TWI482640B - 口腔保健產品及其使用與製造方法（一） - Google Patents

口腔保健產品及其使用與製造方法（一） Download PDF

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Description

口腔保健產品及其使用與製造方法(一)
本發明係關於一種含有有效量之游離或鹽型之鹼性胺基酸和一選自甲基異噻唑啉酮、苯甲醇、苯氧乙醇之防腐劑，及其組合的漱口液，以及利用和製造這些組成物的方法。
由於潄口液的高含水量因而對預防微生物污染上存在極高的挑戰性。已曾建議使用精胺酸和其他鹼性胺基酸於口腔保健並且被認為在對抗齲齒形成和牙齒敏感上具有明顯效益，但是與酸性配製物比較，潄口液內含有精胺酸或鹼性胺基酸的配製物易使潄口液形成鹼性pH而造成可能增加微生物污染的極高挑戰性。此外，並非所有防腐劑於較高pH下皆具有活性。一些防腐劑對產品的味道或美觀上具有負面影響。同時某些防腐劑如乙醇或對羥基苯甲酸酯已知在廣泛pH範圍具有效力而使這些防腐劑不適用於全部產品或全部市場。
因此，亟需一種經改良防腐劑以用於含有鹼性胺基酸的潄口液。
 發明之簡介
現在已意外地發現含有游離或鹽型鹼性胺基酸如 精胺酸和選自甲基異噻唑啉酮、苯甲醇、苯氧乙醇防腐劑，及其組合的潄口液具有安定性和有效性。
在一具體實施例中，該潄口液另外含有陰離子聚合物及/或焦磷酸鹽。
本發明因此包括口腔保健組成物以及使用彼於有效於抑制或減少牙菌斑積聚、減少產酸(生齲)細菌數量、再鈣化牙齒和抑制或減少齒齦炎的方法。本發明亦包含組成物和於清潔口腔的方法以及提供增進口腔衛生及/或身體健康包括心血管健康如減少經由口腔組織之可能全身性感染的方法。
本發明因此提供一種含有下列水溶液的潄口液組成物(本發明組成物)：i. 一有效量的游離或鹽型鹼性胺基酸，如精胺酸；ii. 一選自甲基異噻唑啉酮(MIT)、苯甲醇、苯氧乙醇，及其組合的有效量防腐劑。
本發明之組成物含有例如選自水、表面活性劑、溶劑、維生素、礦物質、高分子、酵素、濕潤劑、增稠劑、附加抗菌劑、附加防腐劑、調味劑、著色劑及/或其組合的一或多種其他成分。在一特定具體實施例中，本發明含有例如聚磷酸鹽之防牙石劑，舉例如鹼性鈉鹽或鉀鹽型的諸如焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽，及/或含有例如馬來酸酐或酸與另一可乙烯化聚合不飽和單體之1：4至4：1共聚物的合成陰離子聚合多羧酸鹽，例如甲基乙烯醚/馬來酸酐共聚物。
本發明組成物內的分開或組合有效防腐劑含量為舉例如下：低於0.05%的MIT，例如0.0005~0.03%，如0.001至0.01%；低於0.5%的苯甲醇，例如0.05~0.25%，如0.1%；或低於1%的苯氧乙醇，例如0.1~0.7%。
本發明的進一步方法包括有效使用組成物視需要協同牙刷施予至口腔，例如清洗口腔時可達到(i)減少或抑制齲齒形成；(ii)當藉由定量光敏螢光技術(QLF)或電齲齒測量法(ECM)測定時可減少、修補或抑制琺瑯質齲齒前病變；(iii)減少或抑制牙齒的脫礦化及促進再礦化；(iv)減少牙齒過敏；(v)減少或抑制齒齦炎；(vi)促進口腔內瘡和割傷的癒合；(vii)減少產酸菌數量；(viii)增加精胺酸溶解菌相對數量；(ix)抑制口腔內微生物生物膜的形成；(x)糖食後使牙菌斑pH上升及/或維持於至少pH 5.5的程度；(xi)減少牙菌斑積聚；(xii)治療、緩解或減少乾口症；(xiii)清潔牙齒和口腔；(xiv)減少牙侵蝕；(xv)潔白牙齒；(xvi)免疫牙齒對抗致齲菌；及/或(xvii)促進身體健康，包括心血管健康如減少經由口腔組織之可能全身性感染。
發明之詳細說明
因此在第一具體實施例中本發明提供一種含有下列水溶液的潄口液(組成物1.0)：
i.　一有效量的游離或鹽型鹼性胺基酸；
ii.　一選自甲基異噻唑啉酮(MIT)、苯甲醇、苯氧乙醇，及其組合的有效量防腐劑；例如，下列任何的組成物：
1.0.1　組成物1.0，其中該鹼性胺基酸係精胺酸、離胺酸、絲胺酸、瓜胺酸、鳥胺酸、肌酸、組胺酸、二胺基丁酸、二胺基丙酸，其鹽及/或其組合。
1.0.2　組成物1.0或1.0.1，其中該鹼性胺基酸具有L-構形。
