CN103209674A - 口腔护理产品及其使用和制备方法 - Google Patents

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R.迪伦
E.S.阿瓦尼蒂多
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Abstract

本发明涉及漱口剂，其包含呈游离或盐形式的有效量的碱性氨基酸连同有效量的防腐剂的水溶液，所述防腐剂选自甲基异噻唑啉酮(MIT)、苯甲醇、苯氧乙醇，及其组合；以及涉及使用和制备这样的组合物的方法。

Description

口腔护理产品及其使用和制备方法
发明领域
本发明涉及包含呈现游离或盐形式的碱性氨基酸和选自甲基异噻唑啉酮、苯甲醇、苯氧乙醇，及其组合的防腐剂的漱口剂，以及涉及使用和制备这些组合物的方法。
发明背景
由于漱口剂的高含水量，其在防止微生物污染上存在特殊的挑战。精氨酸和其他碱性氨基酸已经被提议用于口腔护理中并且相信在抗击牙洞形成和牙齿敏感症中具有显著的益处，但是漱口剂中的配方呈在特别的挑战，因为包含精氨酸或碱性氨基酸的漱口剂倾向于具有碱性pH，与酸性制剂相比，增加微生物污染的可能性。更有甚者，不是所有防腐剂在较高的pH下都是有效的。一些防腐剂对味觉或产品的美学有负面影响。而某些防腐剂，诸如乙醇或对羟基苯甲酸酯类，在pH的一定范围内已知是有效的，这些防腐剂不适宜所有产品或所有市场。
因此，存在对用于含碱性氨基酸的漱口剂中的改良的防腐剂的需求。
发明简述
现在，令人惊奇地发现，含呈游离或盐形式的碱性氨基酸，诸如精氨酸和选自甲基异噻唑啉酮、苯甲醇、苯氧乙醇，及其组合的防腐剂的漱口剂是稳定的和有效的。
在一个实施方案中，漱口剂还包含阴离子型聚合物和/或焦磷酸盐。
因此，本发明包括口腔护理组合物和使用它们的方法，所述组合物有效抑制或减少牙菌斑的聚集、降低产酸(致龋)细菌的水平、使牙齿再矿化，和抑制或减少齿龈炎。本发明也包括清洁口腔的组合物和方法，并且提供促进口腔健康和/或包括心血管健康的全身健康的改良的方法，例如通过减少经由口腔组织的全身性感染的可能性。
因此，本发明提供含以下组分的水溶液的漱口剂组合物(本发明的组合物)：
i. 有效量的呈游离或盐形式的碱性氨基酸，如精氨酸；
ii. 有效量的选自甲基异噻唑啉酮(MIT)、苯甲醇、苯氧乙醇，及其组合的防腐剂。
本发明的组合物可包含其他的组分，例如选自以下的一种或多种：水、表面活性剂、溶剂、维生素、矿物质、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、额外的抗微生物剂、额外的防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合。在具体的实施方案中，本发明可包含抗-牙结石剂，例如聚磷酸盐，如焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，如呈碱金属，如钠或钾盐形式，和/或可包含合成的阴离子型聚合物聚羧酸盐，诸如马来酸酐或酸与另一个可聚合的乙烯不饱和单体的1:4-4:1共聚物，例如甲基乙烯基醚/马来酸酐的共聚物。
在本发明的组合物中防腐剂的有效量，例如分开或组合，列出如下：MIT：少于0.05 %，如0.0005-0.03 %，如0.001-0.01 %，苯甲醇：少于0.5 %，如0.05-0.25 %，如0.1 %；或苯氧乙醇：少于1 %，如0.1-0.7 %。
本发明还包括方法，该方法包括向口腔施用组合物，所述组合物在使用时如冲洗口腔，任选结合刷涂在以下方面是有效的，以(i) 减少或抑制龋齿的形成，(ii) 减少、修复或抑制牙釉质的龋前(pre-carious)损伤，如由定量光导荧光系统(quantitative light-induced fluorescence (QLF))或电子龋齿检测(electrical caries measurement (ECM))探测的那样，(iii) 减少或抑制牙齿的去矿化和促进牙齿的再矿化，(iv) 减少牙齿的超敏反应，(v) 减少或抑制齿龈炎，(vi) 促进口中疼痛或切口的康复，(vii) 降低产酸菌的水平，(viii) 提高分解精氨酸的细菌的相对水平，(ix) 抑制口腔中微生物的生物膜形成，(x) 升高和/或维持糖挑战后的牙菌斑pH处于至少pH 5.5的水平，(xi) 减少牙菌斑聚集，(xii) 治疗、缓解或减少口干，(xiii) 清洁牙齿和口腔，(xiv) 减少侵蚀，(xv) 增白牙齿，(xvi) 使牙齿对致龋细菌产生免疫；和/或(xvii) 促进包括心血管健康的全身健康，例如通过减少经由口腔组织的全身性感染的可能性。
发明详述
在第一个实施方案中，本发明由此提供包含以下组分的水溶液的漱口剂(组合物1.0)：
i. 有效量的呈游离或盐形式的碱性氨基酸；
ii. 有效量的防腐剂，其选自甲基异噻唑啉酮(MIT)、苯甲醇、苯氧乙醇，及其组合；
例如，以下任一组合物：
