖氨酸碳酸氢盐。

1.25前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是通过用酸或酸的盐中和而离子化的精氨酸或赖氨酸。

1.26前述组合物中的任一种，其中所述组合物是无乙醇的。

1.27前述组合物中的任一种，还包含氟化物源，其选自：氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。

1.28前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源还包括氟磷酸盐。

1.29前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源还包括单氟磷酸钠。

1.30前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源还包括氟化钠。

1.31前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源以组合物总重量的0.1重量％至2重量％(0.1重量％-0.6重量％)的量存在。

1.32前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源提供量为50至25,000ppm(例如750-7000ppm，例如1000-5500ppm，例如约500ppm、1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm或25000ppm)的氟离子。

1.33前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟化亚锡，其提供量为750-7000ppm(例如约1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm)的氟化物。

1.34前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟化亚锡，其提供量为约5000ppm的氟化物。

1.35前述组合物中的任一种，其中氟化亚锡是唯一的氟化物源。

1.36前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟化钠或单氟磷酸钠，并且提供量为约1450ppm的氟化物。

1.37前述组合物中的任一种，其中pH值在4.0至10.0，例如5.0至8.0，例如7.0至8.0之间。

1.38前述组合物中的任一种，其还包含碳酸钙。

1.391.38的组合物，其中所述碳酸钙是高吸收性沉淀碳酸钙(例如以组合物重量计20％-30％)(例如25％的高吸收性沉淀碳酸钙)。

1.40前述组合物中的任一种，其还包含轻质沉淀碳酸钙(例如约10％的轻质沉淀碳酸钙)(例如约10％的天然碳酸钙)。

1.41前述组合物中的任一种，其还包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自磷酸氢二碱金属盐和焦磷酸碱金属盐，例如选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及其中两种或更多种的混合物，例如，按组合物的重量计，以0.01-20％，例如0.1-8％，例如0.1至5％，例如0.3至2％，例如0.3至1％，例如约0.01％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％、约6％的量。

1.42前述组合物中的任一种，其包含焦磷酸四钾、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和三磷酸五钾。

1.43前述组合物中的任一种，其包含多磷酸盐。

1.441.42的组合物，其中所述多磷酸盐为焦磷酸四钠。

1.451.43的组合物，其中所述焦磷酸四钠为0.1-1.0重量％(例如，约.5重量％)。

1.46前述组合物中的任一种，其还包含磨料或微粒(例如二氧化硅)。

1.47前述组合物中的任一种，其中所述二氧化硅为合成无定形二氧化硅(例如，1％-28重量％)(例如，8％-25重量％)。

1.48前述组合物中的任一种，其中所述二氧化硅磨料是硅胶或沉积无定形二氧化硅，例如平均粒度在2.5微米至12微米范围内的二氧化硅。

1.49前述组合物中的任一种，其还包含中值粒度(d50)为1-5微米(例如，3-4微米)的小颗粒二氧化硅(例如，约5重量％的得自PQ Corporation Warrington，United Kingdom的Sorbosil AC43)。

1.50前述组合物中的任一种，其中组合物中总二氧化硅的20-30重量％是小颗粒二氧化硅(例如，中值粒度(d50)为3-4微米)，并且其中所述小颗粒二氧化硅为口腔护理组合物的约5重量％。

1.51前述组合物中的任一种，其包含二氧化硅，其中所述二氧化硅用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。

1.52前述组合物中的任一种，其还包含非离子表面活性剂，其中所述非离子表面活性剂的量为从0.5-5％(例如1-2％)，其选自泊洛沙姆(泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物。

1.53前述组合物中的任一种，其中所述泊洛沙姆非离子表面活性剂具有的聚氧丙烯分子质量为3000至5000g/mol，聚氧乙烯含量为60至80摩尔％，例如，泊洛沙姆非离子表面活性剂包含泊洛沙姆407。

1.54前述组合物中的任一种，其还包含山梨糖醇，其中所述山梨糖醇的总量为10-40％(例如，约23％)。

1.55前述组合物中的任一种，其中氧化锌的量(例如重量％)与柠檬酸锌的量(例如重量％)的比率为1.5∶1到4.5∶1(例如2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1)。

