CN108210351A - 口腔护理组合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含精氨酸、柠檬酸锌和氧化锌以及口腔可接受的载体的口腔护理组合物以及使用和制备这些组合物的方法。

Description

口腔护理组合物和使用方法
技术领域
本发明涉及包含精氨酸或其盐、氧化锌和柠檬酸锌以及口腔可接受的载体的口腔护理组合物以及使用和制备这些组合物的方法。
背景技术
人类唾液的天然缓冲能力主要通过碳酸/碳酸氢盐系统来控制。在发生来自外部来源(软饮料、果汁、咖啡)或内部来源(胃酸)的酸暴露时，此化学系统有助于将唾液中和至更高pH值，这保护了釉质。不良唾液缓冲能力可能引起不良口腔健康，包括增加的釉质浸蚀、龋齿和高水平口腔细菌的风险。已提出将精氨酸和其他碱性氨基酸用于口腔护理并且据信它们在对抗口腔形成和牙齿敏感性方面具有显著益处。可商购获得的基于精氨酸的牙膏含有精氨酸碳酸氢盐和沉淀碳酸钙，而不含氟化物。据信碳酸盐离子具有止龋特性，并且据信钙与精氨酸形成络合物，以提供保护作用。
然而，某些口腔护理组合物的制剂存在特殊挑战。例如，并非所有防腐剂均在较高pH下有活性。一些防腐剂不利地影响产品的味道或美观。虽然已知某些防腐剂诸如乙醇或对羟基苯甲酸酯类在一定范围的pH下是有效的，但是这些防腐剂不适用于所有产品或所有市场。
锌制剂也存在挑战。锌为用于牙膏组合物中的众所周知的抗微生物剂。锌也为用于人类健康的众所周知的必需矿物质，并且据报道有助于增强牙釉质并促进细胞修复。不幸的是，常规牙膏制剂通常需要高浓度的锌，例如2重量％或更高，以实现功效。在此浓度下，锌赋予所述组合物显著的涩昧。
因此，需要促进快速和/或持续的唾液缓冲能力的改进的口腔护理组合物。
发明内容
已发现碱性氨基酸(即，精氨酸)与一种或多种锌源(即，氧化锌和柠檬酸锌，例如柠檬酸锌三水合物)的组合提供出人意料地有效的缓冲作用，以抵抗口腔中的酸性条件。
因此，在一方面，公开一种口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：
a.游离或盐形式的碱性氨基酸，其中所述碱性氨基酸为精氨酸(例如，游离形式的精氨酸)；
b.氧化锌和柠檬酸锌；以及
c.口腔可接受的载体。
例如，本发明涵盖以下组合物中的任一种(除非另外指示，否则值作为组合物总体重量的百分百给出)
1.1组合物1，其中当在具有基于溶液总体积约90％v/v(例如，约91％)的量的可乐饮料的酸性水溶液中刺激(challenge)时，所述组合物维持超过5.0(例如，约5.2)的pH。
1.2组合物1或1.1，当在具有基于溶液总体积约90％v/v(例如，约91％)的量的可乐饮料的酸性水溶液中刺激时，所述组合物维持超过3.9(例如，约3.92或4.0)的pH。
1.3前述组合物中的任一种，其中当在具有基于溶液总体积约90％v/v(例如，约91％)的量的可乐饮料的酸性水溶液中刺激时，所述组合物维持超过3.0(例如，约3.3)的pH。
1.4前述组合物中的任一种，其中当在具有基于溶液总体积约80％v/v(例如，约83％)的量的可乐饮料的酸性水溶液中刺激时，所述组合物维持超过5.5(例如，约5.5、5.6或5.7)的pH。
1.5前述组合物中的任一种，其中当在具有基于溶液总体积约55％v/v(例如，约55.5％)的量的橙汁的酸性水溶液中刺激时，所述组合物维持超过4.0(例如，约4.2、4.3、4.4或4.5)的pH。
1.6前述组合物中的任一种，其中当在具有基于溶液总体积约33％v/v(例如，约33.3％)的量的橙汁的酸性水溶液中刺激时，所述组合物维持超过6.0(例如，约6.1)的pH。
1.7前述组合物中的任一种，其中当在具有基于溶液总体积约33％v/v(例如，约33.3％)的量的橙汁的酸性水溶液中刺激时，所述组合物维持超过5.0(例如，约5.1或5.6)的pH。
1.8前述组合物中的任一种，其中当在具有基于溶液总体积约60％v/v的量的0.01M HCl的酸性水溶液中刺激时，所述组合物维持超过7.0(例如，约7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8或7.9)的pH。
1.9前述组合物中的任一种，其中当在具有基于溶液总体积约60％v/v的量的0.01M HCl的酸性水溶液中刺激时，所述组合物维持超过8.0(例如，约8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8或8.9)的pH。
1.10前述组合物中的任一种，其中所述组合物在蔗糖刺激之后6小时维持超过7.0(例如，约7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8或7.9)的pH。
1.11前述组合物中的任一种，其中所述组合物在蔗糖刺激之后6小时维持超过8.0(例如，约8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8或8.9)的pH。
1.12前述组合物中的任一种，其中所述组合物在蔗糖刺激之后6小时维持超过9.0(例如，约9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8或9.9)的pH。
1.13前述组合物中的任一种，其中所述组合物在蔗糖刺激之后24小时维持超过7.0(例如，约7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8或7.9)的pH。
1.14前述组合物中的任一种，其中所述组合物在蔗糖刺激之后24小时维持超过8.0(例如，约8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8或8.9)的pH。
1.15前述组合物中的任一种，其中所述组合物在蔗糖刺激之后24小时维持超过9.0(例如，约9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8或9.9)的pH。
1.16组合物1.0，其中所述碱性氨基酸具有L-构型(例如，L-精氨酸)。
1.17前述组合物中的任一种，其中所述精氨酸为游离形式。
1.18前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸以包含精氨酸或其盐的二肽或三肽形式提供。
1.19前述组合物中的任一种，其中所述精氨酸以对应于总组合物重量1％至15％，例如3重量％至10重量％，例如约1.5％、4％、5％或8％的量存在，其中所述碱性氨基酸的重量作为游离形式计算。
1.20前述组合物中的任一种，其中所述精氨酸以0.1重量％-6.0重量％(例如，约1.5重量％)的量存在。
1.21前述组合物中的任一种，其中所述精氨酸以1.5重量％的量存在。
1.22前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸为L-精氨酸。
1.23前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸为游离形式的精氨酸。
1.24前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸为精氨酸磷酸盐。
1.25前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸为精氨酸盐酸盐。
1.26前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸为精氨酸碳酸氢盐。
1.27前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸为通过用酸或酸的盐中和来离子化的精氨酸。
1.28前述组合物中的任一种，其中所述组合物为无乙醇的。
1.29前述组合物中的任一种，其还包含选自以下的氟化物源：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。
1.30前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源为氟化钠。
1.31前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源为以总组合物重量0.1重量％至2重量％(0.1重量％-0.6重量％)的量存在的氟化物盐(例如，氟化钠(例如，约0.32重量％)。
1.32前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源为可溶性氟化物盐，其提供50至25,000ppm(例如750-2000ppm，例如1000-1500ppm，例如约1000ppm，例如约1450ppm)的量的氟化物离子