1.0.3　任何前述組成物係含雙-或三肽型鹼性胺基酸或其鹽。
1.0.4　任何前述組成物，其中該鹼性胺基酸係精胺酸。
1.0.5　任何前述組成物，其中該鹼性胺基酸係L-精胺酸。
1.0.6　任何前述組成物，其中該鹼性胺基酸係部分或全部為鹽型。
1.0.7　組成物1.0.6，其中該鹼性胺基酸係精胺酸磷酸鹽。
1.0.8　組成物1.0.6，其中該鹼性胺基酸係精胺酸鹽酸鹽。
1.0.9　組成物1.0.6，其中該鹼性胺基酸係精胺酸碳酸氫鹽。
1.0.10　任何前述組成物，其中該鹼性胺基酸係藉由酸或酸性鹽的中和被離子化。
1.0.11　任何前述組成物，其中該鹼性胺基酸的含量相當於總組成物重量比的0.01至2%，例如0.1至1 wt%，如0.8%，該鹼性胺基酸的重量係以游離鹼型計。
1.0.12　任何前述組成物，其中該防腐劑的含量如下：
i.　MIT低於0.05%，例如0.0005~0.03%，如0.001至0.01%；
ii.　苯甲醇低於0.5%，例如0.05~0.25%，如0.1%；及/或
iii.　苯氧乙醇低於1%，例如0.1~0.7%。
1.0.13　任何前述組成物，其中該防腐劑含有MIT和苯甲醇的組合。
1.0.14　如前述組成物，其中該防腐劑含有0.01% MIT和0.1%苯甲醇，或其中該防腐劑含有0.001% MIT和0.1%苯甲醇。
1.0.15　任何前述組成物進一步含有例如聚磷酸鹽之防牙石劑，舉例如鈉鹽或鉀鹽型的諸如焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽，例如從0.1~3%的含量。
1.0.16　如前述組成物，其中該防牙石劑係選自焦磷酸四鈉和焦磷酸四鉀及其混合物的焦磷酸鹽，例如足以提供至少1 wt%焦磷酸鹽離子之1~3 wt%的含量。
1.0.17　如前述組成物含有0.1至1%焦磷酸四鈉和1~2%焦磷酸四鉀，例如0.25~0.75%焦磷酸四鈉和1.0~1.5%焦磷酸四鉀。
1.0.18　任何前述組成物含有一聚合物，例如選自聚乙二醇的聚合物、合成陰離子聚合多羧酸鹽如聚乙烯甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素或聚多糖膠例如三仙膠、結蘭膠或卡拉膠)、丙烯酸鹽及其組合的至少一種聚合物。
1.0.19　任何前述組成物含有合成陰離子聚合多羧酸鹽，例如1~10%的含量，如2.5~7.5%。
1.0.20　如前述組成物，其中該合成陰離子聚合多羧酸鹽係馬來酸酐或酸與另一可聚合乙烯化不飽和單體例如具有分子量(M.W.)30,000至5,000,000道耳頓(daltons)如500~3000 kD之甲基乙烯醚/馬來酸酐的1：4至4：1共聚物。
1.0.21　該前述組成物含具有一般構造[-CH2 -CH(OCH3 )-CH(COOH)-CH(COOH)-]n 之甲基乙烯醚/馬來酸酐的共聚物。
1.0.22　該前述組成物在舉例如1~10重量%(如5重量%)時，於25℃具有1~3 kCP的CP黏度，例如1.7x103 ，以及500~3000 kD的額定分子量，例如1.98x106 。
1.0.23　任何前述組成物，其中該組成物係不含乙醇。
1.0.24　任何前述組成物進一步含有例如選自甘油磷酸鈣和可溶性羧酸鹽及其混合物的可溶性鈣鹽，例如其中該鈣鹽係選自檸檬酸鈣、蘋果酸鈣、草酸鈣、甲酸鈣、富馬酸鈣、葡萄酸鈣、乳酸葡萄糖酸鈣、天門冬胺酸鈣和丙酸鈣，及其混合物。
1.0.25　任何前述組成物進一步含有舉例如氟化物鹽如氟化鈉的一氟化物源，或其中該氟化物係共價鍵結合舉例如單氟磷酸鹽如單氟磷酸鈉、氟矽酸鹽如氟矽酸鈉或氟矽酸銨，或氟硫酸鹽如六氟硫酸鹽、氟化銨或其組合的另一原子。
1.0.26　該前述組成物，其中該氟化物鹽的含量可提供100至250 ppm的可用氟化物。
1.0.27　任何前述組成物含有0.01~0.1%，例如0.05%的氟化鈉含量。
1.0.28　任何前述組成物，其中該pH係介於7和9之間，例如8至8.5，諸如8.3。
1.0.29　任何前述組成物，其中利用弱有機酸如檸檬酸調節該pH。
1.0.30　任何前述組成物進一步含有一磨料或微粒。
