CN107137405A - 一种治疗肾炎的药物组合物 - Google Patents

一种治疗肾炎的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107137405A
CN107137405A CN201710244515.XA CN201710244515A CN107137405A CN 107137405 A CN107137405 A CN 107137405A CN 201710244515 A CN201710244515 A CN 201710244515A CN 107137405 A CN107137405 A CN 107137405A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
tgf
group
ephritis
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201710244515.XA
Other languages
English (en)
Inventor
黄德莲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201710244515.XA priority Critical patent/CN107137405A/zh
Publication of CN107137405A publication Critical patent/CN107137405A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings

Abstract

本发明公开了一种治疗肾炎的药物组合物，具体来说，该药物组合物由10‑50％的本发明所述化合物、20‑70％的填充剂、2‑20％的崩解剂、3‑12％的矫味剂、2‑8％的助流剂和1‑5％的润滑剂组成。本发明药物能够抑制TGF‑β1的产生，拮抗TGF‑β1/Smads信号通路，减轻肾纤维化，用药安全，副作用小。

Description

一种治疗肾炎的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗肾炎的药物组合物。
背景技术
TGF-β1(肾组织转化生长因子)是目前公认且己知作用最强的促纤维化因子，该通路的信号传导介质包括Smads蛋白；TGF-β1是导致肾炎患者细胞外基质沉积主要的细胞因子，TGF-β1活化后与其受体结合，通过Smads蛋白将细胞外信号转导入细胞内，诱导肾小球及肾小管细胞肥大，促进细胞外基质积聚，抑制细胞外基质降解，导致肾间质纤维化。Smad2/3为TGF-β1下游调节因子，在肾炎患者中表达较高，表明Smad2/3在肾间质纤维化过程中有着重要作用。因此，本发明药物的目的在于抑制TGF-β1的产生，拮抗TGF-β1/Smads信号通路，减轻肾纤维化，达到治疗目的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗肾炎的药物组合物。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗肾炎的药物组合物，该药物组合物由10-50％的本发明所述化合物、20-70％的填充剂、2-20％的崩解剂、3-12％的矫味剂、2-8％的助流剂和1-5％的润滑剂组成。
优选地，所述化合物的结构式为：
优选地，R1、R2可以选自但不限于：氢、羟基、卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基、苯基。
更优选地，R1独立地选自羟基，R2独立地选自氨基。
本发明还提供化合物在制备治疗肾炎的药物中的用途，所述化合物的结构式为：
优选地，R1、R2可以选自但不限于：氢、羟基、卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基、苯基。
更优选地，R1独立地选自羟基，R2独立地选自氨基。
更优选地，10-50％的所述化合物可以与20-70％的填充剂、2-20％的崩解剂、3-12％的矫味剂、2-8％的助流剂和1-5％的润滑剂一起制成任何药学上常见的制剂。
本发明药物能够抑制TGF-β1的产生，拮抗TGF-β1/Smads信号通路，减轻肾纤维化，用药安全，副作用小。
附图说明
图1是大鼠肾组织病理形态学比较(HE，×400)。
A.正常组；B.造模组；C.本发明药物高剂量组；D.本发明药物中剂量组；E.本发明药物低剂量组；F.厄贝沙坦组。
具体实施方式
下面借助实施例来具体说明本发明药物的疗效。
实验例1本发明药物的表征
1H NMR光谱：(CDCl3)1.24(3H,d),1.52(9H,s),1.85(2H,m),2.10(2H,m),2.35(1H,dd),2.55(1H,d),2.90(1H,m),3.05(1H,m),3.20(1H,m),3.90(1H,m),4.25(1H,m),4.31(3H,s),4.6(1H,m),9.03(1H,s)；
质谱[M+H]+＝470。
实验例2本发明药物治疗肾炎的效果
分组与造模
SPF级雄性Wistar大鼠适应性饲养1周后，随机留取正常组10只。其余禁食不禁水12h后，一次性大剂量腹腔注射STZ 60mg/kg(溶于0.1mol/L柠檬酸缓冲液中，pH 4.5，浓度1％)，72h后取尾静脉血，血糖仪测空腹血糖≥16.7mmol/L，3周后检测24h尿蛋白定量＞30mg，说明造模成功。将造模成功的大鼠采用随机数字表法按体体重分为模型组、厄贝沙坦组及本发明药物低、中、高剂量组，每组10只。
给药
本发明药物低、中、高剂量组每日分别灌胃实施例1药物5、10、20mg/kg；厄贝沙坦组给予厄贝沙坦10mg/kg；正常组及模型组给予生理盐水10mL/kg；连续给药8周。实验期间自由饮水、进食，不使用胰岛素及其他降糖药物。
