CN107110766B - 在微流体装置中对颗粒的联合分选和浓缩 - Google Patents

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Abstract

提取和浓缩来自第一流体样品的颗粒包括：将第一流体样品提供给微流体装置的流体交换模块，将第二流体样品提供给流体交换模块，其中在使得第一流体样品的无颗粒部分移动，并且惯性升力使第一流体样品中的颗粒跨越流线并转移到第二流体样品中的条件下，提供第一流体样品和第二流体样品；在使得第二流体样品的无颗粒部分移动，和使得第二流体样品内的颗粒会聚到颗粒浓缩模块内的流线的条件下，使包含转移的颗粒的第二流体样品进入颗粒浓缩模块。

Description

在微流体装置中对颗粒的联合分选和浓缩
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年11月3日提交的美国临时申请62/074,213和2014年11月3日提交的美国临时申请62/074,315的优先权，每个申请都通过引用被整体结合到本文中。
技术领域
本公开涉及在微流体装置中对颗粒的联合分选和浓缩(或反之亦然)。
背景技术
颗粒分离和过滤已经用在不同行业和不同领域的许多应用中。这些应用的例子包括化工工艺和发酵过滤、水净化/废水处理、分选和过滤血液成分，浓缩胶体溶液以及净化和浓缩环境样本。已经开发了各种宏观尺度的技术用在这些应用中，包括诸如离心和基于过滤技术的方法。通常这些技术需要庞大、笨重且昂贵的系统，并且具有复杂的活动部件。
在某些情况下，微观尺度的技术相对于宏观尺度的技术提供的优点在于，尺度的降低允许使用独特的流体动力效应进行颗粒分选和过滤，从而消除对具有复杂活动部件的大型系统的需要。此外，微观尺度技术使得能够以比较大的宏观尺度系统低得多的成本进行分选和过滤的便携式装置成为可能。然而，典型的微观尺度分选和过滤装置可能会受到在规定时段内可以处理的流体量的限制(即低产能)，相比于其宏观尺度的同类产品来说，这可能将此类装置置于不利地位。
发明内容
本公开至少部分地基于以下发现：如果仔细控制微流体装置的几何形状和尺寸，则不仅可以在不同流体样品之间转移颗粒，而且可以显著改变特定流体样品中的颗粒浓度。特别地，公开的微流体装置采用两个单独的微流体模块，其例如集成在单个基片或基底上，其中一个模块基于惯性升力和流体移动的组合使用岛结构的阵列来处理源流体样品(例如，将颗粒从源流体转移到分开的第二流体)，和其中第二模块也使用与惯性会聚结合的流体移动以增强或增加颗粒(例如转移到第二流体样品的颗粒)的浓度。通过平行放置多个每种类型的模块，可以获得超高吞吐量的微流体装置。模块可以以任何顺序布置，例如，各种模块可以以任何顺序连续地和/或平行地布置。
一般地，在一个方面中，本公开的主题可以体现在一种微流体装置中，该微流体装置包括：第一流体样品输入口；流体样品输入口；在第一基底中的流体交换模块，流体交换模块包括对应的第一微流体通道和在第一微流体通道中的岛结构的第一阵列，岛结构的第一阵列布置成沿着第一微流体通道的纵向方向延伸的一个或多个排，一排中的每个岛结构与该排中的相邻岛结构间隔开以形成开口，其中每个流体交换模块中的岛结构的第一阵列配置和布置成使部分流体移动通过一排内的相邻岛结构之间的开口；和在第二基底中的颗粒浓缩模块，颗粒浓缩模块包括对应的第二微流体通道和岛结构的第二阵列，第二阵列中的每个岛结构与相邻岛结构间隔开以形成开口，其中每个颗粒浓缩模块中的第二阵列岛结构配置和布置成使部分产品流体通过第二阵列中的相邻岛结构之间的开口朝向岛结构的第二阵列的第一侧移动，并且使包含在产品流体内的颗粒沿着岛结构的第二阵列的第二相对侧上的一个或多个流线会聚。