1.56前述组合物中的任一种，其中以口腔护理组合物的重量计，所述柠檬酸锌的量为0.25至1.0重量％(例如，0.5重量％)，并且氧化锌可以0.75至1.25重量％(例如，1.0重量％)的量存在。

1.57前述组合物中的任一种，其中所述柠檬酸锌为约0.5重量％。

1.58前述组合物中的任一种，其中所述氧化锌为约1.0重量％。

1.59前述组合物中的任一种，其中所述柠檬酸锌为约0.5重量％并且所述氧化锌为约1.0重量％。

1.60前述组合物中的任一种，其还包含选自以下的另外成分：苄醇、甲基异噻唑啉酮(“MIT”)、碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、月桂醇和多磷酸盐。

1.61前述组合物中的任一种，其中所述苄醇以0.1-0.8重量％、或0.2至0.7重量％、或0.3至0.6重量％、或0.4至0.5重量％，例如约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％或约0.8重量％存在。

1.621.61的组合物，其中所述苄醇为约0.4重量％。

1.63前述组合物中的任一种，其还包含另外的亚锡源，所述亚锡源选自氟化亚锡、其他卤化亚锡诸如二水二氯化锡、焦磷酸亚锡、有机亚锡羧酸盐诸如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡、乙醛酸亚锡或它们的混合物。

1.64前述组合物中的任一种，其包含聚合物膜。

1.65前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.66 1.65的组合物，其中所述调味剂是糖精钠、三氯蔗糖或其混合物。

1.67前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含共聚物。

1.68 1.67的组合物，其中所述共聚物是PVM/MA共聚物。

1.69 1.68的组合物，其中所述PVM/MA共聚物包括马来酸酐或马来酸与另外的可聚合烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物；例如1∶4至4∶1，例如约1∶1。

1.70 1.68的组合物，其中所述另外的可聚合烯键式不饱和单体包括甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。

1.71 1.67-1.70中的任一种的组合物，其中所述PVM/MA共聚物包括甲基乙烯基醚/马来酸酐的共聚物，其中所述酸酐在共聚作用之后水解，以提供对应的酸。

1.72 1.67-1.71中的任一种的组合物，其中所述PVM/MA共聚物包括聚合物(例如，S-97聚合物)。

1.73前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含选自以下的增稠剂：羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。

1.74前述组合物中的任一种，其还包含羧甲基纤维素钠(例如，0.5重量％-1.5重量％)。

1.75前述组合物中的任一种，其包含5％-40％，例如10％-35％，例如约15％、25％、30％和35％的水。

1.76前述组合物中的任一种，其包含另外的抗菌剂，所述抗菌剂选自卤代二苯基醚(例如，三氯生)，草药提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日桧醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奥替尼啶)，季铵化合物(例如，西吡氯铵氯化物(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)、N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC))，酚类防腐剂，合克替啶(hexetidine)，奥替尼啶(octenidine)，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，salifluor，金属离子(例如，锌盐例如氯化锌、乳酸锌、硫酸锌，亚锡盐，铜盐，铁盐)，血根碱，蜂胶(propolis)和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)，邻苯二甲酸及其盐，单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯，硬脂酸抗坏血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水杨酰苯胺，溴化度米芬(domiphen bromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物，烟酸(nicin)制剂，亚氯酸盐；和任何前述各项的混合物。

1.77前述组合物中的任一种，其包含抗氧化剂，例如，所述抗氧化剂选自辅酶Q-10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮及其混合物。

1.78前述组合物中的任一种，其包含美白剂。

1.79前述组合物中的任一种，其包含选自美白活性剂的美白剂，所述美白活性剂选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1.80前述组合物中的任一种，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，诸如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物(诸如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物络合物)。

