CN107106447B - 口腔护理组合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及口腔护理组合物以及使用和制备这些组合物的方法，所述口腔护理组合物包含：碱性氨基酸或其盐、锌源和防腐剂。

Description

口腔护理组合物及使用方法

技术领域

本发明涉及口腔护理组合物以及使用和制备这些组合物的方法，所述口腔护理组合物包含：碱性氨基酸或其盐、包含氧化锌和柠檬酸锌的混合物以及用于防止微生物污染的防腐剂。

背景技术

口腔护理组合物在防止微生物污染中面临特定的挑战。精氨酸以及其他碱性氨基酸被建议用于口腔护理，并且据信其在对抗龋齿形成和牙齿敏感中具有显著的益处。

市售的基于精氨酸的牙膏(诸如

牙膏或

牙膏)包含精氨酸碳酸氢盐和沉淀碳酸钙，而不包含氟化物。据信碳酸根离子具有止龋特性，并且据信钙与精氨酸形成络合物来提供保护效果。

然而，某些口腔护理组合物的制剂面临特别的挑战。例如，包含精氨酸或碱性氨基酸的口腔护理组合物可以具有碱性pH值，从而与酸性制剂相比提高微生物污染的可能。此外，不是所有的防腐剂在较高的pH下都有活性。一些防腐剂对产品的味道或美观性有负面影响。虽然已知某些防腐剂(诸如乙醇或对羟基苯甲酸酯)在一定pH范围内有效，但是这些防腐剂并非对所有产品或所有市场都适合。

锌是一种熟知的用在牙膏组合物中的抗微生物剂。已证实锌在有效浓度下抑制细菌糖酵解和细菌蛋白酶活性。锌还是熟知的人类健康的必需矿物质，并且据报道有助于强化牙釉质并促进细胞修复。遗憾的是，常规的牙膏制剂通常需要高浓度的锌(例如2重量％或更多)才能实现功效。在此浓度下，锌赋予组合物明显的涩味。因此，需要不存在常规组合物的缺点的改进的抗菌牙膏制剂。

因此，需要用于包含碱性氨基酸的口腔组合物的改进的防腐剂。

发明内容

已令人惊讶地发现，包含了选用某些浓度和量的氧化锌和/或柠檬酸锌出人意料地提升包含氨基酸(例如精氨酸)的口腔护理组合物在使用者的口腔中的抗菌效果。本制剂提供的优点在于稳健的微生物防护，而不显著地干扰口腔护理组合物的稳定性，以及在于可实现使用更少的锌的制剂-锌可能具有不可取的审美特性(例如不良的味道)。不受任何理论的约束，据信氨基酸的存在可以帮助提高可溶性锌的量，所述可溶性锌然后可在使用者的口腔中对抑制细菌生长具有出人意料地提升的效果。

本发明构思了口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：

i.有效量的碱性氨基酸，其为游离或盐形式(例如精氨酸)；

ii.有效量的含有氧化锌和柠檬酸锌的混合物；

iii.有效量的防腐剂，其中所述防腐剂选自：

a.苄醇、

b.甲基异噻唑啉酮(“MIT”)、

c.碳酸氢钠、

d.甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、

e.聚磷酸盐，

以及防腐剂a.-e.的任意组合。

例如，本发明构思了以下组合物中的任一种(除非另外指明，否则数值均按照组合物的总重量的百分比来给出)：

1.1组合物1.0，其中所述碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。

1.2组合物1.0或1.1，其中所述碱性氨基酸具有L构型。

1.3前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸以包含该碱性氨基酸或其盐的二肽或三肽的形式来提供。

1.4前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸以对应于组合物总重量的1重量％到15重量％(例如以3重量％到10重量％)的量存在，例如按照游离碱形式计算，碱性氨基酸的重量为约8重量％。

1.5前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。(例如6重量％-10重量％，例如8重量％)