装置的实现可以具有以下一个或多个特征。例如，在一些实施方案中，流体交换模块的第一微流体通道的输出部流体地耦联到颗粒浓缩模块的第二微流体通道的输入部。流体交换模块可布置成在第一微流体通道中接收来自第一流体样品输入口的第一流体样品以及来自第二流体样品输入口的第二流体样品。
在一些实施方案中，颗粒浓缩模块的第二微流体通道的输出部流体地耦联到流体交换模块的第一微流体通道的输入部。颗粒浓缩模块可以布置成在第二微流体通道中接收来自第一流体样品输入口的第一流体样品，并且其中流体交换模块布置成在第一微流体通道中接收来自第二流体样品输入口的第二流体样品。
在一些实施方案中，第一基底和第二基底是相同的基底。
在一些实施方案中，每个流体交换模块中的岛结构的第一阵列配置和布置成由于开口另一边减小的流体阻力而使部分流体移动通过一排内的相邻岛结构之间的开口，并且其中每个颗粒浓缩模块中的第二阵列岛结构配置和布置成由于开口另一边减小的流体阻力而使部分产品流体通过第二阵列中的相邻岛结构之间的开口朝向岛结构的第二阵列的第一侧移动。
在一些实施方案中，对于流体交换模块，第一微流体通道的第一壁和岛结构的第一阵列之间的距离沿着第一微流体通道的纵向方向逐渐增加。对于流体交换模块，第一微流体通道的第二壁和岛结构的第一阵列之间的距离可以沿着所述微流体通道的纵向方向逐渐减小。
在一些实施方案中，对于颗粒浓缩模块，第二微流体通道的第一壁和岛结构的第二阵列之间的距离沿着第二微流体通道的纵向方向逐渐增加。对于颗粒浓缩模块，岛结构的第二阵列和第二微流体通道的第二壁可以布置和配置成在第二阵列的岛结构和第二壁之间限定沿着第二微流体通道的纵向方向的波状流体路径。第二壁的曲率可以在高曲率区域和低曲率区域之间交替。岛结构的第二阵列内的每个岛结构可以包括三棱柱。
在一些实施方案中，该装置包括：平行布置的多个流体交换模块；和平行布置的多个颗粒浓缩模块。
在一些实施方案中，微流体装置包括过滤器，过滤器流体地耦联到第一流体样品输入口并且流体地耦联到布置在过滤器下游的流体交换模块或颗粒浓缩模块，其中每个过滤器都包括柱结构的阵列。
在一些实施方案中，微流体装置包括过滤器，过滤器流体地耦联到流体交换模块或颗粒浓缩模块中布置在过滤器上游的一个，并且流体地耦联到流体交换模块或颗粒浓缩模块中布置在过滤器下游的另一个，其中过滤器包括柱结构的阵列。
在一些实施方案中，微流体装置包括惯性浓缩器，惯性浓缩器流体地耦联到布置在惯性浓缩器上游的流体交换模块或颗粒浓缩模块，并且流体地耦联到流体交换模块或颗粒浓缩模块中布置在惯性浓缩器下游的另一个，其中惯性浓缩器包括第三微流体通道，其具有横向于第三微流体通道的纵向方向的横截面，和其中所述横截面的尺寸沿着第三微流体通道的纵向方向周期性地增加和减小。
在另一方面中，本公开的主题可以体现在从第一流体样品提取和浓缩颗粒的方法中，该方法包括：将第一流体样品提供给微流体装置的流体交换模块；将第二流体样品提供给微流体装置的流体交换模块，流体交换模块包括对应的第一微流体通道和在第一微流体通道中的岛结构的第一阵列，岛结构的第一阵列布置成沿着第一微流体通道的纵向方向延伸的一个或多个排，一排中的每个岛结构与该排中的相邻岛结构间隔开以形成开口，其中在使得第一流体样品的无颗粒部分移动通过一排内的相邻岛结构之间的开口，并且惯性升力使第一流体样品中的颗粒跨越流线并转移到第二流体样品中的条件下，将第一流体样品和第二流体样品提供给流体交换模块；使包含转移的颗粒的第二流体样品从流体交换模块进入颗粒浓缩模块，颗粒浓缩模块包括对应的第二微流体通道和成排布置的岛结构的第二阵列，第二阵列中的每个岛结构与该排中的相邻岛结构间隔开以形成开口，其中在使得第二流体样品的无颗粒部分移动通过第二微流体通道内的相邻岛结构之间的开口，并且使得第二流体样品内的颗粒会聚到颗粒浓缩模块的惯性会聚段内的一个或多个流线的条件下，将包含转移的颗粒的第二流体样品提供给颗粒浓缩模块。
该方法的实施可以具有以下一个或多个特征。例如，在一些实施方案中，第一流体样品是全血，并且第二流体样品是缓冲剂溶液。