1.0.1. 组合物1.0，其中的碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸，其盐和/或其组合。
1.0.2. 组合物1.0或1.0.1，其中的碱性氨基酸具有L-构型。
1.0.3. 以含碱性氨基酸或其盐的二-或三-肽的形式提供任一项前述组合物。
1.0.4. 任一项前述组合物，其中的碱性氨基酸是精氨酸。
1.0.5. 任一项前述组合物，其中的碱性氨基酸是L-精氨酸。
1.0.6. 任一项前述组合物，其中碱性氨基酸是部分或全部呈盐的形式。
1.0.7. 组合物1.0.6，其中的碱性氨基酸是精氨酸磷酸盐。
1.0.8. 组合物1.0.6，其中的碱性氨基酸是精氨酸盐酸盐。
1.0.9 组合物1.0.6，其中的碱性氨基酸是精氨酸碳酸氢盐。
1.0.10. 任一项前述组合物，其中的碱性氨基酸经用酸或酸的盐中和而离子化。
1.0.11. 任一项前述组合物，其中的碱性氨基酸存在的量相当于组合物总重量的0.01-2 %，如0.1 wt. %-1 wt. %，如0.8 %，碱性氨基酸的重量作为游离碱形式计算。
1.0.12. 任一项前述组合物，其中的防腐剂存在的量如下：
i. MIT：少于0.05 %，如0.0005-0.03 %，如0.001-0.01 %；
ii. 苯甲醇：少于0.5 %，如0.05-0.25 %，如0.1 %；和/或
iii. 苯氧乙醇：少于1 %，如0.1-0.7 %。
1.0.13. 任一项前述组合物，其中的防腐剂包含MIT和苯甲醇的组合。
1.0.14. 前述组合物，其中的防腐剂包含0.01 %的MIT和0.1 %的苯甲醇，或其中防腐剂包含0.001 %的MIT和0.1 %的苯甲醇。
1.0.15. 任一项前述组合物，其还包含抗-牙结石剂，例如聚磷酸盐，如焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，如以盐形式，如钠或钾盐形式，如以0.1-3 %的量存在。
1.0.16. 前述组合物，其中的抗-牙结石剂是焦磷酸盐，其选自焦磷酸四钠和焦磷酸四钾和其混合物，如按足以提供至少1 wt. %焦磷酸盐离子，1-3 wt. %的量存在。
1.0.17. 前述组合物，其包含0.1-1 %焦磷酸四钠和1-2 %焦磷酸四钾，如0.25-0.75 %焦磷酸四钠和1.0-1.5 %焦磷酸四钾。
1.0.18. 任一项前述组合物，其包含聚合物，如至少一种聚合物，选自聚乙二醇；合成的阴离子型聚合物聚羧酸盐，诸如聚乙烯甲基醚马来酸共聚物；多糖(如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素或多糖树胶，例如黄原胶、胞外多糖胶(gelluan gum)或角叉菜胶)；丙烯酸酯及其组合。
1.0.19. 任一项前述组合物，包含如以1-10 %，如2.5-7.5 %的量存在的合成的阴离子型聚合物聚羧酸盐。
1.0.20 前述组合物，其中的合成的阴离子型聚合物聚羧酸盐是马来酸酐或酸与另一个可聚合的乙烯不饱和单体的1:4-4:1共聚物，如具有分子量(M.W.)为30,000-5,000,000道尔顿，例如500kD-3000kD的甲基乙烯基醚/马来酸酐。
1.0.21. 前述组合物，其包含具有通用结构[-CH2-CH(OCH3)-CH(COOH)-CH(COOH)-] n的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。
1.0.22. 前述组合物，其于25℃时的CP粘度为1-3kCP，如1.7x103 CP和名义分子量(nominal molecular weight)为500kD-3000kD，如1.98x106，例如按重量计的量为1-10 %，如5 %。
1.0.23. 任一项前述组合物，其中的组合物为无乙醇的。
1.0.24. 任一项前述组合物，其还包含可溶性钙盐，如选自甘油磷酸钙和溶性羧酸的盐，及其混合物，例如其中的钙盐选自柠檬酸钙、苹果酸钙、乳酸钙、甲酸钙、延胡索酸钙、葡糖酸钙、葡糖酸乳酸钙(calcium lactate gluconate)、天冬氨酸钙和丙酸钙，及其混合物。
1.0.25. 任一项前述组合物，其还包含氟化物源，如氟化物盐，例如氟化钠，或其中的氟化物共价结合至另一个原子，如单氟代磷酸盐，例如单氟代磷酸钠，氟硅酸盐，如氟硅酸钠或氟硅酸铵，或氟硫酸盐，如六氟硫酸盐、氟化胺及其组合。
1.0.26. 前述组合物，其中的氟化物盐以提供100-250 ppm可利用的氟化物的量存在。
1.0.27. 任一项前述组合物，其包含0.01-0.1 %，如0.05 %的量的氟化钠。
1.0.28. 任一项前述组合物，其中的pH在7和9，如8-8.5之间，如8.3。
1.0.29. 任一项前述组合物，其中的pH例如用弱的有机酸，例如柠檬酸调节。
1.0.30. 任一项前述组合物，其还包含研磨剂或微粒。
1.0.31. 任一项前述组合物，其包含非离子表面活性剂，如量为0.5-5 %，例如1-2 %，选自泊洛沙姆(如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(polyoxy)氢化蓖麻油(如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)，及其混合物。