1.6前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸是L-精氨酸。

1.7前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸部分地或完全地为盐形式。

1.8组合物1.8，其中所述碱性氨基酸是精氨酸磷酸盐。

1.9组合物1.8，其中所述碱性氨基酸是精氨酸盐酸盐。

1.10组合物1.8，其中所述碱性氨基酸是精氨酸碳酸氢盐。

1.11前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸通过用酸或酸的盐中和而离子化。

1.12前述组合物中的任一种，其中所述苄醇以0.6-0.9重量％(例如约0.7重量％)存在。

1.13前述组合物中的任一种，其中所述多磷酸盐是焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，例如为盐形式的，例如为钠或钾盐形式的，例如量为0.1-3％。

1.14 1.25的组合物，其中所述聚磷酸盐是焦磷酸盐，并且其中所述焦磷酸盐是焦磷酸四钠。

1.15 1.26的组合物，其中所述焦磷酸四钠的量为0.2％-1.0％(例如0.5重量％)。

1.16前述组合物中的任一种，其中甲基异噻唑啉酮以0.01重量％-0.05重量％(0.01％、0.03％或0.05％)存在。

1.17前述组合物中的任一种，其中碳酸氢钠以0.5重量％-2.0重量％(例如，1.0重量％)存在。

1.18前述组合物中的任一种，其中甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)以1.0重量％-2.0重量％存在。

1.19前述组合物中的任一种，其中所述组合物是无乙醇的。

1.20前述任一种组合物，其还包含氟化物源(例如可溶性氟化物盐)。

1.21 1.25的组合物，其中所述氟化物源是选自以下的可溶性氟化物盐：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。

1.22前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟磷酸盐。

1.23前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是单氟磷酸钠。

1.24前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟化物盐，以组合物的总重量计所述氟化物盐的存在量为0.1重量％到2重量％。

1.25前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是以组合物的重量计以约1.1％的量存在的可溶性氟化物盐。

1.26前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是可溶性氟化物盐，所述可溶性氟化物盐提供量为50到25,000ppm(例如750-2000ppm，例如1000-1500ppm，例如约1000ppm，例如约1450ppm)的氟离子。

1.27前述组合物中的任一种，其中pH值在7.5到10.5之间，例如9.0到10.0之间，例如为9.4。

1.28前述任一种组合物，其还包含碳酸钙。

1.29 1.33的组合物，其中所述碳酸钙是高吸收性沉淀碳酸钙(例如以组合物重量计20％-30％)(例如25％的高吸收性沉淀碳酸钙)。

1.30 1.34的组合物，其还包含轻质沉淀碳酸钙(例如约10％的轻质沉淀碳酸钙)(例如约10％的天然碳酸钙)。

1.31前述任一种组合物，其还包含磨料或微粒(例如二氧化硅)。

1.32前述组合物中的任一种，其中非离子表面活性剂的量为从0.5-5％(例如1-2％)，其选自泊洛沙姆(泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物。

1.33前述组合物中的任一种，其中山梨糖醇的总量为10-40％(例如约23％)。

1.34前述组合物中的任一种，其中氧化锌的量(例如重量％)与柠檬酸锌的量(例如重量％)的比率为1.5∶1到4.5∶1(例如2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1)。

1.35前述组合物中的任一种，其中所述的柠檬酸锌的量为以口腔组合物的重量计0.25到0.75％(例如0.5％)，并且氧化锌可以按照以口腔组合物的重量计0.75到1.25％的量存在(例如1.0％)。

1.36前述任一种组合物，其包含聚合物薄膜。

1.37前述任一种组合物，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.38 1.50的组合物，其中所述的调味剂是糖精钠、三氯蔗糖或其混合物。