在一些实施方案中，颗粒是白细胞，白细胞可以是嗜中性粒细胞。
在一些实施方案中，该方法还包括在将第一流体样品提供给流体交换模块之前过滤第一流体样品。
在一些实施方案中，该方法还包括：使包含转移的颗粒的第二流体样品从流体交换模块进入过滤器；和在使第二流体样品进入颗粒浓缩模块之前在过滤器中过滤第二流体样品。
在一些实施方案中，该方法还包括对于从流体交换模块输出的第二流体样品，在使包含转移的颗粒的第二流体样品进入颗粒浓缩模块之前，使颗粒会聚到第三微流体通道中的第二流体样品内的一个或多个流线，其中对于第二流体样品，使在第三微流体通道的输出部处的一个或多个流线与颗粒浓缩模块的惯性会聚侧对齐。
在一些实施方案中，该方法还包括在颗粒浓缩模块的输出部处获得第二流体样品的一部分，该部分所包含的颗粒浓度相对于在到颗粒浓缩模块的输入部处的第二流体样品中的颗粒浓度更高。在颗粒浓缩模块的输出部处的第二流体样品内的颗粒浓度可以比在颗粒浓缩模块的输入部处的第二流体样品内的颗粒浓度多10倍至100倍。
本文描述的主题的实现提供了几个优点。例如，在一些实施方案中，本文描述的微流体系统和方法可用于分离连续流动的流体中的颗粒，增加连续流动的流体中的颗粒浓度，而不需要离心，和/或获得具有低颗粒浓度的净化流体样品。在一些实施方案中，本文描述的微流体系统和方法可用于将颗粒从一种流体移动到另一种流体，例如从全血移动到缓冲剂溶液。本文描述的连续流微流体技术利用可以实施到各种床旁检测装置中的便宜且简单的仪器提供了高容量和吞吐量，相当大且可调的流体体积减小量，以及高的颗粒产率。特别地，目前描述的技术提供了优于现有离心技术的显著优点，特别是在离心的尺寸和费用使其使用受限的应用中。在一些实施方案中，目前描述的技术还提供了改进的处理和与其它微流体模块的简单集成。对于临床应用，本文描述的系统既可以配置为自足的也可以配置为一次性的。相反，对于生物处理/工业应用，装置可以配置为用于连续流/处理。
为了本公开的目的，“样品”(有时称为“流体”或“流体样品”)能够流过微流体通道。样品可以包括流体悬浮液或可以变为流体悬浮液形式，并且可流过或被驱动通过微流体通道的任何样品中的一种或多种。
为了本公开的目的，流体可以包括任何类型的流体，例如液体或气体。流体可以包括工业流体、环境流体或其它实体使用的流体，所述实体将颗粒分散在这种流体中以便进行工业或其它类型的处理。例如，流体可以包括油或水溶液。流体可以包括生物流体，例如全血、血浆、血沉棕黄层、脑脊髓液、骨髓穿刺液、腹膜液、肺泡液、腹水、尿液或其它体液。包含在流体中的颗粒可以包括生物颗粒，例如循环肿瘤细胞、红细胞、白细胞、骨髓细胞、细菌、真菌、病毒、藻类、任何原核或真核细胞、精子、卵子、细胞器、外泌体、或者天然存在或被人工引入到流体中的其它类型的生物颗粒。颗粒可以包括液滴、气泡、污染物、沉淀物、有机和无机颗粒、珠、珠标记的分析物、磁珠和/或磁性标记的分析物。
为了本公开的目的，术语通道是指流体可以在其中流动的结构。
为了本公开的目的，术语微流体系统是指通常具有至少一个在约10nm至约5mm范围内的横截面尺寸的流体系统、装置、通道或室。
为了本公开的目的，术语间隙或开口是指流体或颗粒可以在其中流动的区域。例如，间隙或开口可以是流体流过的在两个障碍物之间的空间。
为了本公开的目的，术语刚性岛结构是指颗粒通常不能透过的物理结构。
为了本公开的目的，术语体积减小意味着处理细胞/颗粒的悬浮液以使得该方法的产品具有比输入更高的细胞/颗粒的浓度(和因而更小的体积)。
为了本公开的目的，术语无颗粒层被理解为基本上不含一种或多种不同类型的颗粒的在微流体装置内连续流动的流体样品的细长区域。
为了本公开的目的，术语绝对颗粒产率被理解为是指产品中的总颗粒数除以输入中的总颗粒数。
为了本公开的目的，术语相对产率被理解为是指产品中的总颗粒数除以输出(即产品加上废物)中的总颗粒数。