1.0.31　任何前述組成物含有選自泊洛沙姆(例如polaxamer 407)、聚山梨糖醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧氫化蓖麻油(例如polyoxyl 40氫化蓖麻油)及其混合物之含量從0.5~5%，如1~2%的非離子表面活性劑。
1.0.32　任何前述組成物含有至少一種濕潤劑。
1.0.33　任何前述組成物含有選自甘油、山梨糖醇、丙二醇及其組合之例如10~40%總含量的至少一種濕潤劑。
1.0.34　任何前述組成物含有高分子膜。
1.0.35　任何前述組成物含有調味劑、香料及/或著色劑。
1.0.36　任何前述組成物含有至少50%的水。
1.0.37　任何該前述組成物含有選自鹵化二苯醚(如三氯沙)、草藥萃取物和精油(如迷迭香萃取物、茶萃取物、木蘭萃取物、瑞香酚、薄荷醇、桉葉醇、香葉醇、香芹酚、橙花醛、檜木醇、兒茶酚、甲基水楊酸、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶酚、沒食子酸、健齒植物萃取物、沙棘萃取物)；雙胍抗菌劑(如沙威隆、阿立西定或奧替尼啶)；季銨化合物(如氯化鯨蠟基吡啶(CPC)、氯化芐烷銨、氯化十四烷基吡啶(TPC))；N-十四烷基-4-氯化乙基吡啶鎓；酚類抗菌劑；海克西定(hexetidine)；奧替尼啶(octenidine)；血根鹼；優碘；地莫匹醇(delmopinol)；5-正辛醯-3'-三氟甲基苯基水楊醯胺(salifluor)；金屬離子(如鋅鹽諸如檸檬酸鋅、亞錫鹽、銅鹽、鐵鹽)；血根鹼；蜂膠及氧化劑(如過氧化氫、緩衝過硼酸或過碳酸鈉)；酞酸和其鹽；單過酞酸及其鹽和酯；抗壞血酸硬脂酸酯；油醯基肌胺酸；烷基硫酸鹽；二辛基磺基琥珀酸鹽；水楊酸醯胺；溴化杜每芬；地莫匹醇；辛哌醇(octapinol)和其他哌啶衍生物；菸鹼酸製劑；亞氯酸鹽，以及任何上述混合物的一附加抗菌劑。
1.0.38　任何該前述組成物含有例如選自由輔酶Q10、PQQ、維生素E、維生素A、BHT、茴香腦-二硫代硫酮，及其混合物的一抗氧化劑。
1.0.39　任何該前述組成物含有一增白劑。
1.0.40　任何該前述組成物含有選自由過氧化物、亞氯酸金屬、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽，及其組合所構成群組之潔白活性的增白劑。
1.0.41　任何前述組成物進一步含有過氧化氫或過氧化氫源，例如過氧化尿素、過氧化物鹽或絡合物(舉例如過氧化磷酸鹽、過氧化碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧化矽酸鹽或過硫酸鹽如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、過氧碳酸鈉、過氧磷酸鈉和過硫酸鉀)，或過氧化氫聚合絡合物例如過氧化氫-聚乙烯吡咯啶酮聚合絡合物。
1.0.42　任何該前述組成物進一步含有干擾或預防細菌附著的物質，例如ELA或幾丁聚糖。
1.0.43　任何該前述組成物進一步含有一生理上可接受鉀鹽，例如可減少牙齒敏感性之有效量的硝酸鉀或氯化鉀。
1.0.44　任何該前述組成物含有從0.01至1%的生理上可接受鉀鹽，例如硝酸鉀及/或氯化鉀。
1.0.45　任何該前述組成物可藉由視需要協同牙刷的清洗有效施予至口腔而達到(i)減少或抑制齲齒形成；(ii)當藉由定量光敏螢光技術(QLF)或電齲齒測量法(ECM)測定時可減少、修補或抑制琺瑯質齲齒前病變；(iii)減少或抑制牙齒的脫礦化及促進再礦化；(iv)減少牙齒過敏；(v)減少或抑制齒齦炎；(vi)促進口腔內瘡和割傷的癒合；(vii)減少產酸菌數量；(viii)增加精胺酸溶解菌相對數量；(ix)抑制口腔內微生物生物膜的形成；(x)糖食後使牙菌斑pH上升及/或維持於至少pH 5.5的程度；(xi)減少牙菌斑積聚；(xii)治療、緩解或減少乾口症；(xiii)清潔牙齒和口腔；(xiv)減少牙侵蝕；(xv)預防染色及/或潔白牙齒；(xvi)免疫牙齒對抗致齲菌；及/或(xvii)促進身體健康，包括心血管健康如減少經由口腔組織之可能全身性感染。
1.0.46　一種經獲得或可獲得自組合如前述說明任何組成物之成分的組成物。