1.33前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源为氟化钠，其提供750-2000ppm(例如，约1450ppm)的量的氟化物
1.34前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源为氟化钠并且其提供1000ppm-1500ppm的量的氟化物。
1.35前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源为氟化钠并且提供约1450ppm的量的氟化物。
1.36前述组合物中的任一种，其中所述pH为7.5与10.5之间，例如8-9.5，例如7.2-9.0、约8.0、约9.0。
1.37前述组合物中的任一种，其还包含碳酸钙和/或沉淀碳酸钙。
1.38前述组合物中的任一种，其还包含有效量的一种或多种碱式磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自碱式磷酸氢二盐和碱式焦磷酸盐，例如选自以下的碱式磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及任何这些两种或更多种的混合物，例如其量为按组合物重量计0.1％-20％，例如0.1％-8％，例如像0.2％至5％，例如0.3％至2％，例如0.3％至1％，例如约0.5％、约1％、约2％、约5％、约6％。
1.39前述组合物中的任一种，其包含焦磷酸四钾、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及三磷酸五钾。
1.40前述组合物中的任一种，其还包含多磷酸盐。
1.411.40的组合物，其中所述多磷酸盐为焦磷酸四钠。
1.421.42的组合物，其中所述焦磷酸四钠为0.1重量％-1.0重量％(例如，约0.5重量％)。
1.43前述组合物中的任一种，其还包含磨料或微粒(例如，二氧化硅)。
1.44前述组合物中的任一种，其中所述二氧化硅为合成的无定形二氧化硅(例如，1重量％-28重量％)(例如，8重量％-25重量％)。
1.45前述组合物中的任一种，其中所述二氧化硅磨料为二氧化硅凝胶或沉淀的无定形二氧化硅，例如平均粒度范围为2.5微米至12微米的二氧化硅。
1.46前述组合物中的任一种，其还包含中值粒度(d50)为1-5微米(例如，3-4微米)的小颗粒二氧化硅(例如，约5重量％的Sorbosil AC43，其来自PQ公司，Warrington，UnitedKingdom)。
1.47前述组合物中的任一种，其中所述组合物中总二氧化硅的20重量％-30重量％为小颗粒二氧化硅(例如，中值粒度(d50)为3-4微米)并且其中小颗粒二氧化硅为口腔护理组合物的约5重量％。
1.48前述组合物中的任一种，其包含二氧化硅，其中所述二氧化硅用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。
1.49前述组合物中的任一种，其还包含非离子型表面活性剂，其中所述非离子型表面活性剂的量为0.5％-5％，例如1％-2％，其选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)、聚烃氧基氢化蓖麻油(例如，聚烃氧基40氢化蓖麻油)以及其混合物。
1.50组合物1.50，其中所述泊洛沙姆非离子型表面活性剂的聚氧丙烯分子量为3000至5000g/mol并且聚氧乙烯含量为60至80mol％，例如泊洛沙姆非离子型表面活性剂包括泊洛沙姆407。
1.51前述组合物中的任一种，其中氧化锌的量(例如，重量％)与柠檬酸锌的量(例如，重量％)的比率为1.5∶1至4.5∶1(例如，2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1)。
1.52前述组合物中的任一种，其中所述柠檬酸锌的量为0.25重量％至1.0重量％(例如，0.5重量％)并且氧化锌可以基于口腔护理组合物重量0.75重量％至1.25重量％(例如，1.0重量％)的量存在。
1.53前述组合物中的任一种，其中所述柠檬酸锌为约0.5重量％。
1.54前述组合物中的任一种，其中所述氧化锌为约1.0重量％。
1.55前述组合物中的任一种，其中所述柠檬酸锌为约0.5重量％并且所述氧化锌为约1.0重量％。
1.56前述组合物中的任一种，其中苯甲醇以0.1重量％-0.6重量％(例如，0.1重量％-0.4重量％)，例如约0.1重量％、约0.2重量％或约0.3重量％存在。
1.57前述组合物中的任一种，其中所述苯甲醇为约0.1重量％。
1.58前述组合物中的任一种，其中苯甲醇为存在的并且被视为防腐剂。
1.59前述组合物中的任一种，其包含聚合物膜。
1.60前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。
1.611.61的组合物，其中所述调味剂为糖精钠、三氯蔗糖或其混合物。
1.62前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含选自由以下组成的组的增稠剂：羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素以及纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。
1.63前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含羧甲基纤维素钠(例如，0.5重量％-1.5重量％)。
1.64前述组合物中的任一种，其包含5％-40％，例如10％-35％，例如约15％、25％、30％以及35％的水。
1.65前述组合物中的任一种，其包含选自以下的另外的抗菌剂：卤代二苯基醚(例如，三氯沙)、草药提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日桧醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如，氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)、N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶(hexetidine)、奥替尼啶(octenidine)、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇(delmopinol)、5-正辛酰-3′-三氟甲基苯基水杨酰胺(salifluor)、金属离子(例如锌盐，例如氯化锌、乙酸锌、硫酸锌；亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶(propolis)和氧合剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、肌氨酸油酰酯、硫酸烷酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬、地莫匹醇(delmopinol)、辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物、烟酸(nicin)制剂、亚氯酸盐；以及任何前述各项的混合物。
1.66前述组合物中的任一种，其包含抗氧化剂，例如选自由以下组成的组：辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮以及其混合物。
1.67前述组合物中的任一种，其包含增白剂。
1.68前述组合物中的任一种，其包含选自增白活性剂的增白剂，所述增白活性剂选自由以下组成的组：过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐以及其组合。
1.69前述组合物中的任一种，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如像，过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠以及过硫酸钾)，或者过氧化氢聚合物络合物，诸如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物络合物。
1.70前述组合物中的任一种，其中甘油的量为按组合物重量计的20％-40％。
1.71前述组合物中的任一种，其中所述组合物还包含山梨醇。