1.81前述组合物中的任一种，其还包含干扰或防止细菌附着的试剂，例如月桂酰精胺酸乙酯(ELA)或壳聚糖。

1.82前述组合物中的任一种，其包含：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约1.5％的L-精氨酸

d.约750-7000ppm(例如，约1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm)的氟化亚锡；以及

e.约5％的小颗粒二氧化硅。

1.83前述组合物中的任一种，其包含：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约750-7000ppm(例如，约1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm)的氟化亚锡；以及

d.约39.2％的甘油。

1.84前述口腔组合物中的任一种，其中所述口腔组合物可以是选自以下的口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

1.85通过将前述组合物中的任一种阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

通过将前述组合物中的任一种阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

用于根据前述组合物中的任一种中所阐述的用途的组合物。

本发明还包括碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、MIT和苄醇及其组合在制造本发明的组合物中的用途，例如，以供用于在上述组合物1.0以及下列等等的方法中所述的任何适用范围。

具体实施方式

如本文所用，术语“口腔组合物”是指递送到口腔表面的整个组合物。该组合物还被定义为这样一种产品，在正常使用过程期间，该产品不是为了特定治疗剂的全身施用，不是打算吞服，而是为了口腔活性的目的，在口腔中保持足以接触基本上所有的牙齿表面和/或口腔组织的时间。此类组合物的实例包括但不限于牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶、义齿清洁剂等。

如本文所用，除非另外规定，否则术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以为任何所需的形式，例如深条纹形式、表面条纹形式、多层形式、具有围绕糊剂的凝胶的形式，或者其任何组合。或者，口腔组合物可为从隔开的腔室分配器分配的两相。

碱性氨基酸

可用于本发明的组合物和方法的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供pH为7或更大的水溶液。

因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。在一个特定实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。

在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。

适合的盐包括本领域中已知为药学上可接受的盐的盐，药学上可接受的盐通常被认为在所提供的量和浓度下是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机酸或碱的那些，例如由形成生理学可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐；以及由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如衍生自诸如钾和钠的碱金属或诸如钙和镁的碱土金属的那些。生理学上可接受的盐可使用本领域中已知的标准程序来获得，例如通过使诸如胺的足够碱性的化合物与适合的酸反应，从而提供生理学上可接受的阴离子。

在某些实施方案中，所述碱性氨基酸以对应于组合物总重量的0.1％至15％，例如0.1重量％至10重量％，例如0.1至5重量％，例如0.5重量％至3重量％，约例如1％、1.5％、2％、3％、4％、5％或8％的量存在，其中所述碱性氨基酸的重量以游离形式计算。

氟离子源

口腔护理组合物还可以包含一种或多种氟离子源，例如，可溶性氟化物盐。可采用多种产氟离子的物质作为本发明组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产氟离子的物质的实例见于授予Briner等人的美国专利No.3,535,421、授予Parran，Jr.等人的美国专利No.4,885,155和授予Widder等人的美国专利No.3,678,154，这些专利中的每一份以引用方式并入本文。用于本发明(例如，组合物1.0以及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在制剂包含钙盐的情况下，氟化物盐是优选的盐，其中氟化物共价结合到另一原子，例如，如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子结合，如在氟化钠中。在某些实施方案中，唯一的氟化物源是氟化亚锡。

表面活性剂

本发明可在一些实施方案中包含阴离子表面活性剂，例如组合物1.0以及下列等等的组合物，例如高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如，式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X的高级烷基醚硫酸盐，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na或，例如月桂基聚氧乙烯(2)醚硫酸钠(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，诸如月桂基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意思是例如C_6-3o烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂可以有效的(例如，大于制剂的0.001重量％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如，1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以0.03重量％至5重量％(例如，1.5重量％)存在。

在另一个实施方案中，适用于本发明的阳离子表面活性剂可广义地定义为具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，诸如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶鎓、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶鎓及其混合物。说明性阳离子表面活性剂是在授予Briner等人的美国专利No.3,535,421中所述的季铵氟化物，该专利以引用方式并入。某些阳离子表面活性剂还可以充当组合物中的杀菌剂。