标本采集及指标检测
血糖(FBG)测定：尾静脉采血。
24h尿蛋白定量：代谢笼留取，考马斯亮蓝法测定。
血肌酐(SCr)，尿素氮(BUN)测定：股动脉取血，离心分离血清，-20℃保存，全自动生化仪测定SCr，BUN。
TGF-β1、Smad2、Smad3含量测定：各组大鼠于末次激发24h后腹腔注射1％戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，固定，股动脉取血，接入干净的离心管内。室温静置2h之后3000r/min离心20min，吸上清至另一干净离心管内，4℃放置保存，ELISA检测TGF-β1、Smad2、Smad3的含量，具体步骤按试剂盒内附说明书操作。
肾组织病理变化及TGF-β1、Smad2/3蛋白表达测定：肾组织放入4％多聚甲醛中固定，供病理和免疫组化检测使用。
Real-time PCR检测TGF-β1、Smad2/3mRNA
取大鼠肾皮质0.08g，按照Trizol试剂说明书提取RNA，紫外分光光度计测RNA的纯度(测得所提取的RNAA260/A280在1.8～2.0)。参照逆转录试剂盒操作规程合成20μLcDNA，PCR扩增TGF-β1，Smad2/3基因片段，TGF-β1上游5'-CATTCCTCTCCCCTCCACA-3'，下游5'-ACCTAACCCCACCAATTCTTCCTA-3'，片段长度498bp；Smad2上游5'-TTACACATCCATCCAACTCCCACA-3'，下游5'-CACTTACCCACTCCCCAAACAC-3’，片段长度224bp；Smad3上游5'-AAATCACACCACCACCCACAC-3'，下游5'-CACCTACCACCCACACTACACC-3’，片段长度232bp；β-actin上游5'-CCACATTACTCCCCTCCCTCCTA-3'，下游5'-CACTCATCCTACTCCTCCTTCCTC-3'，片段长度337bp。
统计学分析
采用SPSS 17.0统计软件处理数据，所有实验数据均以表示，根据方差齐性检验的结果，多组问比较采用方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
大鼠日常生活状态
正常组大鼠反应较敏捷，活动及进食、进水量均正常，皮毛浓密，柔顺有光泽，尿量适中，垫料较干燥，粪便呈棕褐色颗粒状。模型组大鼠出现萎靡不振，个别也会出现烦躁不安状，活动度明显下降，进食进水量均有明显增加，毛发粘连无光泽，尿量明显增多，垫料湿等。有的较严重的出现眼球突出，白内障等症状。本发明药物中剂量组及厄贝沙坦组大鼠症状较模型组减轻，反应及活动度均有好转进食进水量有了相应的减少，尿量也有了一定程度的降低。
大鼠FBG，BUN，SCr及24h尿蛋白含量比较
与正常组比较，模型组大鼠FBG、BUN、SCr及24h尿蛋白含量升高(P<0.05)；与模型组比较，各治疗组大鼠FBG、BUN、SCr及24h尿蛋白含量均有所降低(P<0.05)。
大鼠血清TGF-β1、Smad2、Smad3表达比较
与正常组比较，模型组大鼠血清中TGF-β1、Smad2、Smad3含量升高(P<0.05)；与模型组比较，各治疗组大鼠血清中TGF-β1、Smad2、Smad3的含量均有所降低(P<0.05)。
组别 TGF-β1 Smad2 Smad3
正常 0.22±0.08 1.21±0.14 1.80±0.20
模型 1.76±0.43 3.53±0.32 4.93±0.32
高剂量 0.78±0.02 2.67±0.05 3.08±0.10
中剂量 0.56±0.03 1.68±0.07 2.39±0.10
低剂量 1.06±0.06 2.89±0.04 3.26±0.24
厄贝沙坦 0.67±0.05 2.18±0.12 2.76±0.13
大鼠肾组织病理形态学比较见图1
正常组大鼠肾小球大小无异常，基底膜无增厚，未见系膜增生，肾小管、肾间质均无炎症细胞浸润和纤维组织增生。模型组肾小球体积增大，部分可见基底膜增厚，系膜增生，间质区炎性细胞浸润，肾小管上皮细胞出现空泡变性。本发明药物高剂量组基底膜无增厚，少量炎性细胞浸润，一些肾小球体积恢复正常大小，上皮细胞脱落，胞浆溶解。本发明药物中剂量组肾小球大小正常，基底膜无增厚，炎性细胞浸润和纤维组织增生基本消失，部分肾小管上皮细胞开始修复，肾小管扩张减少。本发明药物低剂量组与模型组无明显差异。厄贝沙坦组病理改变接近本发明药物中剂量组。
大鼠肾组织中TGF-β1、Smad2/3蛋白表达
与正常组比较，模型组TGF-β1、Smad2/3蛋白表达量显著升高(P<0.05，P<0.01)，与模型组比较，各治疗组中TGF-β1、Smad2/3蛋白表达量均有所降低(P<0.05，P<0.01)。
组别 TGF-β1 Smad2/3
正常 1.12±0.57 10.45±2.04
模型 10.86±0.74 32.72±3.95
高剂量 7.23±2.34 24.16±6.37
中剂量 6.19±3.23 17.93±4.13
低剂量 9.07±2.28 28.97±7.26
厄贝沙坦 7.09±1.39 20.06±5.56
大鼠肾组织TGF-β1、Smad2/3mRNA表达
与正常组比较，模型组大鼠肾组织TGF-β1、Smad2/3mRNA表达显著增强(P<0.05，P<0.01)；与模型组比较，各治疗组均能降低大鼠肾组织表达的TGF-β1、Smad2/3mRNA水平(P<0.05，P<0.01)。
组别 TGF-β1 Smad2/3
正常 3.34±0.12 0.43±0.38
模型 20.42±2.47 0.67±2.19
高剂量 15.85±3.10 0.57±1.64
中剂量 15.30±1.91 0.52±2.35
低剂量 18.03±1.14 0.65±2.45
厄贝沙坦 16.65±1.40 0.66±3.18