1.721.72的组合物，其中所述山梨醇为按组合物重量计的10％-20％。
1.73前述组合物中的任一种，其还包含干扰或防止细菌附着的试剂，例如月桂酰精氨酸乙酯(ELA)或壳聚糖。
1.74前述组合物中的任一种，其包含：
a.约1.0％氧化锌
b.约0.5％柠檬酸锌
c.约1.5％L-精氨酸
d.约0.32％氟化钠；
e.约35％甘油；
1.75组合物1.0-1.81中的任一种，其包含：
a.约1.0％氧化锌
b.约0.5％柠檬酸锌
c.约5％L-精氨酸
d.约0.32％氟化钠；
e.约26％甘油；以及
f.约13％山梨醇；
1.76前述组合物中的任一种，所述组合物在例如通过冲洗任选地与刷牙组合来施加于口腔时，有效于(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制釉质的龋齿前损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)所检测的，(iii)减少或抑制牙齿的去矿化并促进再矿化，(iv)减少牙齿的超敏反应，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔内溃疡或切口的愈合，(vii)减少产酸细菌的水平，(viii)增加精氨酸分解菌(arginolyticbacteria)的相对水平，(ix)抑制口腔内的微生物生物膜形成，(x)在糖刺激之后将菌斑pH升高和/或维持在至少pH5.5的水平下，(xi)减少菌斑累积，(xii)治疗、减轻或减少口干，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少侵蚀，(xv)防止染色和/或增白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋细菌免疫；和/或(xvii)例如通过减少经由口腔组织发生全身感染的可能性来促进全身健康，包括心血管健康。
1.77前述口腔组合物中的任一种，其中所述口腔组合物可以是选自由以下组成的组的以下口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口剂、局部口腔凝胶以及义齿去污剂。
1.78一种通过将如前述组合物中的任一种中列出的成分组合而获得或可获得的组合物。
一种通过将如前述组合物中的任一种中列出的成分组合而获得或可获得的组合物。
一种用于如前述组合物中的任一种中列出的用途的组合物。
在另一个实施方案中，本发明涵盖一种提高口腔健康的方法(方法1)，其包括将有效量的以上所列出的任何实施方案的口腔组合物施加到有需要的受试者的口腔，例如用于以下的方法
i.减少或抑制龋齿形成，
ii.减少、修复或抑制早期釉质损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)所检测的，
iii.减少或抑制牙齿的去矿化并促进牙齿的再矿化，
iv.减少牙齿的超敏作用，
v.减少或抑制牙龈炎，
vi.促进口腔内溃疡或切口的愈合，
vii.减少产酸细菌的水平，
viii.增加精氨酸分解菌的相对水平，
ix.抑制口腔内的微生物生物膜形成，
x.在糖刺激之后将菌斑pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平下，
xi.减少菌斑累积，
xii.治疗口干，
xiii.例如通过减少经由口腔组织发生全身感染的可能性来增强全身性健康，包括心血管健康，
xiv.增白牙齿，
xv.减少牙齿的侵蚀，
xvi.使牙齿针对致龋菌及其作用免疫(或保护牙齿使其免于所述菌的影响)，和/或
xvii.清洁牙齿和口腔。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种鉴别适用于缓解口腔内的酸性条件的候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统。(方法2)
因此，方法2包括2.1。鉴别适用于缓解口腔内的酸性条件的候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统的离体方法包括以下步骤：提供第一样品和第二样品，例如唾液，其中所述第一样品和所述第二样品具有相同的初始pH；将所述第一样品与测定量的酸性物质例如可乐、咖啡、酒精、橙汁或酸的水溶液(即，1％HCl溶液)接触，以形成溶液；将所述第一样品与候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统接触；确定第一样品溶液的pH是否发生改变；将所述第二样品与测定量的酸性物质接触，以形成溶液；将所述第二样品与组合物1以及随后的组合物中的任一种接触；确定第二样品的pH是否发生改变，其中第一样品中更大的pH增加大于或等于第二样品的pH增加，这指示所述候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统可以适用于缓解口腔内的酸性条件。
2.2鉴别适用于缓解口腔内的酸性条件的候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统的离体方法包括以下步骤：提供第一样品和第二样品，例如来自人类或牛来源的釉质；将所述第一样品与测定量的酸性物质例如可乐、咖啡、酒精、橙汁或酸的水溶液(即，1％HCl溶液)接触；将所述第一样品与候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统接触；确定是否发生对第一样品的酸侵蚀；将所述第二样品与测定量的酸性物质接触；将所述第二样品与组合物1以及随后的组合物中的任一种接触；确定是否发生对第二样品的酸侵蚀，其中第一样品的酸侵蚀少于或等于第二样品的酸侵蚀，这指示所述候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统可以适用于缓解口腔内的酸性条件。
2.3鉴别适用于缓解口腔内的酸性条件的候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统的离体方法包括以下步骤：提供第一样品和第二样品，例如唾液，其中所述第一样品和所述第二样品具有相同的初始pH；将所述第一样品与测定量的糖例如蔗糖接触，以形成溶液；将所述第一样品与候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统接触；确定第一样品溶液的pH是否发生改变；将所述第二样品与测定量的糖接触，以形成溶液；将所述第二样品与组合物1以及随后的组合物中的任一种接触；确定第二样品的pH是否发生改变，其中第一样品中更大的pH增加大于或等于第二样品的pH增加，这指示所述候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统可以适用于缓解口腔内的酸性条件。
本发明还涉及一种治疗口腔内的酸相关病状的方法，其包括向受试者施用组合物1以及随后的组合物中的任一种。
附图说明
结合以下描述、所附权利要求书以及附图，本文所述的实施方案的部分的其他方面、特征、益处以及优点将为显而易见的。
图1示出在使用可乐饮料进行酸刺激之前和之后使用氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液处理的全唾液作为添加到溶液中的可乐体积的函数的pH，其中所述溶液具有不同浓度的氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸。
图2示出与对照溶液相比，在使用可乐饮料进行酸刺激之前和之后使用氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液处理的全唾液作为添加到溶液中的可乐体积的函数的pH。
图3示出在使用橙汁进行酸刺激之前和之后使用氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液处理的全唾液作为添加到溶液中的橙汁体积的函数的pH，其中所述溶液具有不同浓度的氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸。
图4示出与对照溶液相比，在使用橙汁进行酸刺激之前和之后使用氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液处理的全唾液作为添加到溶液中的橙汁体积的函数的pH。
图5示出与对照溶液相比，在使用稀盐酸进行酸刺激之后使用氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液处理的来自供体(供体1)的全唾液作为添加到溶液中的试剂的函数的pH。