可用在本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的说明性非离子表面活性剂可广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可为脂族或烷基芳族化合物的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。适合的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚氧乙烯缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及此类物质的混合物。在一个特定实施方案中，本发明的组合物包含选自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物的非离子表面活性剂。

可用在本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的示例性两性表面活性剂包括：甜菜碱(诸如椰油酰胺丙基甜菜碱)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基可为直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者含有约8至18个碳原子并且一者含有阴离子水增溶基团(诸如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及此类材料的混合物。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计以0.1％至5％，在另一个实施方案中0.3％至3％以及在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本发明的组合物中。

调味剂

本发明的口腔护理组合物也可包含调味剂。用于本发明的实践中的风味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂，诸如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、黄樟、三叶草、鼠尾草、桉树、牛至属植物、肉桂、柠檬、酸橙、柚子和橙的油。诸如薄荷醇、香芹酮以及茴香脑等化学品也适用。某些实施方案采用薄荷油和绿薄荷油。

调味剂以0.01重量％至1重量％的浓度掺入口腔组合物中。

螯合剂和防牙结石剂

本发明的口腔护理组合物还可包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且使细菌溶解增强。

另一组适于在本发明中用作螯合剂和防牙结石剂的试剂是可溶性焦磷酸盐。用在本发明组合物中的焦磷酸盐可以是碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐及其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。呈水合和未水合形式的盐均为适用的。可用于本发明的组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％的焦磷酸根离子，例如0.1至3重量5，例如0.1至2重量％，例如0.1至1重量％，例如0.2至0.5重量％。焦磷酸盐还通过降低水的活性而有助于保存组合物。

聚合物

本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或多种聚合物，诸如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包含马来酸酐或酸与另一可聚合的烯属不饱和单体(例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的具有约30,000至约1,000,000的分子量(M.W.)的1∶4至4∶1共聚物。这些共聚物可例如作为GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)以及S-97药物级(M.W.70,000)获得。

其他起作用的聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物的那些，后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10,000以及EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。

一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类含羧基单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙烯基乙酸酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的含羧基盐基团。

另一类聚合剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别地其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(诸如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其在授予Zahid的1989年6月27日的美国专利No.4,842,847中有所描述，该专利以引用方式并入本文。

另一类适用的聚合剂包括聚氨基酸，尤其是含有成比例的阴离子表面活性氨基酸的那些，所述氨基酸诸如为天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸，如Sikes等人的美国专利No.4,866,161(以引用方式并入本文)中所公开的。

在制备口腔护理组合物中，有时必须添加一些增稠材料来提供合乎需要的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂是羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可将天然胶诸如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶掺入。二氧化硅也可作为增稠剂，例如合成的无定形二氧化硅。胶态硅酸镁铝或细分二氧化硅可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。增稠剂可以1重量％至15重量％、3重量％至10重量％、4重量％至9重量％、5重量％至8重量％，例如5重量％、6重量％、7重量％或8重量％的量存在。

磨料

天然碳酸钙存在于诸如白垩、石灰岩、大理石和石灰华的岩石中。它还是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可任选地经提炼或部分地提炼以除去杂质。为了用于本发明，该材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅可具有2.5-4.5微米的平均粒度(D50)。因为天然碳酸钙可包含高比例的未仔细控制的相对大的粒子，这会不可接受地增大研磨性，所以优选地不超过0.01重量％，优选地不超过0.004重量％的粒子将不通过325目筛。该材料具有强晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且研磨能力更强。天然碳酸钙的振实密度例如介于1与1.5g/cc之间，例如约1.2，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，方解石出于本发明的目的是优选的。适用于本发明的市售产品的实例包括得自GMZ的25-11FG。

沉淀碳酸钙通常通过以下方式制备：煅烧石灰岩以制备氧化钙(石灰)，然后可通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。它通常更易碎且更多孔，因此具有较低的研磨性和较高的吸水性。为了用于本发明，粒子较小，例如，具有1-5微米的平均粒度，并且例如不超过0.1重量％，优选地不超过0.05重量％的粒子将不通过325目筛。该粒子可例如具有3-6微米，例如3.8-4.9，例如约4.3的D50；1-4微米，例如2.2-2.6微米，例如约2.4微米的D50；和1-2微米，例如1.2-1.4，例如约1.3微米的D10。该粒子具有相对高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。适用于本发明的市售产品的实例包括例如得自Lagos Industria Quimica的15Plus。