为了本公开的目的，术语长度分数被理解为是指该流中由颗粒占据的分数(与颗粒之间的空间相对比)。
为了本公开的目的，术语流体阻力是指跨过通道(例如，微流体通道)的压降与通过通道的流体流率之比。
样品中的颗粒可以具有允许其在微流体通道内被排序和会聚的任何尺寸。例如，颗粒具有的平均流体动力学尺寸可以在1μm至100μm之间。颗粒尺寸仅受通道几何尺寸限制；因此，可以使用大于和小于上述颗粒并且利用微通道会聚的颗粒。颗粒(例如细胞，卵，细菌，真菌，病毒，藻类，任何原核或真核细胞，细胞器，外泌体，液滴，气泡，污染物，沉淀物，有机和无机颗粒，磁珠和/或磁性标记分析物)的尺寸，例如平均流体动力学颗粒尺寸或平均直径，可以利用本领域中熟知的标准技术来确定。
在一些实施方案中，流体内的多个颗粒可以沿流体的流线会聚。
在一些实施方案中，可以通过改变流过恒定横截面通道的携带悬浮颗粒的流体的流率来实现颗粒向流线的惯性会聚(有时被称为“定位”)。在一些实施方案中，可以通过减小颗粒通量通过的通道的横截面的面积来实现会聚。颗粒可以定位在具有例如颗粒宽度的1.05,2,3,4或5倍的宽度的区域内。定位可以发生在通道内的任何位置，例如在通道的无障碍部分。定位可以发生在通道的具有小于50％，40％，30％，20％，10％，5％，2％，1％或0.1％的横截面积减小的部分中。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然在本发明的实践或测试中可以使用与本文中描述的类似或等同的方法、材料和装置，但会在下面描述合适的方法、材料和装置。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用的方式整体并入本文。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和例子仅是说明性的而不是限制性的。
一个或多个实施方案的细节在附图和下面的描述中阐述。根据下面的描述、附图和权利要求，其它特征、对象将是显而易见的。
附图说明
图1是根据本公开的代表性微流体装置的总体结构的俯视图。
图2是示意图，其示出了图1中所示装置的流体样品接收段、流体样品过滤段和缓冲剂样品接收段的一部分的俯视图。
图3是示意图，其示出了图1中所示装置的流体交换模块的一部分的俯视图。
图4是示意图，其示出了图3中所示的流体交换模块的产品接收器和废物接收器两者的俯视图。
图5是示意图，其示出了图1中所示装置的颗粒浓缩模块的入口部的俯视图。
图6是示意图，其示出了图1中所示装置的颗粒浓缩模块的俯视图。
图7是示意图，其示出了图1中所示装置的颗粒浓缩模块的俯视图。
图8是示意图，其示出了图7中所示的颗粒浓缩模块的废物段和产品输出段的俯视图。
图9是示意图，其示出了根据本公开的微流体装置的概括性横截面。
图10是示意图，其示出了包括根据本公开的装置的微流体基片的俯视图。
图11是示意图，其示出了激光焊接到基底的接口层的俯视图，所述基底包含根据本公开的微流体装置。
图12是根据本公开的微流体装置的不同组实验的白细胞相对产率分布和白细胞绝对产率分布的一系列(图12A，12B)图。
图13是根据本公开的微流体装置的不同组实验的在流体交换器模块(“分级器”)之后的白细胞相对产率和在颗粒浓缩模块之后的白细胞相对产率的一系列(图13A，13B)图。
图14是根据本公开的微流体装置的不同组实验的相对嗜中性粒细胞产率和绝对嗜中性粒细胞产率的一系列(图14A，14B)图。
图15示出了根据本公开的微流体装置的不同组实验的白细胞(WBC)相对产率-样品嗜中性粒细胞分数的图。
图16示出了红细胞(RBC)和血小板损耗排除的图。
具体实施方案
联合的微流体颗粒分选器与浓缩器的概述