活性成分的濃度將根據傳遞系統之性質和特定活性成分而定。例如，該鹼性胺基酸可存在從例如0.1至5 wt%(以游離鹼之重量表示)的濃度，如0.1至3 wt%。一專業或處方治療產品內的氟化物濃度為例如25至250 ppm，或更較高達10倍。同樣，抗菌劑的濃度將視所使用的物質而定。例如，三氯沙潄口液內可含有例如0.03 wt%的三氯沙。
在另一具體實施例中，本發明包含說明於上述需其生物體口腔之任何具體實施例中包括使用有效量該口腔組成物以改善口腔衛生的一種方法，例如一種方法以：
i.　減少或抑制齲齒形成；
ii.　當藉由定量光敏螢光技術(QLF)或電齲齒測量法(ECM)測定時可減少、修補或抑制早期琺瑯質病變；
iii.　減少或抑制牙齒的脫礦化及促進再礦化；
iv.　減少牙齒過敏；
v.　減少或抑制齒齦炎；
vi.　促進口腔內瘡和割傷的癒合；
vii.　減少產酸菌數量；
viii.　增加精胺酸溶解菌相對數量；
ix.　抑制口腔內微生物生物膜的形成；
x.　糖食後使牙菌斑pH上升及/或維持於至少pH 5.5的程度；
xi.　減少牙菌斑積聚；
xii.　治療乾口症；
xiii.　促進身體健康，包括心血管健康如減少經由口腔組織之可能全身性感染；
xiv.　潔白牙齒；
xv.　減少牙侵蝕；
xvi.　免疫(或保護)牙齒對抗致齲菌和其效應；及/或
xvii.　清潔牙齒和口腔。
本發明進一步包含甲基異噻唑啉酮、苯甲醇、苯氧乙醇，及其組合於製造本發明組成物的用途，例如說明於上述方法中的任何適應症。
鹼性胺基酸
該可被用於本發明組成物和方法內的鹼性胺基酸不僅包括天然鹼性胺基酸如精胺酸、離胺酸和組胺酸，亦包括分子內具有羧基和胺基之具有水溶性及提供水溶液pH 7或更高的任何鹼性胺基酸。
因此鹼性胺基酸包括，但不侷限於精胺酸、離胺酸、絲胺酸、瓜胺酸、鳥胺酸、肌酸、組胺酸、二胺基丁酸、二胺基丙酸，其鹽及/或其組合。在一特定具體實施例中，該鹼性胺基酸係選自精胺酸、瓜胺酸和鳥胺酸。
在某些具體實施例中，該鹼性胺基酸係精胺酸如L-精胺酸或其鹽。
本發明之組成物被擬局部用於口腔以及本發明其於此類用途所提供之鹽的數量和濃度亦必需具有安全性。適當鹽類包括其所提供數量和濃度通常被視為具有生理上可接受之技術中已知為醫藥上可接受的鹽。生理上可接受鹽包括來自藥理上可接受無機或有機酸或鹼者，例如藉由可形成生理上可接受陰離子之酸如鹽酸或溴化鹽所形成的酸加成鹽，以及藉由可形成生理上可接受陽離子之鹼所形成的鹼加成鹽，例如來自鹼金屬如鉀和鈉或鹼土金屬如鈣和鎂者。生理上可接鹽可利用技術中已知標準程序而獲得，例如藉由一足量鹼性化合物如胺與一供給生理上可接受陰離子之適當酸的反應。
氟化物離子源：該口腔組成物可進一步包括一或多種氟化物離子源，例如可溶氟化物鹽。可採用各種產氟化物離子材料作為用於本發明組成物的可溶氟化物來源。適當產氟化物離子材料的實例請看Briner等人之美國專利案號3,535,421；Parran,Jr.等人之美國專利案號4,885,155以及Widder等人之美國專利案號3,678,154，藉由引述併入於此。代表性氟化物離子源包括，但不侷限於氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺、氟化銨，及其組合。在某些具體實施例中，該氟化物離子源包括氟化亞錫、氟化鈉、單氟磷酸鈉及其混合物。當該配製物含有鈣鹽時，該氟化物鹽為較佳的鹽類，其中該氟化物被共價鍵地連接至另一原子，例如成為單氟磷酸鈉而非僅離子性地連接，例如成為氟化鈉。
表面活性劑
本發明的一些具體實施例中含有陰離子表面活性劑，例如高級脂肪酸單硫酸甘油單酯的水溶性鹽，諸如氫化椰油脂肪酸之單甘油單硫酸酯的鈉鹽如N-甲基-N-椰油醯基牛磺酸鈉；椰油基甘油硫酸鈉；高級烷基硫酸鹽如月桂基硫酸鈉；高級烷基醚硫酸鹽如下式CH3 (CH2 )m CH2 (OCH2 CH2 )n OSO3 X，其中m係6~16如10、n係1~6如2、3或4以及X係Na或K，例如月桂基-2-硫酸鈉(CH3 (CH3 )10 CH2 (OCH2 CH2 )2 OSO3 Na)；高級烷基芳基磺酸鹽例如月桂醯基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)；高級烷基乙酸鹽例如月桂基磺基乙酸鈉(十二烷基磺基乙酸鈉)；1,2-二羥基丙磺酸鹽、磺基月桂酸鹽(N-2-月桂基乙酯磺酸乙醯胺鉀)和月桂基肌胺酸鈉的高級脂肪酸酯。"高級烷基"意指例如C6～30 烷基。在特定具體實施例中，該陰離子表面活性劑(如有時)係選自月桂基硫酸鈉和月桂基醚硫酸鈉。當存在時該陰離子表面活性劑的有效含量為例如>0.001%的配製物重量比，但不超過高於造成刺激口腔如1%的濃度，以及最適濃度需視特定配製物和特定表面活性劑而定。在一具體實施例中，該陰離子表面活性劑的含量係從0.03重量%至0.5重量%，例如0.15重量%。