1.39前述任一种组合物，其包含5％-35％的水(例如10％-20％，例如15％)。

1.40前述任一种组合物，其包含另外的抗菌剂，所述抗菌剂选自卤代二苯基醚(例如，三氯生)，草药提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日桧醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奥替尼啶)，季铵化合物(例如，西吡氯铵氯化物(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)、N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC))，酚类防腐剂，合克替啶(hexetidine)，奥替尼啶(octenidine)，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，salifluor，金属离子(例如，锌盐例如氯化锌、乳酸锌、硫酸锌，亚锡盐，铜盐，铁盐)，血根碱，蜂胶(propolis)和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)，邻苯二甲酸及其盐，单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯，硬脂酸抗坏血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水杨酰苯胺，溴化度米芬(domiphen bromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物，烟酸(nicin)制剂，亚氯酸盐；和任何前述各项的混合物。

1.41前述任一种组合物，其包含抗氧化剂，例如，所述抗氧化剂选自辅酶Q-10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮(anethole-dithiothione)及其混合物。

1.42前述任一种组合物，其包含美白剂。

1.43前述任一种组合物，其包含选自美白活性剂的美白剂，所述美白活性剂选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1.44前述任一种组合物，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，诸如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物(诸如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物络合物)。

1.45前述任一种组合物，其还包含干扰或防止细菌附着的药剂，例如ELA或壳聚糖。

1.46前述任一种组合物，当施加到口腔时(例如通过漱洗，任选地结合刷动)有效地：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修补或抑制早期釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量法(ECM)所检测的，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减少牙齿的过敏反应，(v)减少或抑制齿龈炎，(vi)促进嘴部中疱疹或割口的愈合，(vii)降低产生酸的细菌的水平，(viii)提高分解精氨酸的细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜形成，(x)在糖挑战之后，将牙斑的pH升高和/或维持在至少5.5的水平，(xi)减少牙斑的蓄积，(xii)治疗、缓解或减轻口干，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少腐蚀，(xv)防止牙渍和/或美白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋细菌产生免疫力；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生的全身性感染的可能。

1.47前述任一种口腔组合物，其中所述口腔组合物可以是选自以下的口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

1.48通过将前述任一组合物中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.49组合物1.0和1.1-1.53中的任一种，其中所述组合物为洁齿剂，所述洁齿剂包含：

a.3重量％至15重量％的精氨酸碳酸氢盐；

b.20％至30％的沉淀碳酸钙(PCC)(例如高吸收性沉淀碳酸钙)；

c.5％至15％的天然碳酸钙(例如石灰岩)；

d.6重量％至10重量％的苄醇(例如约7重量％的苄醇)；

e.0.1重量％至1.0重量％的三水合柠檬酸锌；

f.0.5重量％至1.5重量％的氧化锌；

g.0.5重量％至3重量％的非离子表面活性剂(例如泊洛沙姆407(pluronic)，例如约1.5重量％)；

h.20重量％至30重量％的山梨糖醇(例如23重量％)。

通过将前述任一组合物中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

在另一个实施方案中，本发明涵盖改善口腔健康的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者的口腔施加有效量的上述实施方案中任一个的口腔组合物，例如，用于以下方面的方法：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修补或抑制早期釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量法(ECM)所检测的，

iii.减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减少牙齿的过敏反应，

v.减少或抑制齿龈炎，

vi.促进嘴中溃疡或割口的愈合，

vii.降低产生酸的细菌的水平，

viii.提高分解精氨酸的细菌的相对水平，

ix.抑制口腔中微生物生物膜形成，

x.在糖挑战之后，将牙斑的pH升高和/或维持在至少5.5的水平，

xi.减少牙斑的蓄积，

xii.治疗口干，

xiii.增强全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生的全身性感染的可能，

xiv.美白牙齿，

xv.减少牙齿腐蚀，

xvi.使牙齿对致龋细菌及其作用产生免疫力(或保护牙齿)，和/或

xvii.清洁牙齿和口腔。

本发明还包括碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、甲基异噻唑啉酮(MIT)和苄醇及其组合在制造本发明的组合物中的用途，例如，以供用于在上述组合物1.0以及下列等等的方法中所述的任何适用范围。