图6示出与对照溶液相比，在使用稀盐酸进行酸刺激之后使用氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液处理的来自供体(供体2)的全唾液作为添加到溶液中的试剂的函数的pH。
图7示出与对照溶液相比，在使用稀盐酸进行酸刺激之后使用氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液处理的来自供体(供体3)的全唾液作为添加到溶液中的试剂的函数的pH。
图8示出使用具有不同浓度的锌离子的氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液处理的来自供体(供体A)的全唾液作为时间的函数的pH。
图9示出使用具有不同浓度的锌离子的氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液处理的来自供体(供体B)的全唾液作为时间的函数的pH。
图10示出使用具有不同浓度的锌离子的氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液处理的来自供体(供体C)的全唾液作为时间的函数的pH。
图11示出与对照溶液相比，在蔗糖刺激之后使用氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液处理的来自供体(供体A)的全唾液作为时间的函数的pH。
图12示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的精氨酸的精氨酸溶液处理的来自供体(供体A)的全唾液作为时间的函数的pH。
图13示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的精氨酸的精氨酸溶液处理的来自供体(供体B)的全唾液作为时间的函数的pH。
图14示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的精氨酸的精氨酸溶液处理的来自供体(供体C)的全唾液作为时间的函数的pH。
图15示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的氧化锌/柠檬酸锌的氧化锌/柠檬酸锌溶液处理的来自供体(供体A)的全唾液作为时间的函数的pH。
图16示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的氧化锌/柠檬酸锌的氧化锌/柠檬酸锌溶液处理的来自供体(供体B)的全唾液作为时间的函数的pH。
图17示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的氧化锌/柠檬酸锌的氧化锌/柠檬酸锌溶液处理的来自供体(供体C)的全唾液作为时间的函数的pH。
图18示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的氧化锌的氧化锌溶液处理的来自供体(供体A)的全唾液作为时间的函数的pH。
图19示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的氧化锌的氧化锌溶液处理的来自供体(供体B)的全唾液作为时间的函数的pH。
图20示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的氧化锌的氧化锌溶液处理的来自供体(供体C)的全唾液作为时间的函数的pH。
图21示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的柠檬酸锌的柠檬酸锌溶液处理的来自供体(供体B)的全唾液作为时间的函数的pH。
图22示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的柠檬酸锌的柠檬酸锌溶液处理的来自供体(供体B)的全唾液作为时间的函数的pH。
图23示出在蔗糖刺激之后使用具有不同浓度的柠檬酸锌的柠檬酸锌溶液处理的来自供体(供体C)的全唾液作为时间的函数的pH。
具体实施方式
如本文所用的，术语“口腔组合物”意指递送至口腔表面的总体组合物。组合物进一步被定义为在正常使用过程期间不是出于全身施用特定治疗剂的目的来意图吞咽而是出于口腔活动目的保留在口腔内，持续足以接触基本上所有牙齿表面和/或口腔组织的时间的产品。此类组合物的实例包括但不限于牙膏或洁齿剂、漱口液或漱口剂、局部口腔凝胶、义齿清洁剂等。
如本文所用的，除非另外指定，否则术语“洁齿剂”意指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以是任何希望的形式，诸如深条纹的、浅条纹的、多层的、在糊剂周围有凝胶的或其任何组合。可选地，口腔组合物可以是从单独的隔室分配器分配的双相。
碱性氨基酸
可用于本发明的组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且包括分子中具有羧基基团和氨基基团的任何碱性氨基酸，所述氨基酸为水溶性的并且提供pH7或更大的水溶液。
因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸(citrullene)、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个特定实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。
在某些实施方案中，碱性氨基酸为精氨酸，例如L-精氨酸或其盐。
本发明的组合物(例如，组合物1.0以及随后的组合物)意图用于在口腔内局部使用并且用于本发明的这些盐应能够以所提供的量和浓度安全用于此类使用。适合的盐包括本领域已知的盐，其为药学上可接受的盐，所述盐通常认为在所提供的量和浓度下是生理上可接受的。生理上可接受的盐包括源自药学上可接受的无机或有机酸或碱的那些盐，例如通过形成生理上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，以及通过形成生理上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如源自碱金属诸如钾和钠或碱土金属诸如钙和镁的那些盐。生理上可接受的盐可使用本领域中熟知的标准程序获得，例如通过将足够碱性化合物诸如胺与提供生理上可接受的阴离子的适合酸反应。
氟化物离子源
口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及随后的组合物)还可包含一种或多种氟化物离子源，例如可溶性氟化物盐。多种产生氟化物离子的材料可用作本发明组合物中的可溶性氟化物的来源。适合的产生氟化物离子的材料的实例可见于Briner等的美国专利号3,535,421；Parran，Jr.等的美国专利号4,885,155；以及Widder等的美国专利号3,678,154，所述专利各自以引用的方式并入本文。用于本发明(例如，组合物1.0以及随后的组合物)的代表性氟化物离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵以及其组合。在某些实施方案中，氟化物离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。在制剂包含钙盐的情况下，氟化物盐优选地为盐，其中氟化物共价结合至另一个原子，例如，如在单氟磷酸钠中，而不是仅离子结合，例如，如在氟化钠中。
表面适性剂
在一些实施方案中，本发明可含有阴离子型表面活性剂，例如组合物1.0以及随后的组合物中的组合物，例如高级脂肪酸单甘油单硫酸酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠(sodium cocomo-glyceride sulfate)；高级烷基硫酸酯，诸如月桂酸硫酸钠；高级烷基醚硫酸酯，例如式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOS03X的高级烷基醚硫酸酯，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na，或者例如月桂基-2-硫酸钠(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OS03Na)；高级烷基芳基磺酸酯，诸如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸酯，诸如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)以及月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意思是例如C6-3o烷基。在特定实施方案中，阴离子型表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子型表面活性剂以有效的(例如，大于制剂的0.001重量％)量，而不是以将刺激口腔组织的浓度(例如，1％)存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子型表面活性剂以0.03重量％至5重量％(例如，约1.5重量％)存在。