1.0.32. 任一项前述组合物，其包含至少一种个湿润剂。
1.0.33. 任一项前述组合物，其包含至少一种湿润剂，所述湿润剂选自丙三醇、山梨醇、聚乙二醇及其组合，例如以总量10-40 %存在。
1.0.34. 任一项前述组合物，其包含聚合物薄膜。
1.0.35. 任一项前述组合物，其包含调味剂、香料和/或着色剂。
1.0.36. 任一项前述组合物，其包含至少50 %的水。
1.0.37. 任一项前述组合物，其包含额外的抗细菌剂，所述抗细菌剂选自卤化的二苯醚(如三氯生)、草药提取物和精油(如迷迭香提取物、茶叶提取物、玉兰提取物、麝香草酚、薄荷酚、桉叶油醇、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、没食子酸、miswak提取物、沙棘(sea-buckthorn)提取物)、双胍类(bisguanide)防腐剂(如氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(如西吡氯铵(CPC)、苯扎氯铵、氯化十四烷基吡啶                                                
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶
Figure 743832DEST_PATH_IMAGE001
 (TDEPC))、酚防腐剂、合克替啶(hexetidine)、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、5-正辛酰-3'-三氟甲基苯基水杨酰胺(salifluor)、金属离子(如锌盐，例如，柠檬酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(如过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸盐)、酞酸及其盐、单酞酸(monoperthalic acid)及其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶子基衍生物、nicin制备物、亚氯酸盐；和任何前述的混合物。
1.0.38. 任一项前述组合物，其包含抗氧化剂，如选自辅-酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮(anethole-dithiothione)及其混合物。
1.0.39. 任一项前述组合物，其包含增白剂。
1.0.40. 任一项前述组合物，其包含选自以下增白活性物的增白剂，所述增白活性物选自过氧化物、亚氯酸金属盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐，及其组合。
1.0.41. 任一项前述组合物，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，如尿素过氧化物或过氧化物盐或复合物(如，诸如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物复合物，诸如过氧化氢-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物复合物。
1.0.42. 任一项前述组合物，其还包含干扰或防止细菌附着的物质，如ELA或壳聚糖。
1.0.43. 任一项前述组合物，其还包含生理学上可接受的钾盐，如硝酸钾或氯化钾，以有效减少牙本质敏感性的量存在。
1.0.44 任一项前述组合物，其包含从0.01 %至1 %的生理学上可接受的钾盐，如硝酸钾和/或氯化钾。
1.0.45. 任一项前述组合物，在向口腔施用所述组合物，如通过冲洗口腔，任选结合刷牙时是有效的，以(i) 减少或抑制龋齿的形成，(ii) 减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，如由定量光导荧光系统(QLF)或电子龋齿检测(ECM))探测的那样，(iii) 减少或抑制牙齿的去矿化和促进牙齿的再矿化，(iv) 减少牙齿的超敏反应，(v) 减少或抑制齿龈炎，(vi) 促进口中疼痛或切口的康复，(vii) 降低产酸菌的水平，(viii) 提高分解精氨酸的细菌的相对水平，(ix) 抑制口腔中微生物的生物膜形成，(x) 升高和/或维持糖挑战后的牙菌斑pH处于至少pH 5.5的水平，(xi) 减少牙菌斑聚集，(xii) 治疗、缓解或减少口干，(xiii) 清洁牙齿和口腔，(xiv) 减少侵蚀，(xv) 防止沾污和/或增白牙齿，(xvi) 使牙齿对致龋细菌产生免疫；和/或(xvii) 促进包括心血管健康的全身健康，如，通过减少经由口腔组织的全身性感染的可能性。
1.0.46. 通过组合如在任一项前述组合物中列出的成分得到或可获得的组合物。