具体实施方式

如本文所用，术语“口腔组合物”是指递送到口腔表面的整个组合物。该组合物还被定义为这样一种产品，在正常使用过程期间，该产品不是为了特定治疗剂的全身施用，不是打算吞服，而是为了口腔活性的目的，在口腔中保持足以接触基本上所有的牙齿表面和/或口腔组织的时间。此类组合物的实例包括但不限于牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶、义齿清洁剂等。

如本文所用，除非另外规定，否则术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以为任何所需的形式，例如深条纹形式、表面条纹形式、多层形式、具有围绕糊剂的凝胶的形式，或者其任何组合。或者，口腔组合物可为从隔开的腔室分配器分配的两相。

碱性氨基酸

可用于本发明的组合物和方法的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供pH为7或更大的水溶液。

因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、乌氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。在一个特定实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。

在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。

本发明的组合物旨在供局部用于口腔中，并因此用于本发明的盐在所提供的量和浓度下对于此类用途来说应当是安全的。适合的盐包括本领域中已知为药学上可接受的盐的盐，药学上可接受的盐通常被认为在所提供的量和浓度下是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机酸或碱的那些，例如由形成生理学可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐；以及由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如衍生自诸如钾和钠的碱金属或诸如钙和镁的碱土金属的那些。生理学上可接受的盐可使用本领域中已知的标准程序来获得，例如通过使诸如胺的足够碱性的化合物与适合的酸反应，从而提供生理学上可接受的阴离子。

氟离子源

口腔护理组合物还可以包含一种或多种氟离子源，例如，可溶性氟化物盐。可采用多种产氟离子的物质作为本发明组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产氟离子的物质的实例见于授予Briner等人的美国专利No.3,535,421、授予Parran，Jr.等人的美国专利No.4,885,155和授予Widder等人的美国专利No.3,678,154，这些专利以引用方式并入本文。代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在制剂包含钙盐的情况下，氟化物盐是优选的盐，其中氟化物共价结合到另一原子，例如，如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子结合，如在氟化钠中。

表面活性剂

本发明可在一些实施方案中包含阴离子表面活性剂，例如组合物1.0以及下列等等的组合物，例如高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如，式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOS0₃X的高级烷基醚硫酸盐，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na或，例如月桂基聚氧乙烯(2)醚硫酸钠(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OS0₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，诸如月桂基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意思是例如C_6-3o烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂可以有效的(例如，大于制剂的0.001重量％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如，1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以0.03重量％至5重量％(例如，1.5重量％)存在。

在另一个实施方案中，适用于本发明的阳离子表面活性剂可广义地定义为具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，诸如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶鎓、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶鎓及其混合物。说明性阳离子表面活性剂是在授予Briner等人的美国专利No.3,535,421中所述的季铵氟化物，该专利以引用方式并入。某些阳离子表面活性剂还可以充当组合物中的杀菌剂。

可用在本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的说明性非离子表面活性剂可广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可为脂族或烷基芳族化合物的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。适合的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚氧乙烯缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及此类物质的混合物。在一个特定实施方案中，本发明的组合物包含选自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物的非离子表面活性剂。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计以0.1％至5％，在另一个实施方案中0.3％至3％以及在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本发明的组合物中。

调味剂

本发明的口腔护理组合物也可包含调味剂。用于本发明的实践中的风味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂，诸如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、黄樟、三叶草、鼠尾草、桉树、牛至属植物、肉桂、柠檬、酸橙、柚子和橙的油。诸如薄荷醇、香芹酮以及茴香脑等化学品也适用。某些实施方案采用薄荷油和绿薄荷油。

调味剂以0.01重量％至1重量％的浓度掺入口腔组合物中。

螯合剂和防牙结石剂

本发明的口腔护理组合物还可包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且使细菌溶解增强。

另一组适于在本发明中用作螯合剂和防牙结石剂的试剂是可溶性焦磷酸盐。用在本发明组合物中的焦磷酸盐可以是碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐及其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。呈水合和未水合形式的盐均为适用的。可用于本发明的组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.5重量％的焦磷酸根离子，例如0.9重量％至3重量％。焦磷酸盐还通过降低水的活性而有助于保存组合物。