在另一个实施方案中，适用于本发明的阳离子型表面活性剂可被广泛定义为具有含有8至18个碳原子的脂族季铵化合物的衍生物，诸如月桂基三甲基氯化铵、氯化十六烷基吡啶鎓、十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯化铵、椰子基烷基三甲基亚硝酸铵、氟化十六烷基吡啶鎓以及其混合物。说明性阳离子型表面活性剂为在Briner等的美国专利号3,535,421中描述的季铵氟化物，所述专利以引用的方式并入本文。某些阳离子型表面活性剂也可用作组合物中的杀菌剂。
可用于本发明的组合物中的组合物1.0以及随后的组合物中的说明性非离子型表面活性剂可被广泛定义为通过将环氧烷基团(本身为亲水性的)与本身可为脂族或烷基芳香族的有机疏水性化合物缩合来产生的化合物。适合的非离子型表面活性剂的实例包括但不限于普朗尼克、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、由环氧乙烷与环氧丙烷和乙烯二胺的反应产物缩合来衍生的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及此类材料的混合物。在一个特定实施方案中，本发明的组合物包含选自以下的非离子型表面活性剂：泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)、聚烃氧基氢化蓖麻油(例如，聚烃氧基40氢化蓖麻油)以及其混合物。
可用于本发明的组合物中的组合物1.0以及随后的组合物中的说明性两性表面活性剂包括甜菜碱(诸如椰油酰胺丙基甜菜碱)、脂族仲胺和叔胺的衍生物(其中脂族基团可为直链或支链的并且其中脂族取代基之一含有约8-18个碳原子并且一个取代基含有阴离子水溶性基团(诸如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根))以及此类材料的混合物。
表面活性剂或相容性表面活性剂的混合物可按总组合物重量计以0.1％至5％、在另一个实施方案中以0.3％至3％并在另一个实施方案中以0.5％至2％存在于本发明的组合物(组合物1.0以及随后的组合物)中。
调味剂
本发明的口腔护理组合物也可包括调味剂。用于本发明的实践中的调味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇和类似材料，以及甜味剂诸如糖精钠。精油的实例包括以下各项的油：留兰香、胡椒薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、牛至属植物、肉桂、柠檬、莱姆、柚子和橙。如薄荷醇、香芹酮和茴香脑的这类化学品也是适用的。某些实施方案使用胡椒薄荷和留兰香的油。
甜味剂以0.01重量％至2重量％的浓度并入在口腔组合物(例如，组合物1.0以及随后的组合物)中。
螯合剂和抗牙结石剂
本发明的口腔护理组合物还可包含能够与细菌细胞壁中可见的钙络合的一种或多种螯合剂。此钙的结合减弱细菌细胞壁并且增加细菌裂解。
另一组适用作本发明中的螯合剂或抗牙结石剂的试剂为可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐可为碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施方案中，盐包括焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸一氢三碱金属盐以及其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。所述盐在水合和非水合形式下是有用的。适用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％焦磷酸根离子，例如0.1重量％至3重量5，例如0.1重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％，例如0.2重量％至0.5重量％。焦磷酸盐还有助于通过降低水活度来保存组合物。
聚合物
本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或多种聚合物，诸如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素，或者多糖树胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如，聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和水溶性碱金属盐(例如，钾盐和钠盐)或铵盐形式来提供。某些实施方案包含马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体的1：4至4：1共聚物，所述可聚合烯键式不饱和单体例如具有约30,000至约1,000,000的分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。这些共聚合可例如作为GAF Chemicals公司的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和S-97Pharmaceutical Grade(M.W.70,000)获得。
其他有效聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯(后者可例如作为Monsanto EMANo.1103，M.W.10,000且EMA Grade 61获得)的1∶1共聚物，以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或羟乙酯、丙烯酸甲酯或乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。
通常适合的是聚合烯烃或烯属不饱和羧酸，其含有活化的碳碳烯烃双键和至少一个羧基，即是说，含有烯烃双键的酸，所述烯烃双键由于其在单体分子中在相对于羧基的α-β位中的存在或作为末端亚甲基的一部分的存在而容易在聚合中起作用。这类酸的说明是丙烯酸、甲基丙酸烯、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与这类羧酸单体共聚的其他不同的烯烃单体包括乙酸乙酯、氯乙烯、顺丁烯二酸二甲酯等。共聚物含有足够的羧酸盐基团以达到水溶性。
另一类聚合剂包括含有取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，具体地说其中聚合物是基于选自丙烯酰氨基烷基磺酸的不饱和磺酸，诸如具有约1,000至约2,000,000的分子量的2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸，其描述于Zahid于1989年6月27日的美国专利号4,842,847中，所述专利以引用的方式并入本文。
另一类有用的聚合剂包括聚氨基酸，尤其是含有一定比例的阴离子表面活性氨基酸的那些，所述阴离子表面活性氨基酸诸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸，如Sikes等的美国专利号4,866,161所述的，所述专利以引用的方式并入本文。
在制备口腔护理组合物中，有时必需添加一些增稠材料来提供合乎需要的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可并入天然胶，如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。胶态硅酸镁铝或细分二氧化硅可用作增稠组合物的组分以便进一步改进组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物重量计约0.5％至5.0％的量的增稠剂。