在某些实施方案中，本发明可包含另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、羟磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或二水磷酸二钙(CaHPO₄·2H₂O，有时在本文也称为DiCal)或焦磷酸钙，和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或其组合。

在某些实施方案中，可以使用任何适用于口腔护理组合物的二氧化硅，诸如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，二氧化硅也可以是小颗粒二氧化硅(例如，得自PQ，Warrington，United Kingdom的Sorbosil AC43)。组合物优选地包含5至20重量％的小颗粒二氧化硅，或例如10-15重量％，或例如5重量％、10重量％、15重量％或20重量％的小颗粒二氧化硅。

在另一个实施方案中，所述磨料可以是在20％的载量下测试时，薄膜清洁比(PCR)大于85的高清洁力沉淀二氧化硅，其在本领域中称为高清洁力二氧化硅。通常，高清洁力二氧化硅也具有5至15μm的平均粒度d₅₀和40至120cm³/100g二氧化硅的吸油水平。沉淀二氧化硅的清洁功效使用薄膜清洁比(PCR)表示。这通常在20％二氧化硅载量下测定。高清洁力二氧化硅优选地具有大于85的PCR值。沉淀二氧化硅的功效也可参考其研磨特性使用放射性牙本质磨损(RDA)表示。理想地，口腔组合物的RDA值应低于约250，以保护牙釉质/牙本质。进行PCR和RDA方法在例如美国专利No.5，939，051和6,290,933以及“In Vitro Removal ofStain With Dentifrice”，G.K.Stookey等人，J.Dental Research，第61卷，第1236-1239页，1982年11月中有所描述。通常，沉淀二氧化硅具有5至15μm的平均粒度d₅₀和40至120cm³/100g二氧化硅的吸油水平。平均粒度d₅₀为5至15μm并且吸油水平为40至120cm³/100g二氧化硅的沉淀二氧化硅的实例包括市售的二氧化硅，诸如103和105(HuberSilica Americas)。

组合物优选地包含5至20重量％的高清洁力沉淀二氧化硅，或例如10-15重量％，或例如5重量％、10重量％、15重量％或20重量％的高清洁力沉淀二氧化硅。

组合物也可包含在组合物中具有酸性pH的磨料二氧化硅。例如，可使用以Sylodent^TM从Grace获得的预防性二氧化硅(prophy silica)。酸性二氧化硅磨料以约2至约35重量％、约3至约20重量％、约3至约15重量％、约10至约15重量％的浓度包含在洁齿剂组分中。例如，酸性二氧化硅磨料可以按选自2重量％、3重量％、4重量％％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％的量存在。

市售的酸性二氧化硅磨料为可从W.R.Grace&Company，Baltimore，Md购得的Sylodent 783。当以5重量％的溶于水形成浆液测定时，Sylodent 783具有3.4-4.2的pH。为了用于本发明，该二氧化硅材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如约5.5微米。

水

水存在于本发明的口腔组合物中。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物余量并且占口腔组合物的5重量％至45重量％，例如10重量％至20重量％，例如25-35重量％。该量的水包括所添加的游离水加上与如山梨糖醇或二氧化硅或本发明的任何组分的其他材料一起引入的量的水。卡尔费歇尔方法是计算游离水的一个措施。

湿润剂

在口腔组合物的某些实施方案内，还希望掺入湿润剂来减少蒸发并且还通过降低水的活性而有助于保存。某些湿润剂也可将合乎需要的甜味或风味赋予组合物。以纯的湿润剂计，湿润剂通常在一个实施方案中占组合物的15％至70％或在另一个实施方案中占30％至65％。