聚合物

本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或多种聚合物，诸如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包含马来酸酐或酸与另一可聚合的烯属不饱和单体(例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的具有约30,000至约1,000,000的分子量(M.W.)的1∶4至4∶1共聚物。这些共聚物可例如作为GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)以及S-97药物级(M.W.70,000)获得。

其他起作用的聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物的那些，后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10,000以及EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。

一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类含羧基单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙烯基乙酸酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的含羧基盐基团。

另一类聚合剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别地其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(诸如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其在授予Zahid的1989年6月27日的美国专利No.4,842,847中有所描述，该专利以引用方式并入本文。

另一类适用的聚合剂包括聚氨基酸，尤其是含有成比例的阴离子表面活性氨基酸的那些，所述氨基酸诸如为天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸，如Sikes等人的美国专利No.4,866,161(以引用方式并入本文)中所公开的。

在制备口腔护理组合物中，有时必须添加一些增稠材料来提供合乎需要的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂是羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可将天然胶诸如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶掺入。胶态硅酸镁铝或细分二氧化硅可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。

磨料

天然碳酸钙存在于诸如白垩、石灰岩、大理石和石灰华的岩石中。它还是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可任选地经提炼或部分地提炼以除去杂质。为了用于本发明，该材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如约5.5微米。因为天然碳酸钙可包含高比例的未仔细控制的相对大的粒子，这会不可接受地增大研磨性，所以优选地不超过0.01重量％，优选地不超过0.004重量％的粒子将不通过325目筛。该材料具有强晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且研磨能力更强。天然碳酸钙的振实密度例如介于1与1.5g/cc之间，例如约1.2，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，方解石出于本发明的目的是优选的。适用于本发明的市售产品的实例包括得自GMZ的

25-11FG。

沉淀碳酸钙通常通过以下方式制备：煅烧石灰岩以制备氧化钙(石灰)，然后可通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。它通常更易碎且更多孔，因此具有较低的研磨性和较高的吸水性。为了用于本发明，粒子较小，例如，具有1-5微米的平均粒度，并且例如不超过0.1重量％，优选地不超过0.05重量％的粒子将不通过325目筛。该粒子可例如具有3-6微米，例如3.8-4.9，例如约4.3的D50；1-4微米，例如2.2-2.6微米，例如约2.4微米的D50；和1-2微米，例如1.2-1.4，例如约1.3微米的D10。该粒子具有相对高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。适用于本发明的市售产品的实例包括例如得自Lagos Industria Quimica的

15Plus。

在某些实施方案中，本发明可包含另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(P0₄)₂)、羟磷灰石(Ca₁₀(P0₄)₆(OH)₂)或二水磷酸二钙(CaHP0₄·2H₂0，有时在本文也称为DiCal)或焦磷酸钙；和/或二氧化硅磨料，诸如具有最高约20μπι平均粒度的沉淀二氧化硅，诸如由J.M.Huber销售的Zeodent 115，偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或其组合。然而，该另外的磨料优选地不以将洁齿剂的RDA增至可能损害敏感牙齿的水平(例如，大于130)的类型或量存在。

酶

本发明的口腔护理组合物还可以任选地包含一种或多种酶。适用的酶包括可获得的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、变聚糖酶(mutanase)、脂酶以及粘蛋白酶或其相容混合物中的任一种。在某些实施方案中，酶为蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和变聚糖酶。在另一个实施方案中，酶为木瓜蛋白酶、内切糖苷酶，或葡聚糖酶与变聚糖酶的混合物。适用于本发明的另外的酶在全文以引用方式并入本文的美国专利No.5,000,939(授予Dring等人)、美国专利No.4,992,420、美国专利No.4,355,022、美国专利No.4,154,815、美国专利No.4,058,595、美国专利No.3,991,177和美国专利No.3,696,191中有所公开。在本发明的若干相容酶的混合物中的一种酶在一个实施方案中占0.002％至2.0％，或在另一个实施方案中占0.05％至1.5％或在又一个实施方案中占0.1％至0.5％。