磨料
天然碳酸钙可见于岩石诸如白垩、石灰石、大理石以及石灰华。它也是蛋壳和软体动物壳体的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为细磨的石灰石，其可任选地精炼或部分精炼以去除杂质。供本发明中使用，所述材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅的平均粒度(D50)可为2.5-4.5微米。由于天然碳酸钙可含有高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，其可不可接受地增加磨损性，优选地不超过0.01重量％，优选地不超过0.004重量％的颗粒不会穿过325目。所述材料具有强晶体结构并且因此比沉淀碳酸钙更硬且更耐磨损。天然碳酸钙的振实密度例如为1与1.5g/cc之间，例如约1.2，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，出于本发明的目的方解石为优选的。适用于本发明的可商购获得的产品的实例包括来自GMZ的25-11FG。
沉淀碳酸钙通常通过煅烧石灰石来制成，以生成氧化钙(石灰)，然后可通过与水中的二氧化碳反应来将所述氧化钙转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。它通常更易碎且更多孔，因此具有更低的研磨性和更高的吸水率。供本发明中使用，颗粒较小，例如平均粒度为1-5微米，并且例如不超过0.1重量％，优选地不超过0.05重量％的颗粒不会穿过325目。颗粒的D50可例如为3-6微米，例如3.8＝4.9，例如约4.3；D50为1-4微米，例如2.2-2.6微米，例如约2.4微米，并且D10为1-2微米，例如1.2-1.4，例如约1.3微米。颗粒具有相对高的吸水率，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。适用于本发明的可商购获得的产品的实例包括例如来自Lagos Industria Quimica的15Plus。
在某些实施方案中，本发明可包括另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca3(P04)2)、羟基磷灰石(Ca10(P04)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHP04·2H20，有时也在本文中称为DiCal)或焦磷酸钙、和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、皂土或其他含硅材料或其组合。可使用适用于口腔护理组合物的任何二氧化硅，诸如沉淀二氧化硅或二氧化硅凝胶。例如，合成的无定形二氧化硅。二氧化硅还可用作增稠剂诸如颗粒二氧化硅。例如，二氧化硅还可为小颗粒二氧化硅(例如，Sorbosil AC43，来自PQ公司，Warrington，United Kingdom)。然而，另外的磨料优选不以将洁齿剂的RDA增加至可损害敏感性牙齿的水平(例如大于130)的类型或量存在。
水
水存在于本发明的口腔组合物中。用于制备商用口腔组合物的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物的平衡量并且按口腔组合物重量计包括5％至45％，例如10％至20％，例如25％-35％。这个量的水包括所添加的游离水加上与其他材料诸如山梨醇或二氧化硅或本发明的任何组分一起引入的量的水。卡尔·费歇尔法(Karl Fischermethod)为计算游离水的一种测量法。
湿润剂
在口腔组合物的某些实施方案内，也希望并入另外的润湿剂(例如，除甘油之外)以减少蒸发并且也有助于通过降低水活度来保存。某些湿润剂也可将合乎需要的甜味或风味赋予所述组合物。基于纯湿润剂的湿润剂通常按组合物重量计在一个实施方案中包括15％至70％或者在另一实施方案中包括30％至65％。
适合的湿润剂包括可食用多元醇，诸如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。甘油和山梨醇的混合物可在某些实施方案中用作本文的组合物(例如，组合物1.0以及随后的组合物)的湿润剂组分。
本发明在其方法方面涉及向口腔施加安全且有效的量的本文所述的组合物。
根据本发明的组合物和方法(例如，组合物1.0以及随后的组合物)可并入到用于护理口腔和牙齿的口腔组合物中，诸如牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口剂、喷雾剂以及口香糖。
如全篇中所用的，范围用作描述范围内的各个和每个值的简略表达方式。可选择范围内的任何值作为范围的终点。另外，本文引用的所有参考文献以引用的方式整体并入本文。在本公开中的定义和引用的参考文献的定义有冲突的情况下，以本公开为准。应当理解，当描述制剂时，它们可在其成分方面进行描述，如在本领域中常见的，尽管在实际制剂制备、储存和使用时在所述制剂中这些成分可彼此反应，并且此类产品旨在由所述制剂所涵盖。
以下实施例进一步描述并证实了处于本发明的范围内的说明性实施方案。实施例仅出于说明目的而给出并且不应被理解为限制本发明，因为许多变化在不背离本发明的精神和范围的情况下为可能的。除了本文中展示和描述的那些修改之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将变得清楚，并且意图属于所附权利要求书的范围之内。
实施例
制备含有精氨酸和锌盐的水溶液，以进行以下实施例。通过将L-精氨酸(0.375g)、氧化锌(ZnO，0.25g)和柠檬酸锌三水合物(0.125g)混合在去离子水(24.25mL)中来制备溶液1。这些值对应于以下质量百分比：1.5％L-精氨酸、1％ZnO、0.5％柠檬酸锌三水合物。制备单独的每种试剂在等同浓度下的另外的对照溶液。单纯溶液制备概括在表1中。将每种溶液用去离子水稀释至25g总质量。
表1.含有锌盐/精氨酸的溶液和对照的制备方案
实施例1-对于在用可乐饮料进行酸刺激之后氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液的缓 冲作用的测试
从健康受试者中收集石蜡刺激的全唾液。通过适当手段混合每个唾液样品。就在分析之前，使用等分试样的溶液1预处理离体的唾液样品，以获得一个范围的活性剂稀释液。还制备含有未处理全唾液的对照样品以用于比较。如表2中制备稀释液。
表2.氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸处理的唾液的浓度。
测试在使用可乐饮料进行酸刺激之后如表2所述的样品对唾液的pH的缓冲作用。获得所处理样品的初始pH值。将可乐饮料(1mL)添加到唾液样品中。将所得物在室温下混合30秒，在结束后记录样品的pH。将此过程逐步重复，直到总计40mL的可乐。结果在图1中示出。正如所示，增加氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸的浓度使唾液的等电点碱性偏移，从而增强缓冲能力。具有氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸的溶液在所测量的每个浓度下显示强缓冲作用。然而，结果显示随着氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸的浓度增加，对唾液的缓冲作用也增加。
进行类似测试，以比较含有L-精氨酸/氧化锌/柠檬酸锌的对照溶液针对可乐的缓冲作用，如以下表3中概括的。
表3.与对照相比氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸处理的唾液的浓度。
在使用上述氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸对照(即，表3中的样品2-5)处理的唾液存在下重复使用相同可乐饮料进行滴定。在对照样品2-5中的每种试剂的浓度与0.0625％氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸单纯溶液相比保持恒定。因此，可通过氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸的每个对照溶液进行任何作用的直接比较。如图2所示，在相同浓度的活性剂下，氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸胜过所有对照溶液。氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液显示出比对照样品更好的缓冲酸性可乐饮料的能力。与氧化锌/柠檬酸锌和氧化锌溶液相比，氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸的等电点碱性偏移超过5mL。与未处理样品相比，柠檬酸锌和精氨酸相反地酸性偏移等电点，从而未提供酸中和益处。