适合的湿润剂包括可食用的多羟基醇，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可用于某些实施方案以作为本文中的组合物的湿润剂组分。

pH调节剂

在一些实施方案中，本公开的组合物包含缓冲剂。缓冲剂的实例包括无水碳酸盐诸如碳酸钠、倍半碳酸盐、碳酸氢盐诸如碳酸氢钠、硅酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐(例如，磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠、三聚磷酸钠、磷酸)、柠檬酸盐(例如柠檬酸、脱水柠檬酸三钠)、焦磷酸盐(钠盐和钾盐)以及它们的组合。当组合物溶解于水、漱口液基料或牙膏基料时，缓冲剂的量足以提供约5至约9、优选地约6至约8以及更优选地约7的pH。典型的缓冲剂的量为总组合物量的约5％至约35％，在一个实施方案中约10％至约30％，在另一个实施方案中约15％至约25％。

本发明在其方法方面中涉及向口腔施加安全并且有效量的本文所述的组合物。

根据本发明的组合物和方法(组合物1.0以及下列等等)可并入用于口腔和牙齿护理的口腔组合物中，诸如牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值可选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献据此以引用的方式整体并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。应当理解，在描述制剂时，可根据它们的成分进行描述，如本领域常见的那样，尽管这些成分可在实际的制剂中在制备、储存和使用时相互反应，并且此类产品旨在由所述制剂涵盖。

以下实施例进一步描述和证实本发明范围内的说明性实施方案。实施例仅仅为说明而给出，而不应被视为限制本发明，因为可以进行许多变化而不会背离其精神和范围。对本发明的除本文所显示和描述的那些之外的各种修改对本领域技术人员来说将是显而易见的并且旨在落在随附权利要求书范围内。

实施例1-代表性制剂

以下制剂示出了本公开的一个实施方案。所有值为按组合物的总重量计的重量百分比。

表1：代表性制剂

实施例2-化学稳定性

将包含精氨酸的组合物的化学稳定性与不含精氨酸的化学组合物的化学稳定性相比较。制剂1和比较制剂2均包含氟化亚锡、柠檬酸锌和氧化锌。制剂1另外包含1.5％的精氨酸。制剂2不含精氨酸。结果汇总于下表1中。

稳定性测定在测试期开始时、在4周后、在8周后以及在13周后以存在可溶性锌和可溶性亚锡的形式进行。最初，制剂1包含0.31重量％的总亚锡含量和1.06重量％的总锌含量。比较制剂2包含0.35重量％的总亚锡含量和1.06重量％的总锌含量。表中的可溶性亚锡和锌值表示以离子存在于溶液中的总亚锡和锌含量。稳定性在40℃的加速老化条件下测定。在测试期结束时(即，在13周)，可溶性亚锡和锌含量也在25℃下测定。

表2：稳定性数据

如上文清晰地表明，制剂1中的可溶性亚锡和锌显示出降解程度非常低，即使在加速老化条件下(即，40℃)13周后。

实施例3-亚锡和锌离子递送研究

亚锡和锌离子递送使用体外牛牙釉质摄取测定法和体外Vitroskin金属离子摄取测定法进行测试。牛牙釉质测定法设计为测试递送至牙齿表面上的亚锡和锌，而Vitroskin测定法设计为测试递送至口腔中软组织表面诸如牙龈表面上的亚锡和锌。这些测试的结果汇总于下表3和表4中。

表3：牛牙釉质表面上的金属离子摄取

	亚锡离子摄取(ppm)	锌离子摄取(ppm)
			制剂1(包含精氨酸)	0.57	3.27
比较制剂2(无精氨酸)	0.59	3.08

所测试的牛牙釉质片具有统一的体积大小。因此，结果以ppm摄取/牛牙釉质片报告。上文所示的结果表明，包含1.5％精氨酸的制剂1中的亚锡摄取不受影响，并且显示在存在精氨酸的情况下降解程度非常低，与不含精氨酸的制剂一致。另一方面，制剂1的锌摄取意想不到地显示出在统计学上大于不含精氨酸的比较制剂2。