水

水存在于本发明的口腔组合物中。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物余量并且占口腔组合物的10重量％至90重量％，例如40重量％至70重量％。该量的水包括所添加的游离水加上与如山梨糖醇或本发明的任何组分的其他材料一起引入的量的水。

湿润剂

在口腔组合物的某些实施方案内，还希望掺入湿润剂来减少蒸发并且还通过降低水的活性而有助于保存。某些湿润剂也可将合乎需要的甜味或风味赋予组合物。以纯的湿润剂计，湿润剂通常在一个实施方案中占组合物的15％至70％或在另一个实施方案中占30％至65％。

适合的湿润剂包括可食用的多羟基醇，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可用于某些实施方案以作为本文中的组合物的湿润剂组分。

本发明在其方法方面中涉及向口腔施加安全并且有效量的本文所述的组合物。

根据本发明的组合物和方法可用于通过促进修复和再矿化来保护牙齿，特别是例如通过定量光诱导荧光(QLF)或电子龋齿监测(ECM)所检测减少或抑制龋齿的形成、减少或抑制去矿化作用以及促进牙齿再矿化、减轻牙齿过敏以及减轻、修补或抑制早期釉质病变的方法。

定量光诱导荧光为可检测早期病变并且纵向地监测进展或消退的可见光荧光。正常牙齿在可见光中发荧光；去矿化牙齿不发荧光或仅在较低程度上发荧光。可定量去矿化区域并且监测其进展。使用蓝色激光来使牙齿自动发荧光。已丢失矿物质的区域与健康牙齿表面相比具有更低的荧光并且看起来更黑。使用软件来定量来自白斑的荧光或与病变相关的面积/体积。一般来说，招募具有现有白斑病变的受试者作为专门小组成员。使用真实的牙齿在体内进行测量。在临床分析开始时测量病变面积/体积。在产品使用6个月结束时测量病变面积/体积的减小(改善)。通常以相较于基线的改善百分比来报告数据。

电子龋齿监测是一种用于基于电阻来测量牙齿的矿物质含量的技术。导电率测量利用了在去矿化和釉质磨蚀时暴露的流体填充小管导电的事实。随着牙齿丢失矿物质，其归因于增加的孔隙率而变得对电流的电阻性更低。因此，患者牙齿的导电率增加可指示去矿化作用。一般来说，研究是在具有现有病变的根部表面进行。使用真实的牙齿在体内进行测量。得到在6个月治疗之前和之后电阻的变化。此外，使用触觉探针得到根部表面的经典龋齿得分。硬度按三点量表进行归类：坚硬、似皮革或柔软。在这种类型的研究中，通常将结果报告为ECM测量的电阻(数值越高越好)以及基于触觉探针得分的病变硬度改善。

用于本文所述的组合物的脱敏特性的测试方法使用在美国专利No.5,589,159中所述的方法，该专利的公开内容全文以引用方式并入本文。该方法测量材料的水力传导，从而提供与牙本质小管中流体流量降低相关的流体流量客观降低。在该方法中，用冶金锯片垂直于牙齿的长轴将无龋齿和修复的完整无缺的人臼齿锯开，以形成薄切片或圆盘，厚度从约0.4至约0.8mm。选择含牙本质而没有牙釉质的切片用于试验，然后用柠檬酸溶液侵蚀以去除玷污层。将每片圆盘安置进分裂成腔室的装置中，该装置在J.Dent.Research，57：187(1978)中描述，其为一种特别的防漏的腔室，与含组织培养流体的加压流体储库连接。通过使用加压氮气和二氧化碳气体的混合物，可在生理pH下制备流体。为了进一步确保准确性，用人工唾液(磷酸盐缓冲盐水，PBS)将圆盘湿润至近似口腔内条件。该仪器包括附连到流量传感器(FLODEC，DeMarco Engineering SA，Geneva)的玻璃毛细管。将气泡注入玻璃毛细管。通过测量随时间而变化的气泡位移，可测量通过牙本质圆盘的流体流量。流体流量等于牙本质渗透性。