活性成分的水平将依传递系统的性质和具体的活性剂而改变。例如，碱性氨基酸可以例如0.1-5 wt % (表达为游离碱的重量)，如0.1-3 wt %的水平存在。氟化物可以例如25-250 ppm的水平存在，或对于专业或处方治疗产品而言最高至10x的水平存在。抗细菌剂的水平将类似地改变，取决于所使用的抗细菌剂。例如，三氯生口腔清洗剂可含例如0.03 wt %三氯生。
在另一个实施方案中，本发明包括改善口腔健康的方法，该方法包括向有需要的患者口腔施用有效量的以上列出的任一实施方案的口腔组合物，如该方法
i. 减少或抑制龋齿的形成，
ii. 减少、修复或抑制早期牙釉质损害，如由定量光导荧光系统(QLF)或电阻抗龋齿检测(ECM)探测的那样，
iii. 减少或抑制牙齿的去矿化和促进再矿化，
iv. 减少牙齿的超敏反应，
v. 减少或抑制齿龈炎，
vi. 促进口中疼痛或切口的康复，
vii. 降低产酸菌的水平，
viii. 提高分解精氨酸的细菌的相对水平，
ix. 抑制口腔中微生物的生物膜形成，
x. 升高和/或维持糖挑战后的牙菌斑pH处于至少pH 5.5的水平，
xi. 减少牙菌斑聚集，
xii. 治疗口干，
xiii. 增进全身健康，包括心血管健康，如通过减少潜在的经由口腔组织的全身感染，
xiv. 增白牙齿，
xv. 减少对牙齿的侵蚀，
xvi. 使牙齿对致龋细菌和它们的作用产生免疫(或保护)，和/或
xvii. 清洁牙齿和口腔。
本发明还包括甲基异噻唑啉酮、苯甲醇、苯氧乙醇，及其组合在制备本发明组合物中的应用，如对以上列出的任一方法的说明的应用。
碱性氨基酸
可用于本发明组合物和方法的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且也包括分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，所述氨基酸为水-溶性的和提供pH 7或更高的水溶液。
因此，碱性氨基酸包括，但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸，其盐或其组合。在具体的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。
在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如，L-精氨酸或其盐。
打算将本组合物局部用于口中，因而用于本发明中的以所提供的量和浓度的盐对于这样的使用应该是安全的。适宜盐包括本领域已知为药学上可接受的盐。所述以所提供的量和浓度存在的盐一般被认为是生理上可接受的。生理上可接受的盐包括那些从药学上可接受的无机或有机酸或碱衍生的那些盐，例如通过形成生理学上可接受的阴离子的酸所形成的酸加成盐，如盐酸盐或溴化物盐，和通过形成生理上可接受的阳离子的碱所形成的碱加成盐，例如那些衍生于碱金属，诸如钾和钠或碱土金属，诸如钙和镁的盐。可采用本领域已知的标准程序，例如，通过使足量的碱性化合物，诸如胺与提供生理上可接受的阴离子的适宜的酸反应，获得生理上可接受的盐。
氟离子源：口腔护理组合物还可包括一个或多个氟离子源，如可溶性氟化物盐。可使用广泛种类的产生氟离子的材料作为本发明组合物中的可溶性氟化物源。产生合适的氟离子的材料的实例可在Briner等的美国专利号3,535,421；Parran, Jr.等的美国专利号4,885,155和Widder等的美国专利号3,678,154中找到，所述专利文献通过参考结合于本文。代表性的氟离子源包括，但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵，及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。当制剂中包含钙盐时，则氟化物盐是优选的盐，其中的氟化物共价结合至另一个原子，如在单氟磷酸钠中的那样，而不是仅进行离子性结合，如在氟化钠中的那样。
表面活性剂
在一些实施方案中，本发明可包含阴离子表面活性剂，例如，高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水-溶性盐，诸如氢化的椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，诸如N-椰油基牛磺酸N-甲基酯钠、椰油(cocomo)-甘油酯硫酸钠，高级烷基硫酸盐，诸如十二烷基硫酸钠，如式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高级烷基-醚硫酸盐，其中m是6-16，如10，n是1-6，如2、3或4和X是Na或K，例如十二烷基醚-2硫酸钠(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na)；高级烷基芳基磺酸盐，诸如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯，磺基月桂酸盐(sulfocolaurate) (月桂酸N-2-乙酯磺基乙酰胺钾)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意指例如C6-30烷基。