实施例2-对于在用橙汁进行酸刺激之后氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液的缓冲作 用的测试
根据以上实施例1中列出的方法制备含有不同比例的全唾液和氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸的四种溶液。所述溶液含有与表2中定义的样品1-4相同的浓度。测试在使用橙汁进行酸刺激之后样品对唾液的pH的缓冲作用。获得所处理样品的初始pH值。将橙汁(0.1mL)添加到唾液样品中。将所得物在室温下混合30秒，在结束后记录样品的pH。将此过程逐步重复，直到总计3.0mL的橙汁。在此之后，将橙汁以0.5mL至5.0mL的量添加到样品中。结果在图3中示出。正如所示，增加氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸的浓度使唾液的等电点碱性偏移，从而增强缓冲能力。氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液在所测量的每个浓度下显示强缓冲作用。然而，结果显示随着氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸的浓度增加，对唾液的缓冲作用也增加，尤其是在适中量的橙汁下(即，在2与3mL之间)。
进行与实施例1中的测试类似的测试，以比较含有L-精氨酸/氧化锌/柠檬酸锌的溶液与对照溶液针对可乐的缓冲作用，如以上表3中概括的。在使用对照(即，表3中的样品2-5)处理的唾液存在下重复使用相同橙汁进行滴定。在对照样品2-5中的每种试剂的浓度与0.0625％氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸单纯溶液相比保持恒定。如图4所示，氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液显示出比对照样品更好或与对照样品等同的缓冲酸性橙汁饮料的能力。氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸的等电点相当于氧化锌/柠檬酸锌和氧化锌溶液的等电点。单独的柠檬酸锌与未处理对照相比未显示益处。
总之，数据清楚地表明氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸在增强唾液对酸性饮料的抵抗方面的作用。数据表明L-精氨酸/氧化锌/柠檬酸锌的络合物而非其实体(精氨酸、锌)为缓冲作用所需要的。
实施例3-对于在用盐酸进行酸刺激之后氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液的缓冲作 用的测试
从三位健康受试者(供体1-3)中收集石蜡刺激的全唾液。通过本领域中的普通手段来混合每个唾液样品。就在分析之前，使用等分试样的单纯溶液预处理离体唾液样品，以获得一个范围的活性剂稀释液(即，总Zn2+浓度为约0-1500ppm)，包括未处理对照。在所有样品中活性剂(即，氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸、L-精氨酸、氧化锌、柠檬酸锌)的浓度在0.0％至50％之间变化，如图5-图10所示。
获得所处理样品的初始pH值。将稀盐酸(HCl，0.01M，6mL)添加到每个唾液样品中。将所得物在室温下混合20分钟。在反应时间结束后记录样品的pH。通过ICP-AES测定每个样品中的锌浓度。结果概括在图5-图10中。
图5-图7示出甚至少量氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸相对于随后的对照溶液优异的酸缓冲作用。结果指示锌和L-精氨酸的组合相对于L-精氨酸对照增强了唾液的酸缓冲能力。出人意料地，这种增强(多至2pH log单位)在以极低量处理(＜0.200μL)后具有低唾液缓冲能力的个体(供体#1和供体#3)中最明显。例如，图5-图7各自表明具有200μL或更少氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸的样品显示出比相同浓度下的精氨酸、氧化锌或柠檬酸锌各自更好的酸溶液缓冲。这些图显示仅含有极高量的L-精氨酸(＞500μL)的溶液能够匹配此作用。氧化锌在酸暴露时在所处理样品中提供一些pH稳定。然而，此作用快速耗尽，未显示超过0.1％处理的剂量反应。另外，在酸暴露之后唾液的总体pH在用ZnO处理的唾液中比氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸处理的唾液更低。这使得在ZnO样品中在酸暴露后pH发生更大变化，从而与氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸相比增加对此活性剂的益处。在所有供体中，柠檬酸锌几乎没有或完全没有提供缓冲作用，使所有处理样品的pH降低至低于4.0。
实施例4-对于在进行蔗糖刺激之后氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液的缓冲作用的 测试
从三位健康受试者(供体A-C)中收集石蜡刺激的全唾液。通过本领域中的普通手段来混合每个唾液样品。在分析之前，使用等分试样的单纯溶液预处理离体唾液样品，以获得一个范围的活性剂稀释液(即，总Zn2+浓度为约0-3000ppm)，包括未处理对照，以便测试作为锌浓度的函数的针对蔗糖刺激的缓冲作用。获得所处理样品的初始pH值。将蔗糖溶液(5％，1mL)添加到每个唾液样品中。将所得物混合并且然后在37℃下孵育，在2小时、4小时、6小时以及整夜监控pH。通过ICP-AES测定每个样品中的锌浓度。
图表示出每个供体中蔗糖刺激之前和之后的唾液作为锌(即，在氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液中)浓度和时间的函数的pH，所述图表在图8-图10中示出。每个供体唾液的对照样品显示作为时间的函数的稳定降低，这与口腔细菌的未调节酸产生相一致。然而，在添加氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸后，极大地减轻了对pH降低的作用，甚至在更小的锌浓度下。
特别参考图8，含有浓度为至少约580ppm的Zn2+的溶液在整个测试时间段内显示稳定的缓冲作用。图10示出对于含有浓度为至少约478ppm的Zn2+的溶液的类似结果。图9显示浓度超过600ppm Zn2+(即，1400和3000ppm)在整个测试时间段内展示出稳定的唾液缓冲，而含有600ppm Zn2+的溶液在6小时后显示缓冲作用的轻微降低。此缓冲作用随着组合物中锌离子浓度增加而增加。
进行进一步实验，以确保需要氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸而非其组成部分来实现所述的缓冲能力提高。根据以上表3所列出的规格制备所测试溶液。如图11所见的，氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸在响应于细菌酸产生而维持稳定pH方面胜过其组成对照。
如图12-图14所示的，在蔗糖刺激条件下作为精氨酸浓度的函数，测试来自供体A-C的唾液的pH。仅在相对高浓度的精氨酸下观察到任何可观缓冲作用(即，250ppm至500ppm精氨酸)。在供体C中，使用100ppm精氨酸溶液观察到适度的缓冲，但是此作用在供体A或B中不可见。
如图15-图17所示的，在蔗糖刺激条件下作为氧化锌/柠檬酸锌浓度的函数，测试来自供体A-C的唾液的pH。对于供体B的未处理对照清楚观察到缓冲作用，如图16所示，但是在图15-图17中氧化锌/柠檬酸锌溶液并未显示与氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液类似的高水平缓冲作用。
如图18-图20所示的，在蔗糖刺激条件下作为氧化锌浓度的函数，测试来自供体A-C的唾液的pH。对于每个供体的未处理对照清楚观察到缓冲作用，但是在图18-图20中氧化锌/柠檬酸锌溶液并未显示与氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液类似的高水平缓冲作用。