在另一具體實施例中，用於本發明的陽離子表面活性劑可廣義地被定義為具有含8至18個碳原子長烷基鏈之脂肪族季銨化合物的衍生物，例如月桂基三甲基氯化銨、氯化鯨蠟基吡啶、鯨蠟基三甲基溴化銨、二異丁基苯氧乙基二甲基芐基氯化銨、椰油烷基三甲基硝酸銨、鯨蠟基氟化吡啶，及其混合物。舉例性陽離子表面活性劑為授予Briner等人之述於美國專利案3,535,421的季銨氟化物，藉由引述併入於此。某些陽離子表面活性劑於組成物內亦可被作為殺菌劑。
用於本發明組成物內的舉例性非離子表面活性劑可廣義地被定義為藉由縮合氧化烴基(親水性)與一脂族或烷芳基有機疏水性化合物所產生的化合物。適當非離子表面活性劑的實例包括，但不侷限於聚氧乙烯聚合物；烷基酚的聚氧乙烯縮合物；來自縮合氧化乙烯與氧化乙烯和乙二胺反應產物的產品；脂肪醇的氧化乙烯縮合物；長鏈三級氧化胺、長鏈三級氧化磷、二烷基亞碸，及此類材料的混合物。在一特定具體實施例中，本發明組成物包括含有選自泊洛沙姆(如polaxamer 407)、聚山梨糖醇酯(如poly-sorbate 20)、聚氧氫化蓖麻油(如polyoxyl 40氫化蓖麻油)，及其混合物的非離子表面活性劑。
在某些具體實施例中，用於本發明之兩性離子合成表面活性劑可被廣義地描述為其脂族基為直鏈或支鏈之脂肪族季銨、鏻和鋶化合物，以及其中一脂肪取代基含有8至18個碳原子和含有一陰離子水溶性基團如羧基、磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或亞磷酸鹽的衍生物。
適合併入該組成物內的範例表面活性劑實例包括，但不侷限於烷基硫酸鈉、月桂醯基肌胺酸鈉、椰油醯胺丙基甜菜鹼和聚山梨醇酯20，及其組合。
存在於本發明組成物內的表面活性劑或相容表面活性劑的混合物為總組成物之0.1至5重量%，在另一具體實施例中為0.3至3重量%以及在另一具體實施例為0.5至2重量%。
調味劑
本發明之口腔保健組成物亦含有一調味劑。用於本發明實務內的調味劑包括，但不侷限於精油和各種調味醛、酯、醇及類似原料，以及甜味劑如糖精鈉。精油的實例包括留蘭香油、薄荷油、冬清油、黃樟油、丁香油、鼠尾草油、桉葉油、馬鬱蘭油、肉桂油、檸檬油、萊姆油、葡萄柚油和橙油。亦可使用薄荷醇、香芹酮和茴香腦的此類化學品。某些具體實施例中係使用薄荷油和留蘭香油。
被併入口腔組成物內的該調味劑濃度為0.01至1重量%。
螯合劑和防牙石劑
本發明之口腔保健組成物亦可視需要含有一或多種能複合細菌之細胞壁內所產生的鈣。結合此鈣可弱化細菌細胞壁及增加細菌的溶解。
適合用作為本發明之螯合劑和防牙石劑的另一群物質為可溶性焦磷酸鹽。用於本發明組成物內的該焦磷酸鹽可為任何鹼土金屬焦磷酸鹽。在某些具體實施例中，鹽包括四鹼金屬焦磷酸鹽、二鹼金屬二元酸焦磷酸鹽、三鹼金屬單元酸焦磷酸鹽及其混合物，其中該鹼金屬為鈉或鉀。該鹽係使用其水合及未水合型。用於本發明的有效量焦磷酸鹽通常足以提供至少0.5 wt%的0.9~3 wt%焦磷酸鹽離子。
該焦磷酸鹽亦可藉由降低水活性而提供作為本發明組成物的防腐劑。
聚合物
該本發明之口腔保健組成物亦視需要含有一或多種的聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素或聚多糖膠如三仙膠或鹿角菜膠)。酸性聚合物如聚丙烯酸膠可提供游離酸型或部分或全部中和水溶性鹼金屬(如鉀和鈉)或銨鹽。