在具体的实施方案中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自十二烷基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂按有效的量存在，如以制剂的重量计> 0.001 %存在，但是不到将会刺激口腔组织的浓度，如1 %，且最佳浓度取决于具体的制剂和具体的表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以重量计从0.03 %至0.5 %，如0.15 %的量存在。
在另一个实施方案中，本发明中有用的阳离子表面活性剂可被宽泛地定义为具有一条含8-18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，诸如月桂基三甲基氯化铵、西吡氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、二-异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯化铵、椰子烷基三甲基亚硝酸铵、十六烷基氟化吡啶
Figure 660972DEST_PATH_IMAGE001
，及其混合物。例证性的阳离子表面活性剂是在Briner等的美国专利号3,535,421中所描述的氟化季铵，该专利文献通过参考结合于本文。某些阳离子表面活性剂也可在组合物中用作杀菌剂。
可用于本发明的组合物中的例证性的非离子表面活性剂可被宽泛地定义为通过由烯化氧基团(性质上是亲水性的)与天然状态下可为脂族或烷基芳族的有机疏水性化合物缩合产生的化合物。适宜的非离子表面活性剂的实例包括，但不限于普朗尼克类(pluronics)、烷基苯酚类的聚氧乙烯缩合物、衍生于氧化乙烯与环氧丙烷和乙二胺的反应产物缩合的产物、脂族醇类的氧化乙烯缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜和这样的材料的混合物。在具体的实施方案中，本发明的组合物包含非离子表面活性剂，其选自泊洛沙姆(如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)，及其混合物。
在某些实施方案中，用于本发明的两性离子合成的表面活性剂可被宽泛地描述为脂族季铵、
Figure 378393DEST_PATH_IMAGE002
和锍化合物的衍生物，其中的脂族基团可为直链或支链的，且其中脂族取代基中的一个含8-18个碳原子和一个含阴离子水-溶性基团，如羧基、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐。
适于纳入组合物中的表面活性剂的例证性实例包括，但不限于烷基硫酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱和聚山梨醇酯20，及其组合。
表面活性剂或相容的表面活性剂的混合物可按组合物的总重量计，以0.1 %至5 %的量存在于本发明组合物中，在另一个实施方案中，以0.3 %至约3 %的量，而在另一个实施方案中，以0.5 %至2 %的量存在于本发明组合物中。
调味剂
本发明的口腔护理组合物也可包括调味剂。用于本发明实践中的调味剂包括，但不限于精油以及多种调味醛类、酯类、醇类和类似的材料和甜味剂，诸如糖精钠。精油的实例包括绿薄荷、胡椒薄荷、鹿蹄草、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、柚子和橙的油。也有用的是这样的化合物如薄荷酚、香芹酮和茴香脑。某些实施方案使用胡椒薄荷和绿薄荷的油。
调味剂以按重量计0.01至1 %的浓度掺入口腔组合物中。
螯合剂和抗-牙结石剂
本发明的口腔护理组合物也可任选包括一个或多个能够与在细菌的细胞壁中发现的络合钙的螯合剂。与此钙的结合削弱细菌的细胞壁强度并促进细菌裂解。
适宜在本发明中用作螯合剂或抗牙结石剂的另一组试剂是可溶性焦磷酸盐。用于本组合物中的焦磷酸盐可为任何的碱金属焦磷酸盐。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐(dialkali metal diacid pyrophosphate)、三碱金属焦磷酸一氢盐(trialkali metal monoacid pyrophosphate)及其混合物，其中碱金属是钠或钾。所述盐无论是其水合的形式或是非水合的形式都是有用的。用于本组合物的有效量的焦磷酸盐一般足以提供至少0.5 wt. % (0.9-3 wt. %)的焦磷酸根离子。
焦磷酸盐也通过降低水活性对保存组合物起作用。
聚合物