本发明的组合物因此可用于相对于缺少有效量的氟和/或精氨酸的组合物减轻早期釉质病变(如通过QLF或ECM所测量)的方法。

本发明的组合物另外可用于减少口腔中的有害细菌的方法，例如针对以下方面的方法：减轻或抑制齿龈炎、降低产酸细菌的水平、提高分解精氨酸的细菌的相对水平、抑制口腔中的微生物生物膜形成、提高在糖挑战后的牙斑pH值和/或使其维持在至少约pH 5.5的水平、减少牙斑累积和/或清洁牙齿和口腔。

最后，通过提高口腔中的pH值并且防止病原菌，本发明的组合物可用于促进口腔中的疱疹或割口的愈合。

根据本发明的组合物和方法可并入用于口腔和牙齿护理的口腔组合物中，诸如牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖。

增强口腔健康还为全身健康提供益处，因为口腔组织可以是造成全身感染的大门。良好的口腔健康与全身健康(包括心血管健康)相关。本发明的组合物和方法提供特别的益处，因为碱性氨基酸尤其是精氨酸是氮源，其供应NO合成通路并因此增强口腔组织中的微循环。提供酸性不太强的口腔环境还有助于减轻胃部不适，并形成不太利于与胃溃疡有关的螺杆菌的环境。精氨酸尤其是特定的免疫细胞受体例如T细胞受体的高表达所需的，以使得精氨酸可增强有效的免疫应答。本发明的组合物和方法因此可用于改善全身健康，包括心血管健康。

如通篇所用，范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值可选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献据此以引用的方式整体并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。应当理解，在描述制剂时，可根据它们的成分进行描述，如本领域常见的那样，尽管这些成分可在实际的制剂中在制备、储存和使用时相互反应，并且此类产品旨在由所述制剂涵盖。

以下实施例进一步描述和证实本发明范围内的说明性实施方案。实施例仅仅为说明而给出，而不应被视为限制本发明，因为可以进行许多变化而不会背离其精神和范围。对本发明的除本文所显示和描述的那些之外的各种修改对本领域技术人员来说将是显而易见的并且旨在落在随附权利要求书范围内。

实施例1

测试了包含阴离子表面活性剂的各种制剂以确定对霉菌的稳健性。所测试的因素包括：

湿润剂：山梨糖醇对比甘油

N-硅酸钠(Sodium N-silicate)：存在对比不存在

苄醇：存在对比不存在

甜味剂：糖精对比三氯蔗糖/乙酰氨基磺酸钾

包含山梨糖醇的制剂比甘油提供更好的针对霉菌的稳健性。向制剂添加苄醇也改善了针对霉菌的稳健性。添加甜味剂和N-硅酸盐不会不利地影响制剂的稳健性。

实施例2

如下表1中所示，评价了包含非离子表面活性剂的各种防腐剂体系以确定增加以下方面的功效：1.5％的碳酸氢钠、甲基异噻唑啉酮(MIT)、将苄醇的水平增至0.7％，和甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)。

表1

结果：

结果表明碳酸氢钠的增加有助于减少霉菌。添加甲基异噻唑啉酮(MIT)进一步帮助减少霉菌。虽然，单独的tauranol对减少霉菌并无帮助，但是结合MIT时，产品满足可接受的霉菌减少标准。结果还证实，2％的葡萄糖酸钠和1％的碳酸氢钠有助于实现可接受的霉菌减少，而2％的葡萄糖酸钠和0.5％的碳酸氢钠则不。

实施例3

表2显示了根据本发明的代表性制剂。

(重量％)