如图21-图23所示的，在蔗糖刺激条件下作为柠檬酸锌浓度的函数，测试来自供体A-C的唾液的pH。对于每个供体的未处理对照观察到缓冲作用，但是在图21-图23中氧化锌/柠檬酸锌溶液并未显示与氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸溶液类似的高水平缓冲作用。
基于以上内容，显而易见的是氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸对唾液缓冲能力具有作用。在不受理论约束的情况下，结果指示氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸可防止产酸细菌的活性或者中和产酸细菌的产物。另外，对pH的作用可归因于氧化锌/柠檬酸锌/精氨酸的抗菌作用。
实施例5-代表性制剂
在一个代表性制剂中，洁齿剂包含以下：
a.1.0重量％氧化锌
b.0.5重量％柠檬酸锌
c.1.5重量％L-精氨酸
d.0.32重量％氟化钠；以及
e.35重量％甘油
实施例6-代表性洁齿剂制剂
代表性洁齿剂制剂：
虽然已参考实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，可以在不背离如由所附权利要求书限定的本发明的范围的情况下在其中做出各种修改和改变。

Claims (22)

1.一种口腔护理缓冲组合物，其包含：
a.游离或盐形式的碱性氨基酸，其中所述氨基酸为精氨酸；
b.氧化锌和柠檬酸锌；以及
c.口腔可接受的载体，
其中所述口腔护理组合物在酸刺激或蔗糖刺激之后提供针对口腔中的酸性条件的缓冲作用，其中所述缓冲作用大于包含单独的精氨酸、氧化锌或柠檬酸锌的组合物的对应缓冲作用。
2.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中当在具有基于酸性水溶液总体积约90％v/v的量的可乐饮料的所述溶液中刺激时，所述组合物维持超过5.0的pH。
3.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中当在具有基于酸性水溶液总体积约90％v/v的量的可乐饮料的所述溶液中刺激时，所述组合物维持超过3.9的pH。
4.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中当在具有基于酸性水溶液总体积约90％v/v的量的可乐饮料的所述溶液中刺激时，所述组合物维持超过3.0的pH。
5.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中当在具有基于酸性水溶液总体积约80％v/v的量的可乐饮料的所述溶液中刺激时，所述组合物维持超过5.5的pH。
6.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中当在具有基于酸性水溶液总体积约55％v/v的量的橙汁的所述溶液中刺激时，所述组合物维持超过4.0的pH。
7.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中当在具有基于酸性水溶液总体积约33％v/v的量的橙汁的所述溶液中刺激时，所述组合物维持超过6.0的pH。
8.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中当在具有基于酸性水溶液总体积约33％v/v的量的橙汁的所述溶液中刺激时，所述组合物维持超过5.0的pH。
9.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中当在具有基于酸性水溶液总体积约60％v/v的量的0.01M HCl水溶液的所述溶液中刺激时，所述组合物维持超过7.0的pH。
10.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中当在具有基于酸性水溶液总体积约60％v/v的量的0.01M HCl水溶液的所述溶液中刺激时，所述组合物维持超过8.0的pH。
11.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物在蔗糖刺激之后6小时维持超过7.0的pH。
12.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物在蔗糖刺激之后6小时维持超过8.0的pH。
13.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物在蔗糖刺激之后6小时维持超过9.0的pH。
14.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物在蔗糖刺激之后24小时维持超过7.0的pH。
15.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物在蔗糖刺激之后24小时维持超过8.0的pH。
16.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物在蔗糖刺激之后24小时维持超过9.0的pH。
17.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述精氨酸具有L-构型。
18.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氨基酸为约1.5重量％的精氨酸。
19.如前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述柠檬酸锌的量为约0.5重量％并且锌以基于所述口腔护理组合物的重量约1.0％的量存在。
20.一种鉴别适用于缓解口腔内的酸性条件的候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统的方法，其包括以下步骤：提供选自来自人类或牛来源的釉质的第一样品和第二样品；将所述第一样品与测定量的酸性物质接触；将所述第一样品与候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统接触；确定是否发生对所述第一样品的酸侵蚀；将所述第二样品与所述测定量的酸性物质接触；将所述第二样品与组合物1以及随后的组合物中的任一种接触；确定是否发生对所述第二样品的酸侵蚀，其中所述第一样品的酸侵蚀少于或等于所述第二样品的酸侵蚀，这指示所述候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统可以适用于缓解口腔内的酸性条件。
21.一种鉴别适用于缓解口腔内的酸性条件的候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统的方法，其包括以下步骤：提供选自来自人类或牛来源的釉质的第一样品和第二样品；将所述第一样品与测定量的酸性物质接触；将所述第一样品与候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统接触；确定是否发生对所述第一样品的酸侵蚀；将所述第二样品与所述测定量的酸性物质接触；将所述第二样品与组合物1以及随后的组合物中的任一种接触；确定是否发生对所述第二样品的酸侵蚀，其中所述第一样品的酸侵蚀少于或等于所述第二样品的酸侵蚀，这指示所述候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统可以适用于缓解口腔内的酸性条件。
22.一种鉴别适用于缓解口腔内的酸性条件的候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统的方法，其包括以下步骤：提供选自唾液的第一样品和第二样品，其中所述第一样品和所述第二样品具有相同的初始pH；将所述第一样品与测定量的糖接触，以形成溶液；将所述第一样品与候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统接触；确定所述第一样品溶液的pH是否发生改变；将所述第二样品与所述测定量的糖接触，以形成溶液；将所述第二样品与组合物1以及随后的组合物中的任一种接触；确定所述第二样品的pH是否发生改变，其中所述第一样品中更大的pH增加大于或等于所述第二样品的pH增加，这指示所述候选口腔护理缓冲剂、组合物、溶液或系统可以适用于缓解口腔内的酸性条件。
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