本发明口腔护理组合物也任选包括一个或多个聚合物，诸如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素或多糖树胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝胶，可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(如钾和钠)或铵盐的形式提供。
在具体的实施方案中，本发明的组合物包括合成的阴离子型聚合物聚羧酸盐，诸如诸如马来酸酐或酸与另一个可聚合的乙烯化的不饱和单体的1:4-4:1共聚物，优选甲基乙烯基醚/马来酸酐的共聚物，其具有分子量(M.W.) 30,000-3,000,000，最优选30,000-800,000。这些共聚物是可获得的，例如作为Gantrez，如，AN 139 (M.W. 500,000)、AN 119 (M.W. 250,000)和S-97 Pharmaceutical Grade (药用级) (M.W. 700,000)，可从ISP Technologies, Inc., Bound Brook, N.J. 08805获得。当存在时，该增强剂以以按重量计1-10 %的量存在。
其他起作用的聚合物包括那些，诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者是可获得的，例如，作为Monsanto EMA No. 1103，M.W. 10,000和EMA Grade 61，以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。
一般适宜的是含活化的碳-碳烯双键和至少一个羧基的聚合的烯烃化或乙烯化的不饱和羧酸，即含易于在聚合中起作用的烯双键的酸，因为它存在于单体分子中的或者相对于羧基的α-β位或者作为末端亚甲基组成基团(grouping)的部分。这样的酸的例子是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、桂皮酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、柠康酸、中康酸(mesaconic)、戊烯二酸(glutaconic)、乌头酸(aconitic)、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸(angelic)、伞形酸(umbellic)、反丁烯二酸、马来酸和酐，可与这样的羧酸单体共聚化的其他不同的烯烃单体，包括乙酸乙烯酯、氯乙烯基氯、马来酸二甲酯等。共聚物含足量的水-溶性的羧酸盐基团。
另一类聚合剂包括含取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸和其盐的均聚物的组合物，特别是当聚合物基于不饱和磺酸时，所述磺酸选自丙烯酰胺基链烷磺酸，诸如具有分子量1,000-2,000,000的2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸，其在Zahid于1989年7月27日的美国专利号4,842,847中有描述，该专利文献通过参考结合于本文。
另一类有用的聚合剂包括聚氨基酸，特别是那些含各种比例的阴离子表面活性的氨基酸，诸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的聚氨基酸，如在Sikes等的美国专利号4,866,161中描述的，该专利文献通过参考结合于本文。
在制备口腔护理组合物中，有时必需添加一些增稠材料以提供制剂的合意的稠度或稳定性或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可掺入天然树胶，例如刺梧桐树胶、阿拉伯树胶和黄蓍树胶。胶质硅酸镁铝或细微粉碎的二氧化硅可用作增稠组合物的组分，以进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，增稠剂的量以所用的总组合物的重量计为0.5 %-5 %。
酶
本发明口腔护理组合物也可任选包括一个或多个酶。有用的酶包括任何可用到的蛋白酶、葡萄糖水解酶、糖苷内切酶、淀粉酶、变聚糖酶(mutanases)、脂肪酶和粘蛋白酶或其相容的混合物。在某些实施方案中，该酶是蛋白酶、葡聚糖酶、糖苷内切酶和变聚糖酶。在另一实施方案中，该酶是木瓜蛋白酶、糖苷内切酶或葡聚糖酶和变聚糖酶的混合物。适用于本发明中的额外的酶在Dring等的美国专利号5,000,939、美国专利号4,992,420；美国专利号4,355,022；美国专利号4,154,815；美国专利号4,058,595；美国专利号3,991,177；和美国专利号3,696,191中公开，所有这些专利文献通过参考结合于本文。在本发明中的多个相容性酶混合物中的酶，在一个实施方案中占0.002 %-2.0 %，或在另一个实施方案中占0.05 %-1.5 %，或在又一个实施方案中占0.1 %-0.5 %。
水
本发明的口腔组合物中存在水。在制备商用口腔组合物所使用的水应该是去离子的和没有有机物杂质。水通常组成组合物的平衡量且包含以口腔组合物总重量计的10 %-90 %，如40 %-70 %的水。这种量的水包括添加的游离水，加上用其他材料，诸如用山梨醇或本发明的任何其他组分引入的量。