图1是示意图，其示出了根据本公开的代表性微流体装置100的总体结构的俯视图。特别地，该示意图示出了，除了其他方面之外，用于接收、输送、移动、调节和/或存储流体样品的各种微流体通道、端口、储存器和输出接收器的轮廓。装置100设计成在流体交换模块中接收包含一种或多种不同类型的颗粒的悬浮液的流体样品，例如血液，以将颗粒亚群与主体流体分开(例如，通过将一种或多种类型的颗粒从流体样品提取并转移到第二种不同的溶液)，然后在颗粒浓缩模块中浓缩所提取的颗粒亚群的浓度，以便随后进行分析和处理。替代地，流体(例如，如经稀释)可以首先通过颗粒浓缩模块，然后通过流体交换模块。除用于操纵流体和颗粒的其它结构之外，各种通道、进出口和储存器被制造在单个装置层内。装置层的表面用盖层(图1中未示出)密封，盖层充当装置层通道和储存器的盖子。可选的歧管层(图1中未示出)可以布置在盖层的表面上，以同时提供各种通孔与宏观尺度的输出/输入连接件(例如管道)的流体耦联。例如，所有模块都可以布置和固定在同一基底上和/或制造在同一基底上，或者每个模块都可以布置和固定在单独的基底上和/或制造在单独的基底上，然后通过基底的机械连接件和/或流体管道进行连接。
微流体装置100可以细分为如下所述的不同的部分：流体样品接收段102，流体样品过滤段104，缓冲剂样品接收段106，流体交换器模块(本文中也称为流体力分级(FFF)模块或惯性交换器)108，颗粒浓缩模块(本文中也称为惯性浓缩器)110，流体交换器模块产品接收器段112，流体交换器模块废物接收器段114，流体交换器模块废物储存器116，颗粒浓缩模块输入段118，颗粒浓缩模块废物段120和颗粒浓缩模块产品输出段122。首先将提供装置100怎样操作的概览，然后详细讨论不同的段。
在第一步骤中，包含一种或多种不同类型颗粒的流体样品通过流体样品接收段102进入基片。流体样品接收段102可以包括可以引入流体样品的一系列孔。例如，每个孔可以耦联到对应的管道，流体样品通过所述管道输送。替代地或另外，流体样品接收段102可以包括可手动地或者通过自动化过程打开和关闭的阀，以控制流体样品向装置100的输送。也可以利用本领域普通技术人员已知的用于将流体样品引入到微流体装置的其它机构。可以使用例如对流体样品施加压力并使样品能连续流过装置100的泵系统将流体样品驱动到装置100中。
当在装置100中接收到流体样品时，流体样品进入流体样品过滤段104，该流体样品过滤段104配置为根据颗粒尺寸(例如，平均直径)过滤包含在进入流体中的颗粒，使得只有预定或更小尺寸的颗粒能够进入系统的下一级。在过滤段104的末端，装置100包括配置为接收第二流体样品(为了示例性装置100的目的而称为缓冲剂样品或缓冲剂流)的缓冲剂样品接收段106。缓冲剂样品接收段106包括用于接收缓冲剂样品的多个孔，其中孔正好布置在流体交换器模块108的上游。类似于流体样品接收段，每个孔可以耦联到流体样品输送通过的对应管道。替代地或另外，缓冲剂样品接收段106可以包括可手动地或通过自动化过程打开和关闭的阀，以控制缓冲剂流体样品向装置100的输送。
在一些实施方案中，经过滤的流体样品和缓冲剂流体样品随后进入流体交换器模块108。在其它实施方案中，经过滤的流体样品和缓冲剂流体样品首先进入颗粒浓缩模块。缓冲剂和流体样品在能实现层流的条件下在流体交换器模块108内传播。也就是说，流体在使缓冲剂和流体样品之间没有湍流混合的条件下流动。更确切地说，缓冲剂和流体样品两者在流体交换器模块108的长度上基本上并排地作为平行流传播。而在模块108中，至少第一类型的颗粒从流体样品转移到缓冲剂样品，以使得在模块108的末端，至少第一类型颗粒的大部分(如果不是全部)已经被从流体样品中提取出来。如将要解释的，将颗粒从样品流体转移到缓冲剂的过程可能部分地依赖于在模块108内的岛结构之间的开口处提取流体样品和迫使颗粒离开被提取的流体并进入缓冲剂样品的惯性升力的组合。因为惯性升力依赖于尺寸，所以利用其基于尺寸来分级(例如，分选)颗粒。通过重复地(1)利用惯性升力使大颗粒移离通道壁和然后(2)使没有大颗粒的流体移动到相邻通道中来实现分级。在多次迭代之后，大颗粒可以从源流体(例如流体样品)跨越流线移动到相邻的目标流体(例如缓冲剂流体样品)中。