山梨糖醇-非结晶-70％溶液	23.0
		黄原胶-USP或EP	0.40
羧甲基纤维素钠-12型	0.60
		糖精钠USP或EP	0.25
三氯蔗糖USP、EP	0.02
		单氟磷酸钠-USP	1.10
去矿物质水	15.73
		三水合柠檬酸锌	0.50
氧化锌	1.00
		焦磷酸四钠-精细	0.50
碳酸氢钠-粉末状-USP/EP	0.50
		高吸收性沉淀碳酸钙	25.00
轻质沉淀碳酸钙	10.00
		二氧化钛-FD&C级	0.50
精氨酸-碳酸氢盐溶液	13.86
		CSPR薄荷香精	1.50
椰油酰胺丙基甜菜碱	3.34
		泊洛沙姆407(Pluronic)	1.50
苄醇FCC	0.70

如通篇所用，范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值可选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献据此全文以引用方式并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。

除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他处表达的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给定量是基于材料的有效重量计。

尽管已参照实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员将了解，可在不脱离如由随附权利要求书限定的本发明范围的情况下可在其中进行各种修改和变化。

如通篇所用，范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值可选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献据此全文以引用方式并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。

除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他处表达的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给定量是基于材料的有效重量计。

尽管已参照实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员将了解，可在不脱离如由随附权利要求书限定的本发明范围的情况下可在其中进行各种修改和变化。

Claims (14)

1.一种口腔护理组合物，其包含：

碱性氨基酸，其为游离或盐形式；

包含氧化锌和柠檬酸锌的混合物；

防腐剂，其中所述防腐剂为苄醇，其中所述苄醇以0.6重量％至0.9重量％的量存在，其中所述碱性氨基酸以对应于组合物总重量的1重量％至15重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量按照游离碱形式计算，其中氧化锌以基于所述口腔护理组合物的重量的0.75重量％至1.25重量％的量存在，并且其中所述柠檬酸锌的量为基于所述口腔护理组合物的重量的0.25重量％至0.75重量％。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述碱性氨基酸以对应于组合物总重量的3重量％至10重量％的量存在。

3.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述碱性氨基酸为精氨酸。

4.根据权利要求3所述的口腔护理组合物，其中所述精氨酸为L-精氨酸。

5.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述碱性氨基酸为精氨酸碳酸氢盐。

6.根据权利要求3所述的口腔护理组合物，其中所述精氨酸以约8重量％存在。

7.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述碱性氨基酸通过用酸或酸的盐中和而离子化。

8.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中苄醇以约0.7重量％存在。

9.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中氧化锌与柠檬酸锌的量的比率为1.5∶1至4.5∶1。

10.根据权利要求9所述的口腔护理组合物，其中所述氧化锌与柠檬酸锌的比率为约1.5∶1、2∶1、2.5：1、3∶1、3.5∶1或4∶1。

11.根据权利要求10所述的口腔护理组合物，其中所述氧化锌与柠檬酸锌的比率为2∶1。

12.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述氧化锌以约1.0重量％的量存在。

13.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述柠檬酸锌以约0.5重量％的量存在。

14.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物在制备用于在改善口腔健康的方法中使用的药物中的用途，所述方法包括向对其有需要的受试者的口腔施加有效量的所述口腔组合物，所述方法用于：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修补或抑制早期釉质病变，

iii.减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减少牙齿的过敏反应，

v.减少或抑制齿龈炎，

vi.促进嘴中溃疡或割口的愈合，

vii降低产生酸的细菌的水平，

viii.提高分解精氨酸的细菌的相对水平，

ix.抑制口腔中微生物的生物膜形成，

x.在糖挑战之后，将牙斑的pH升高和/或维持在至少5.5的水平，

xi.减少牙斑的蓄积，

xii治疗口干，

xiii.增强全身健康，包括心血管健康，

xiv.美白牙齿，

xv.减少牙齿腐蚀，

xvi.使牙齿对致龋细菌及其作用产生免疫力，和/或

xvii.清洁牙齿和口腔。