湿润剂
在口腔组合物的某些实施方案中，也合意的是掺入湿润剂以减少蒸发，并且也通过降低水活性对水的保存有贡献。某些湿润剂也可给予组合物以合意的甜味剂或香料。在一个实施方案中，基于纯湿润剂，一般包含以组合物的重量计从15 %-70 %，或在另一个实施方案中，从30 %-65 %的量的湿润剂。
适宜的湿润剂包括可食用的多元醇，诸如丙三醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。丙三醇和山梨醇的混合物可用于某些实施方案中，作为本文组合物的湿润剂组分。
本发明在其方法方面包括向口腔施用安全和有效量的本文描述的组合物。
依据本发明的组合物和方法对保护牙齿的方法是有用的，所述方法通过促进牙齿的修复和再矿化，特别是减少或抑制龋齿的形成、减少或抑制牙齿的去矿化和促进牙齿的再矿化、减少牙齿的超敏反应和减少、修复或抑制早期牙釉质损伤实现，如由定量光导荧光系统(QLF)或电子龋齿监视器(ECM)探测的那样。
定量光导荧光系统是可探测早期损害和纵向监测进展或衰退的可见光荧光。正常牙齿在可见光中发荧光；而去矿化的牙齿不发荧光或仅在较低程度上发出荧光。可量化去矿化的面积并可监测其进程。用蓝色激光使牙齿自动发荧光。与健康的牙表面相比，已经丢失矿物质的面积具有较低的荧光性和看上去更暗。用软件从与损害关联的白斑点或面积/体积量化荧光性。一般地，征集具有现实存在的白斑点损害的患者作为实验小组参与者(panelists)。对真实牙齿在体进行检测。在上临床的开始时检测损害面积/体积。在产品使用的6个月的结束时检测损害面积/体积的减少(增加)。通常以对基线的增加百分率报告数据。
电子龋齿监测是一项技术，用于基于电阻检测牙齿中的矿物质含量。电导率测定揭示的事实是，暴露于去矿化和侵蚀的牙釉质的液体填充管(fluid-filled tubules)传导电流。当牙齿丢失矿物质时，由于多孔性增加而变得对电流的阻抗较少。因此患者的牙齿的电导率的增加可指示去矿化。一般地，用现有的损害对牙根表面进行研究。对真实牙齿在体进行检测。在治疗之前或治疗6个月之后电阻产生变化。此外，采用触觉探针作出对牙根表面的经典龋齿计分。按三点分数量表对硬度进行分类：硬、柔韧或软。在该类型的研究中，典型地将对ECM检测值结果报告为电阻(较高的数字较好)和基于触觉探针计分的损害的硬度增加。
本文描述了测试组合物的脱敏特性(desensitizing properties)的方法，采用在美国专利号5,589,159描述的方法进行，所述专利文献通过全文参考结合于本文。该方法检测材料的导水率(hydraulic conductance)，提供与牙本质小管中的流体流动减少相关的流体流动的目标值减少。在该方法中，用金属锯(metallurgical saw)将没有龋齿和修复的完整的人臼齿沿牙齿的长轴垂直锯切成薄片或盘，厚度从约0.4至约0.8 mm。选择含牙本质且没有牙釉质的切片用于测试，然后用柠檬酸溶液侵蚀以去除污渍层。将每个盘安装进入J. Dent. Research, 57:187 (1978)中描述的分裂腔装置(split chambered device)，该装置是个与含组织培养液的加压流体储库(pressurized fluid reservoir)连接的特殊防漏腔室。通过采用加压氮和二氧化碳气体的混合物，可将该液体按生理性pH制备。为了进一步确保准确性，用人工唾液(磷酸盐缓冲盐水，PBS)将盘弄湿以接近口腔内条件。该装置包括与流量传感器(FLODEC, DeMarco Engineering SA, Geneva)联接的玻璃毛细管。将气泡注入玻璃毛细管。通过检测作为时间的函数的气泡的置换，可检测通过牙本质盘的流体流动。流体流动与牙本质通透性等效。
因而，相对于缺乏有效量的氟和/或精氨酸的组合物而言，本发明的组合物在减少牙釉质的早期损伤(如由QLF或ECM检测的那样)中是有用的。
此外，本发明的组合物在减少口腔中的有害细菌的方法中是有用的，例如在减少或抑制齿龈炎、降低产酸菌的水平、提高分解精氨酸的细菌(arginolytic bacteria)的相对水平、抑制口腔中微生物的生物膜形成、在糖挑战后升高和/或维持牙菌斑pH处于至少pH 5.5的水平、减少牙菌斑聚集和/或清洁牙齿和口腔的方法中是有用的。
最后，通过增加口腔中的pH和阻止致病菌生长，本发明的组合物在促进口中疼痛或切口的康复中有用的。
可将依据本发明的组合物和方法结合到用于口腔和牙齿护理的口腔组合物，诸如牙膏、透明膏剂(transparent pastes)、凝胶、口腔清洗剂、喷雾剂和口香糖中。
增强口腔卫生也提供全身健康的利益，因为口腔组织可为全身感染的门户。良好的口腔卫生与包括心血管健康的全身健康相关联。因为碱性氨基酸，尤其是精氨酸是供应NO合成通路的氮的来源并因此增强口腔组织的微环境，本组合物和方法提供特别的利益。提供较少酸性的口腔环境在减少胃损伤方面也是有帮助的并且产生对与胃溃疡相关联的幽门螺杆菌(Heliobacter)较不利的环境。精氨酸对于特异性免疫细胞受体，例如T-细胞受体的高度表达是特别必需的，这样精氨酸可增强有效的免疫响应。因此，本发明组合物和方法对于促进包括心血管健康的全身健康是有用的。