在流体交换器模块108的末端，流体样品进入流体交换器模块废物站114。虽然被称为“废物站”，但流体样品可以被处理掉、再次用于其它目的或被处理以便进一步分析。
另一方面，现包含经转移的颗粒的缓冲剂流体样品进入流体交换器产品接收器段112。在本例子中，流体交换器产品接收器段112包括通孔，包含颗粒的缓冲剂样品进入所述通孔，离开装置100并进入歧管层(未示出)，该歧管层在颗粒浓缩模块输入段118处将缓冲剂样品引导回装置100中。在替代的实施方案中，包含经转移的颗粒的缓冲剂样品可以直接流体耦联到颗粒浓缩模块110而不必退出并重新进入装置100。
颗粒浓缩模块110包含三个区域：过滤区域，会聚区域，和浓缩器区域。在进入模块110时，包含颗粒的缓冲剂样品传播通过过滤区域，其中过滤区域配置为根据颗粒尺寸(例如平均直径)过滤包含在进入流体中的颗粒，使得只有预定或更小尺寸的颗粒能够进入系统的下一级。缓冲剂样品随后进入会聚区域。会聚区域采用的结构配置为引起缓冲剂样品内的颗粒沿着一个或多个流线的惯性会聚。通过使颗粒沿着规定的流线会聚，颗粒可以在进入浓缩器区域之前定位在精确的位置，这在某些实施方案中使浓缩器能更有效地浓缩缓冲剂样品内的颗粒浓度。浓缩器区域包含被配置和布置成增加缓冲剂内的颗粒浓度的结构阵列。特别地，缓冲剂内的颗粒受到惯性升力，其使得它们跨越流体流线朝向通道横截面内的平衡位置迁移。通过重复地(1)利用惯性力使颗粒移离通道壁和然后(2)使无颗粒的缓冲剂样品移动或虹吸到相邻通道中来实现颗粒的浓缩。这导致来自颗粒浓缩模块110的两个流体输出：包含高浓度提取颗粒的浓缩缓冲剂溶液和无颗粒的缓冲剂样品。
在颗粒浓缩模块110的末端，浓缩的缓冲剂流体进入颗粒浓缩模块产品输出部122，在那里可以将其收集起来用于进一步的分析和/或处理。无颗粒的缓冲剂样品进入废物段120。流体交换器模块108和颗粒浓缩模块110中的每一个都采用多路复用技术来建立能够处理大量样品流体的超高吞吐量装置，以在相对短的时间段内获得高浓度的颗粒亚群。
样品接收和过滤段
图2是示意图，其示出了装置100的流体样品接收段102、流体样品过滤段104和缓冲剂样品接收段106的一部分的俯视图。为了增加微流体装置的吞吐量，在基片上多次复制前述各段。在本示例中，这些段平行布置。如上所述，流体样品接收段102包括可以引入流体样品的多个通孔200。每个通孔200可以例如在一端耦联到流体样品通过其输送的对应管道。替代地，在一些实施方案中，装置100包括位于通孔200上方的单独的歧管层(未示出)，其配置为将每个通孔200同时流体地耦联到单个宏观尺度的输入连接件(例如，管道)。替代地或另外，流体样品接收段102可以包括可手动地或者通过自动化过程打开和关闭的阀，以控制流体样品向装置100的输送。也可以利用本领域普通技术人员已知的用于将流体样品引入到微流体装置的其它机构。可以使用例如对流体样品施加压力并使样品能连续流过装置100的泵系统将流体样品驱动到装置100中。
流体样品从每个通孔200进入对应的流体样品过滤段104。在本例子中，每个流体样品过滤段104包括第一区域202，其包含平行布置的两个分开的直通道203，流体样品通过通道203传播。在两个通道203的末端，流体样品再次合并和流入过滤段104的第二区域204中。尽管在图2中的每个过滤段104中示出了两个平行通道，但第一区域202可以包括单个微流体通道或多于两个微流体通道。