在一特定具體實施例中，該本發明組成物含有合成陰離子聚合多羧酸鹽，例如1：4至4：1的馬來酸酐與另一聚合乙烯化不飽和單體的共聚物，較佳為具有30,000至3,000,000，最佳為30,000至800,000之分子量(MW)的甲基乙烯醚/馬來酸酐。這些共聚物可獲得自例如Gantrez如AN 139(MW 250,000)和供應自紐澤西州Bound Brook市之ISP科技公司的醫藥級S-97(MW 700,000)。若有時該促效劑的含量為1至10重量%。
其他有效聚合物包括例如馬來酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、N-乙烯基-2-吡咯啶酮之1：1共聚物，或後者獲得自例如MW 10,000之Monsanto EMA編號1103和EMA級61者，以及丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或羥乙酯、丙烯酸甲酯或乙酯、異丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯啶酮之1：1共聚物者。
通常適當被聚合烯烴化地或乙烯化地不飽和羧酸含有一活化碳-對-碳烯烴雙鍵以及至少一羧基，亦即由於其存在於單體分子內相對一羧基或作為一終端甲烯基之一部分的α-β位置而含有輕易地於聚合作用中產生功能的一烯烴雙鍵之酸。此類酸的範例為丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、桂皮酸、β-苯乙烯基丙烯酸、黏康酸、伊康酸(itaconic)、檸康酸、新烏頭酸(mesaconic)、戊烯二酸、烏頭酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-環己基丙烯酸、白芷酸(angelic)、繖酸(umbellic)、馬來酸和酐。其他不同烯烴單體可與諸如羧酸單體包括醋酸乙烯酯、氯化乙烯酯、馬來酸二甲酯等共聚合。共聚物含有用於水溶性的足夠羧酸鹽。
其他類聚合劑包括含經取代丙烯醯胺之均聚物及/或不飽和磺酸之均聚物以及其鹽的組成物，尤指選自丙烯醯胺基烷烴磺酸例如具有1,000至2,000,000分子量之2-丙烯醯胺-2-甲基丙磺酸的不飽和磺酸聚合物，其描述於1989年6月27日授予Zahid之美國專利案號4,842,847，藉由引述併入於此。
另一類有用聚合劑包括聚胺基酸，尤指含一定比例陰離子表面活性胺基酸如天冬胺酸、麩胺酸和磷酸絲胺酸者，其揭示於Siles等人的美國專利案號4,866,161，藉由引述將其併入於此。
於製備口腔保健組成物中，有時必需添加一些增稠劑以提供所欲稠度或穩定或加強該配製物的性能。在某些具體實施例中，該增稠劑為羧乙烯聚合物、紅藻膠、羥乙基纖維素以及纖維素醚如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉的水溶性鹽。亦可加入天然膠例如卡拉亞膠、阿拉伯膠和黃蓍樹膠。鋁矽酸鎂膠體或矽粉亦可被作為進一步改善組成物質地的增稠組成物的成分。在某些具體實施例中，增稠劑的用量為0.5至5重量%的總組成物。
酵素
本發明的口腔保健組成物亦可視需要含有一或多種酵素。有效酵素包括任何可取得的蛋白酶、葡聚糖水解酶、內切糖苷酶、澱粉酶、變構酶、脂解酶和黏蛋白酶，或其相容混合物。在某些具體實施例中，該酵素為蛋白酶、右旋糖苷酶、內切糖苷酶和變構酶。在另一具體實施例中，該酵素係木瓜酶、內切糖苷酶或右旋糖苷酶和變構酶的混合物。適合用於本發明的其他酵素已揭示於授予Dring等人的美國專利案號5,000,939、美國專利案號4,992,420、美國專利案號4,355,022、美國專利案號4,154,815、美國專利案號4,058,595、美國專利案號3,991,177和美國專利案號3,696,191，藉由引述將其全部併入於此。在一具體實施例中的目前本發明成分為0.002至2.0%的數種相容酵素之酵素混合物，在另一具體實施例中為0.05至1.5%，或在又另一具體實施例中為0.1至0.5%。
水
本發明的口腔組成物內含有水。用於製備市售口腔組成物的水必需為去離子以及無有機雜質。水通常可維持該組成物的平衡以及含有10至90重量%，例如40至70重量%的口腔組成物。此水含量包括與其他原料例如山梨糖醇或本發明任何成分所增添入的游離水。
濕潤劑