表4：Vitroskin表面上的金属离子摄取

	亚锡离子摄取(μg/cm2)	锌离子摄取(μg/cm2)
			制剂1(包含精氨酸)	2.66	16.01
比较制剂2(无精氨酸)	2.83	17.10

如上文所示，结果表明，制剂1显示出有利程度与比较制剂2类似的亚锡和锌摄取。Vitroskin是软组织模拟物，并且具有与人软组织类似的特性。因此，预期测试制剂中的亚锡和锌将有效递送至口腔中的软组织，诸如牙龈、面颊和舌头。

实施例4-代表性洁齿剂

在一种代表性制剂中，洁齿剂包含以下成分：

a.0.75重量％至1.25重量％(例如1.0重量％)的氧化锌

b.0.25重量％至1.0重量％(例如0.5重量％)的柠檬酸锌

c.750-7000ppm(例如4500ppm)的氟化亚锡；以及

d.0.1重量％至10重量％(例如1.5重量％)的L-精氨酸。

根据上文显示的数据，该洁齿剂出人意料地提供了改善的金属离子摄取(例如，Sn和Zn摄取)，并且减少了口腔中细菌细胞的量。不受任何理论的约束，据信氨基酸的存在使得可以改善亚锡和锌在表面上的沉积，而不显著损害组合物中的亚锡摄取。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值可选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献据此全文以引用方式并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。

除非另外规定，否则本文和在本说明书中其他处表达的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给定的量是以材料的有效重量计。尽管已参照实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员将了解，可在不脱离如由随附权利要求书限定的本发明范围的情况下可在其中进行各种修改和变化。

Claims (21)

1.一种口腔护理组合物，其包含：

a.游离或盐形式的碱性氨基酸；

b.氧化锌和柠檬酸锌；

c.包括氟化亚锡的氟化物源。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述碱性氨基酸是精氨酸，并且其中所述精氨酸具有L-构型。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的口腔护理组合物，其中所述氨基酸是精氨酸，其量按所述组合物的总重量计对应于0.1重量％至15重量％，所述碱性氨基酸的重量以游离形式计算。

4.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氨基酸是精氨酸，其量按所述组合物的总重量计对应于0.1重量％至5重量％，所述碱性氨基酸的重量以游离形式计算。

5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氨基酸是精氨酸，其量按所述组合物的总重量计为约1.5重量％，所述碱性氨基酸的重量以游离形式计算。

6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氨基酸是游离形式的精氨酸。

7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氨基酸是部分或完全盐形式的精氨酸。

8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中氧化锌(以重量％计)与柠檬酸锌(以重量％计)的量的比率为2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1，其中所述比率以总体组合物的重量计。

9.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中氧化锌(以重量％计)与柠檬酸锌(以重量％计)的量的比率为2∶1。

10.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中按所述组合物的总重量计，所述柠檬酸锌的量为0.25重量％至1.0重量％，并且氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％的量存在。

11.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中按所述组合物的总重量计，所述柠檬酸锌的量为约0.5重量％，并且氧化锌以约1.0重量％的量存在。

12.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氟化物源还包含选自以下的至少一个成员：氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。

13.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中按所述组合物的总重量计，所述氟化亚锡以0.1重量％至2重量％的量存在。

14.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氟化亚锡是可溶性氟化物盐，其提供量为50至25,000ppm氟化物的可溶性氟化物。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中氟化亚锡提供量为约750-7000ppm的可溶性氟化物。

16.根据权利要求14所述的组合物，其中氟化钠提供量为约1000-5500ppm的可溶性氟化物。

17.根据权利要求14所述的组合物，其中氟化钠提供量为约5000ppm的可溶性氟化物。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的口腔护理组合物，其包含：按所述组合物的总重量计，

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约1.5％的L-精氨酸

d.约750-7000ppm的氟化物；以及

e.约5％的小颗粒二氧化硅(例如，AC43)。

19.根据权利要求1-17中任一项所述的口腔护理组合物，其包含：按所述组合物的总重量计，

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约750-7000ppm的氟化亚锡；以及

d.约39.2％的甘油。

20.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔组合物可以是选自以下的口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

21.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可以通过这种方式获得。