每个过滤段104还包括流体地耦联到第一区域202的第二区域204，其中第二区域204包含多个岛或柱结构205，其布置成充当流体样品过滤器的一个或多个交错阵列。第二区域204中的柱结构205的阵列布置和配置成根据颗粒尺寸(例如平均直径)过滤包含在流体样品中的颗粒，以使得只有预定或更小尺寸的颗粒能够进入系统的下一个级。例如，在流体样品包含诸如骨髓穿刺液的复杂基质的情况下，柱205的阵列可以配置为去除骨屑和纤维蛋白凝块，以提高在下游执行的装置操作(例如，浓缩流体内的颗粒浓度和/或将颗粒从一个流体转移到另一个流体)的效率。在图2所示的示例性布置中，第二区域204内的柱205具有基本上三棱柱形状，其中立柱尺寸(例如，跨越每个立柱的短面的近似直径)和阵列偏移间隔被设计成使超过某一尺寸的颗粒转向，从而将它们与主悬浮液分开。通常，尺寸限制是基于期望通过装置100的后级的最大颗粒尺寸来确定的。例如，柱205的阵列可以配置为过滤具有的平均直径大于后续流体交换器模块108中的微流体通道的最小宽度的50％，60％，70％，80％或90％的颗粒/阻止该颗粒通过。
在图2所示的具体示例中，流体样品通常沿着箭头209所示的方向进入区域204，直到流体样品与壁/分隔件207接触为止，壁/分隔件207迫使流体通过柱205之间的开口传播，用于过滤流体样品。流体样品被迫绕过壁/分隔件207，穿过另一个或多个柱205的阵列，然后沿着箭头209的方向继续。在过滤段104中可以包括任何数量或布置的这种柱阵列，以实现所需水平的流体样品过滤。此外，过滤段104的第一和第二区域的布置顺序对于装置100的操作并不重要。也就是说，包含直通道的第一区域202可以布置在包含柱阵列205的第二区域204的上游或下游，只要两个区域流体地耦联在一起即可。例如，如图2中所示，过滤段104的第一区域202和第二区域204对于每个通孔200以交替顺序布置，以便实现基片上的微流体通道的更紧密的堆积。
在流体样品过滤段104之后，经过滤的流体样品进入通道211以产生流体地耦联到流体交换器模块108的多个流。在流体交换器模块108的入口处，经过滤的流体样品流与第二流体(例如缓冲剂流体样品)并排传播。缓冲剂流体样品在缓冲剂样品接收段106中进入装置，每个缓冲剂样品接收段106均包括用于接收缓冲剂流体样品的通孔213。类似于通孔200，通孔213可以在一端流体地耦联到输送缓冲剂样品的对应管道。替代地，在一些实施方案中，可以使用单独的歧管层(未示出)将流体引入到每个通孔213。通孔213布置在流体交换器模块108的入口的上游，从通孔213进入的缓冲剂流体被分成多个流体流，每个经过滤的流体样品流对应一个流体流。在一些情况下，缓冲剂流体通过流阻器，其确保经过滤的流体样品和缓冲剂样品之间的正确流量比。例如，在图2所示的本例中，缓冲剂样品流均通过正弦波状的通道，其功能是增加流体阻力。
壁或其它分隔件215保持每对缓冲剂样品/流体样品流之间的分隔。经过滤的流体样品和缓冲剂两者都在促进层流的条件下传播，以使得所述样品和缓冲剂之间的任何混合被限制为由扩散引起的混合。考虑到缓冲剂流体流进入流体交换器模块108的位置，缓冲剂流体流最接近壁/分隔件215地传播，而经过滤的流体样品最远离壁/分隔件215地传播。
流体交换器模块
图3是示出流体交换器模块108的一部分的顶视图的示意图。流体交换器模块108的目的是排除经过滤的流体样品中的大颗粒。也就是说，流体交换器模块108配置为从经过滤的流体样品中分选出所需的颗粒亚群(例如相对大的颗粒)并将这些颗粒转移到缓冲剂溶液中。因此，流体交换器模块108“交换”所需颗粒悬浮在其中的流体。该过程也可以称为“分级”。为了对经过滤的流体样品进行分级，流体交换器108包括布置成一个或多个阵列的多个岛结构300，其中每个岛300都与阵列中的相邻岛分开一间隙，流体可以流过该间隙。在图3所示的例子中，流体交换器模块108实际上包括两个分开的阵列，每个阵列都具有三排岛300，其中阵列通过壁/分隔件215彼此分开。岛300被表示为基本上矩形的结构，其长边大体上沿着与流体流相同的方向延伸，但是也可以使用其它形状和取向。此外，岛的排数和岛阵列的数量也可以根据期望的配置改变为一个或多个。