該口腔組成物的某些具體實施例中，其較佳為亦併入一濕潤劑以減少揮發以及藉由降低水活性而產生防腐效果。某些濕潤劑亦可賦予該組成物所欲的甜味或風味。在一具體實施例中以一純濕潤劑為基通常含有15至70重量%的濕潤劑，或在另一具體實施例中為30至65重量%的該組成物。
適當濕潤劑包括食用多元醇例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和這些濕潤劑的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可被用於某些具體實施例作為該組成物的濕潤劑成分。
本發明的方法涉及將安全和有效量的此處所述組成物施用至口腔。
根據本發明的組成物和方法係藉由促進修補和再礦化保護該牙齒的有效方法，尤指減少或抑制齲齒形成、減少或抑制牙齒的脫礦化及促進再礦化、減少牙齒過敏，以及例如當藉由定量光敏螢光技術(QLF)或電齲齒測量法(ECM)測定時可減少、修補或抑制早期琺瑯質齲齒病變。
定量光敏螢光技術(QLF)係一種可偵測早期病變和縱向監控惡化或退縮的可見螢光。正常牙齒發出可見螢光，脫礦化牙齒則無或僅於輕微程度發出微光。可定量脫礦化的區域以及監控其惡化程度。藍色激光被用於作為牙齒的自體螢光。喪失礦物質的區域具有較淡螢光以及與完好牙齒表面比較則呈較暗色。使用軟件定量伴隨病變的白點或區域/面積。通常，出現白點病變者被納入試驗對象。於體外以真正牙齒進行測量。於臨診初期時測量其病變區域/面積。於產品使用最後6個月時可測得病變區域/面積的減少。經常以對基線改善的百分比記錄其數據。
電齲齒測量法(ECM)係一種根據電阻測量牙齒礦物質含量的技術。電齲齒測量法係探測琺瑯質於脫礦化及被侵蝕時暴露之充液牙小管的導電度。當牙齒喪失礦物質時，由於增加孔隙度而降低對電流的抗性。當病人牙齒增加導電度時可證明已脫礦化。通常，在牙根表面的病變處進行試驗。於體外以真正牙齒進行測定。於處理6個月的前和後記錄電阻的變化。此外，利用一觸覺探針測量牙根表面的傳統齲齒指數分類。依照三點尺標：堅硬、強韌或柔軟分類其硬度。此類的試驗中，通常以ECM測量的電阻(數值較高為佳)以及根據觸覺探針指數的改善病變硬度記錄其結果。
此處所述組成物之去敏性質的測試方法係利用美國專利案號5,589,159所述的方法，藉由引述將其揭示併入於此。此方法係測量材料的導水率以提供與牙本質小管內液流減少有關的液流內客觀降低程度。此方法中，以金屬切割機將無齲齒及經修補的完整人類臼齒垂直縱軸切割成從約0.4至約0.8 mm厚的薄片或盤狀。選擇含牙本質和無琺瑯質切片用於測試然後以檸檬酸溶液浸蝕以移除塗層。將各盤狀片如J. Dent. Research 57：187(1978)中所述的分割室裝置，其係一種連接至含組織培養液之加壓儲液器的特殊防漏室。藉由利用加壓氮和二氧化碳氣體的混合物可製成生理上pH液體。為保證準確度，以人造唾液(生理食鹽水/PBS)潮濕該盤狀片以接近口腔內條件。該設備包括一連接流感器的玻璃毛細管(FLODEC，DeMarco工程，日內瓦SA)。將氣泡注入該玻璃毛細管內。藉由隨時間函數而被置換的氣泡，可測量出流經該牙本質盤的液體流動性。液體流動性相當於該牙本質的通透性。
相對一缺乏有效量氟及/或精胺酸的組成物，本發明之組成物係一種可有效減少琺瑯質早期病變的方法(藉由QLF或ECM測量時)。
本發明之組成物另外係一種可有效減少口腔內有害細菌的方法，例如減少或抑制齒齦炎、減少產酸菌數量、增加精胺酸溶解菌相對數量、抑制口腔內微生物生物膜的形成、糖食後使牙菌斑pH上升及/或維持於至少pH 5.5的程度、減少牙菌斑積聚，及/或清潔牙齒和口腔的方法。
最後，本發明之組成物可藉由提高口內的pH和抑制病原細菌而有效促進口腔內瘡和割傷的癒合。
根據本發明的該組成物和方法可被併入用於口腔和牙齒保健的口腔組成物內，例如牙膏、透明膠漿、凝膠、潄口液、噴霧劑和口香糖。
由於口腔組織為造成全身感染的路徑，因此加強口腔衛生亦可提供身體健康的效益。良好的口腔健康亦與身體健康有關，包括心血管的健康。本發明組成物和方法由於尤指精胺酸的鹼性胺基酸係供應NO合成徑路的氮源而提供特定效益以及因此強化口腔內的微環境。提供低酸性口腔環境亦有助於減少胃痛及產生不利於伴隨胃潰瘍有關的螺旋桿菌環境。精胺酸特別為用於高度表現特定免疫細胞受體例如T-細胞受體所需，因而精胺酸可加強一有效的免疫反應。本發明的組成物和方法因而可有效增強身體健康，包括心血管健康。