Claims (8)

1.一种治疗肾炎的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由10-50％的本发明所述化合物、20-70％的填充剂、2-20％的崩解剂、3-12％的矫味剂、2-8％的助流剂和1-5％的润滑剂组成。
2.根据权利要求1所述的治疗肾炎的药物组合物，其特征在于，所述化合物的结构式为：
3.根据权利要求2所述的治疗肾炎的药物组合物，其特征在于，R1、R2可以选自但不限于：氢、羟基、卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基、苯基。
4.根据权利要求3所述的治疗肾炎的药物组合物，其特征在于，R1独立地选自羟基，R2独立地选自氨基。
5.化合物在制备治疗肾炎的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构式为：
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，R1、R2可以选自但不限于：氢、羟基、卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基、苯基。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，R1独立地选自羟基，R2独立地选自氨基。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，10-50％的所述化合物可以与20-70％的填充剂、2-20％的崩解剂、3-12％的矫味剂、2-8％的助流剂和1-5％的润滑剂一起制成任何药学上常见的制剂。
CN201710244515.XA 2017-04-14 2017-04-14 一种治疗肾炎的药物组合物 Withdrawn CN107137405A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710244515.XA CN107137405A (zh) 2017-04-14 2017-04-14 一种治疗肾炎的药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710244515.XA CN107137405A (zh) 2017-04-14 2017-04-14 一种治疗肾炎的药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107137405A true CN107137405A (zh) 2017-09-08

Family

ID=59773747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710244515.XA Withdrawn CN107137405A (zh) 2017-04-14 2017-04-14 一种治疗肾炎的药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107137405A (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104936953A (zh) * 2013-01-23 2015-09-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104936953A (zh) * 2013-01-23 2015-09-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102497873B (zh) 用于增加生存年限和健康年限的组合物和方法
KR101868991B1 (ko) 피라졸 유도체 및 그 의약용도
Dawson et al. Value of blood phenytoin estimation in management of childhood epilepsy.
Lee et al. The monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)/CCR2 system is involved in peritoneal dialysis-related epithelial–mesenchymal transition of peritoneal mesothelial cells
CN101884789A (zh) Ctgf作为糖尿病肾病的治疗靶点
CN110036019A (zh) 用于治疗多囊肾病的修饰的低聚核苷酸
CN111040006A (zh) 一种越橘苷的提取方法及越橘苷的应用
Cho et al. Biocompatible peritoneal dialysis fluids: clinical outcomes
CN106466318B (zh) 1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用
CN110225747A (zh) 用于治疗多囊肾病的方法
CN107137405A (zh) 一种治疗肾炎的药物组合物
Borko et al. Comprehensive study for the development of rectal suppositories with diosmin and hesperidin
CN108295239B (zh) 治疗蛋白尿中药组合物及其制备方法和用途
Su et al. Anti-inflammatory effects of Abelmoschus manihot (L.) Medik. on LPS-induced cystitis in mice: Potential candidate for cystitis treatment based on classic use
CN101152264B (zh) 一种治疗前列腺疾病及尿路感染的药物及其制备方法
CN101138581B (zh) 治疗泌尿系感染的中药制剂及其制备方法
CN103110617A (zh) 一种双醋瑞因在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途
WO2019239963A1 (en) Pharmaceutical composition for treating chronic constipation
CN102824593B (zh) 治疗慢性肾功能衰竭的中成药
CN105193811A (zh) Sglt2抑制剂及其用途
CN110051851A (zh) 一种钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物的组合
CN108969517A (zh) 一种银杏内酯组合物在制备用于肾组织纤维化的药物中的应用
CN115039737B (zh) 一种建立尿酸盐肾沉积动物模型的方法
CN113476607B (zh) Slc12a5及其抑制剂的应用
CN101612160B (zh) 化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗抑郁症药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20170908