如在本文通篇使用的，使用范围作为描述所纳入该范围内的各个或每一个值的速记。在该范围内的任何值可被选作该范围的终点。此外，本文所引用所有参考文献通过全文参考结合于本文。如果本公开的定义和引用的参考文献中的定义存在冲突事件时，以本公开为准。应该理解的是，当描述制剂时，可依据它们的成分描述它们，因为在本领域是普通的，尽管这些成分在制备、存储和使用中，在实际的制剂中可相互反应，和这样的产品意欲被所描述的制剂所覆盖。
以下的实施例进一步描述和证明纳入本发明范畴的例证性实施方案。给出所述实施例仅为了阐述而并不被解释为对本发明的限制，因为许多变更可能没有背离本发明的精神和范畴。除了那些本文显示和描述的之外，本发明的各种不同的修改对于本领域技术人员而言应该是显而易见的并且意欲纳入所附的权利要求书中。
实施例1-漱口剂
按下表成分制备本发明的制剂：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
为了优化防腐剂体系，防腐剂苯甲醇和甲基异噻唑啉酮(MIT)被在以上制剂中的不同防腐剂所取代，并测试制剂的抗菌功效、风味影响和美学影响特征。
通过双重挑战测试，将抗微生物保存有效性测试用于确定水-基产品制剂的抗微生物保存有效性。开发产品以经受住由正常的消费者使用的微生物挑战。在老化的样品(13周，40oC)上进行该项测试。该项测试使用两个库的微生物：细菌/酵母菌和霉菌。在1 %水平，第0天和第7天挑战该产品。监测经28天时期的接种物的减少。下面为漱口剂制剂的可接受的标准。
- 如在每次接种后第7天由平板计数测定的，细菌和酵母菌必须显示细菌接种物减少99.9 % (3 logs)。在第二次接种第7天后和测试余下的时间，在数据的正常变异内而没有增加。
- 如在第二次接种后第14天(第21天)由平板计数测定的，霉菌必须显示霉菌接种物的减少90.0 % (1 log)。在测试的第二次接种第14天至第21天，在数据的正常变异内而没增加。
经由受训的调味师(flavorists)的感官评价来评价香料。
通过与具有相同类型和水平的着色剂和调味剂的对照样品的视觉比较，评价样品的美观性。
比较性的测试结果如下，其中“√”表示达标，而“X”表示不达标。
Figure 2010800700827100002DEST_PATH_IMAGE005
这些结果显示，在漱口剂制剂中不同的防腐剂系统的表现行为不可预知。仅提供可接受的微生物控制的防腐剂为苯甲醇、甲基异噻唑啉酮(MIT)和苯氧乙醇(分开或组合)。苯甲醇和甲基异噻唑啉酮(MIT)为优选的，因为苯氧乙醇对香味有负面影响，尽管该影响可通过使调味剂优化在很大程度上被遮蔽。

Claims (11)

1. 一种漱口剂，其包含以下组分的水溶液：
a. 呈游离或盐形式的有效量的碱性氨基酸；
b. 有效量的防腐剂，所述防腐剂选自甲基异噻唑啉酮(MIT)、苯甲醇、苯氧乙醇，及其组合。
2. 权利要求1的漱口剂，其中的碱性氨基酸是精氨酸或其盐。
3. 任一项前述权利要求的漱口剂，其中的碱性氨基酸以相当于组合物总重量的0.01-2 wt. %的量存在，碱性氨基酸的重量作为游离碱形式计算。
4. 任一项前述权利要求的漱口剂，其中的防腐剂，或者单独或者组合，以如下的量存在：
a. MIT：0.0005-0.03 wt. %
b. 苯甲醇：0.05-0.25 wt. %
c. 苯氧乙醇：0.1-0.7 wt. %。
5. 依据任一项前述权利要求的漱口剂，其还包含焦磷酸盐。
6. 依据任一项前述权利要求的漱口剂，其还包含合成的阴离子型聚合物聚羧酸盐。
7. 依据任一项前述权利要求的漱口剂，其还包含氟离子源。
8. 依据任一项前述权利要求的漱口剂，其中的漱口剂是无乙醇的。
9. 依据任一项前述权利要求的漱口剂，其还包含一个或多个湿润剂、调味剂和表面活性剂。
10. 依据任一项前述权利要求的漱口剂，其中防腐剂包含的量有效提供微生物控制。
11. 一种改善口腔健康的方法，该方法包括向有需要的患者的口腔施用有效量的依据任一项前述权利要求的漱口剂，以
a. 减少或抑制龋齿的形成，
b. 减少、修复或抑制早期牙釉质损伤，
c. 减少或抑制牙齿的去矿化和促进牙齿的再矿化，
d. 减少牙齿的超敏反应，
e. 减少或抑制齿龈炎，
f. 促进口中疼痛或切口的康复，
g. 降低产酸菌的水平，
h. 提高分解精氨酸的细菌的相对水平，
i. 抑制口腔中微生物的生物膜形成，
j. 升高和/或维持糖挑战后的牙菌斑pH处于至少pH 5.5的水平，
k. 减少牙菌斑聚集，
l. 治疗、缓解或减少口干，
m. 增白牙齿，
n. 增进包括心血管健康的全身健康，
o. 减少对牙齿侵蚀，
p. 使牙齿对致龋细菌和它们的作用产生免疫，和/或
q. 清洁牙齿和口腔。
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