全文中，使用縮寫表達在該範圍內之各個和每一個值的範圍。任何在該範圍內之值均可被選擇作為該範圍的界標。此外，藉由引述將全部引證的參考文獻併入於此。若本發明與所引述文獻的定義發生衝突時以本發明的揭示為準。很清楚地當描述時可如同一般技術根據其成分描述該配製物，而儘管這些成分在實際製造、儲存和使用配製物時可能相互反應，但是此類產品亦仍屬於所述配製物的範圍。
利用下列實例進一步描述和證明本發明範圍內的舉例性具體實施例。該實例僅提供作為說明的用途以及由於其可作出許多不偏離本發明精神和範圍的改良而不得推論本發明僅侷限於該範圍。熟習本領域之技術者應瞭解除了本發明此處所示和說明者之外的各種改良並且仍屬於附錄中的申請專利範圍內。
 實例1：潄口水
以下列成分製備本發明的配製物：
為最適化該防腐系統，以苯甲醇和甲基異噻唑啉酮(MIT)取代上述配製物內的不同防腐劑，以及測定該配製物之抗菌效力、調味劑影響和美學影響的特性。
藉由雙挑戰試驗(double challenge test)的方法使用抗微生物防腐效力試驗測定水基產物配製物的抗微生物防腐效力。發展出可被正常消費者所使用之可忍受微生物挑戰的產品。此試驗係進行於陳置樣品(13週，40℃)。此試驗係使用兩種微生物群：細菌/酵母和鰴菌。產品以1%濃度於第0和第7天進行挑戰。於28天期間監控降低的接種物。下列為用於潄口液配製物的可接受標準。
●　細菌和酵母於每次接種後第7天藉由平板計數法測定時必需顯示99.9%遞減(3對數)的細菌接種量。第二次接種的第7天後未呈現增加以及其餘試驗的數據在正常變化範圍內。
●　鰴菌於第二次接種(第21天)後第14天藉由平板計數法測定時必需顯示90.0%遞減(1對數)的鰴菌接種量。試驗第二次接種的從第14至第21天其數據在正常變化範圍內。
經由合格調味師的感官系統評估調味劑。
藉由與對照樣本的視覺比較評估具有相同類型和濃度的著色劑和調味劑的美觀程度。
下列為比較試驗的結果，該“”表示符合標準以及“X”表示不符合標準。
這些結果顯示不同防腐系統於潄口水配製物內具有無法預測的性質。僅具有可接受微生物控制效果之防腐劑為分開或組合的苯甲醇、甲基異噻唑啉酮(MIT)和苯氧乙醇。較佳為使用苯甲醇和甲基異噻唑啉酮(MIT)，因為苯氧乙醇對風味具有負面影響，但此影響可藉由最適化該調味劑而大部分被遮蓋。

Claims (8)

  1. 一種潄口液，其含有含下列之水溶液：a. 精胺酸或其鹽，其含量相當於總組成物重量之0.01至2wt%，該鹼性胺基酸的重量係以游離鹼型計；b. 一選自0.0005~0.03wt%之甲基異噻唑啉酮(MIT)、0.05~0.25wt%之苯甲醇及其組合的防腐劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之潄口液，其進一步含有焦磷酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之潄口液，其進一步含有合成陰離子聚合多羧酸鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項之潄口液，其進一步含有氟化物離子源。
  5. 如申請專利範圍第4項之潄口液，其中該潄口液係不含乙醇。
  6. 如申請專利範圍第5項之潄口液，其進一步含有一或多種濕潤劑、調味劑和表面活性劑。
  7. 如申請專利範圍第1項之潄口液，其中該防腐劑的含量可有效提供微生物控制。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之潄口液，其施予所需主體口腔以：a. 減少或抑制齲齒形成；b. 減少、修補或抑制早期琺瑯質病變； c. 減少牙齒過敏；d. 減少或抑制齒齦炎；e. 促進口腔內瘡和割傷的癒合；f. 減少產酸菌數量；g. 增加精胺酸溶解菌相對數量；h. 抑制口腔內微生物生物膜的形成；i. 糖食後使牙菌斑pH上升及/或維持於至少pH 5.5的程度；j. 減少牙菌斑積聚；k. 減少牙侵蝕；及/或l. 清潔牙齒和口腔。
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