利用流体交换器模块108进行的分级是通过重复地(1)使经过滤的流体样品的没有颗粒的部分移动通过岛之间的间隙或通过所述间隙提取所述经过滤的流体样品的没有颗粒的部分，并同时依靠(2)惯性升力使流体样品内的颗粒移离提取流体的位置来实现的。在多次重复之后，过滤的流体样品中的颗粒可以移动跨越流体流线，并移动到与流体样品并排传播的第二种不同的流体中(例如移动到缓冲剂中)。流体内的惯性力来自在微流体通道壁附近以较高速度流动的颗粒。因此，例如，当流体样品在岛300的壁附近传播时，流体样品内的颗粒将经历将颗粒推离岛的惯性力。另一方面，流体提取或移动由流体在其传播通过阵列时遇到的相对流体阻力来控制。对于流体阻力在通道长度上变化的微流体通道，流体将趋向于沿着流体阻力减小的方向行进，从而导致流体的一部分远离最初的传播方向移动。
在图3中，通道的流体阻力由每个通道的外边界的几何形状控制。例如，关于每个阵列，外通道壁305和岛之间的距离沿着流体流动的方向逐渐增加，导致更低的流体阻力。相比之下，分隔件215的壁307和岛300之间的距离在流体流动的方向上沿着阵列的长度逐渐减小，导致增加的流体阻力。结果是，流体沿着箭头304所示的方向移动通过岛300之间的间隙。对于流体内的相对大的颗粒，颗粒也遭受推动颗粒远离间隙的惯性升力，通过间隙提取的流体部分基本上是无颗粒的。
在流体交换器108的操作期间，经过滤的流体样品进入更靠近通道的壁305的两个岛阵列，而缓冲剂流体流进入更靠近分隔件215的壁307的岛阵列。平均来说，经过滤的流体样品和缓冲剂流体遵循穿过流体交换器108的水平轨迹。虽然流体样品在该级之前已被过滤，但是它仍可能包含一个或多个具有不同尺寸的不同颗粒亚群。取决于岛300之间的间隙的尺寸和流体样品的流速，较大的颗粒在岛300旁边流动时可经受强烈的排斥性惯性升力，这使得这些颗粒遵循具有一分量的轨迹，该分量引导颗粒从经过滤的流体样品流(更靠近壁305)跨越流体流线并进入缓冲剂流体流(更靠近壁307)。较小的颗粒在岛300旁边流动时可经受相对较弱的惯性升力，结果是，较小的颗粒可以遵循与经过滤的流体样品相同的平均轨迹，并且不能转移到缓冲剂流体流中。在流体交换器108的输出部，经过滤的流体流将离开阵列而没有一个或多个颗粒亚群(例如没有相对大的颗粒)，而缓冲剂流体流将已经获得所述一个或多个颗粒亚群。在一些实施方案中，进入流体交换模块108的一个或多个流体样品可以来自下文更详细描述的颗粒浓缩模块110。
如上所述，惯性升力具有高度的尺寸依赖性，使得大颗粒可受到比小颗粒更大的力。此外，可以基于岛的设计和配置来调节通过岛300之间的间隙提取的流体的分数。关于这种流体交换器的参数和设计原理的进一步讨论可以在2014年11月3日提交的美国临时申请US62/074,213和2014年11月3日提交的美国临时申请US62/074,315中找到，它们通过引用的方式整体并入本文中。
流体交换器模块产品接收器和流体交换器模块废物接收器
在通过流体交换器模块108之后，排除了大颗粒的经处理的流体样品流和缓冲剂样品流分别进入流体交换器模块废物接收器114和流体交换器模块产品接收器112。图4是示意图，其示出了产品接收器112和废物接收器114两者的顶视图。流体流动的方向在图的底部被注明。在离开流体交换器模块108时，缓冲剂流体流继续靠近分隔件215的壁行进，直到其进入通道403为止。在一些实施方案中，通道403包括用于调节缓冲剂样品流的流率的流阻器。例如，通道403可以具有正弦波形状以增加流体阻力。在通过通道403之后，缓冲剂流进入通孔400，通孔400将缓冲剂流流体耦联到颗粒浓缩模块110。例如，通孔400可以耦联到诸如管道的连接器，其允许缓冲剂流进入颗粒浓缩模块。替代地，通孔400可以耦联到将缓冲剂流体流重定向到颗粒浓缩模块的歧管。在一些实施方案中，缓冲剂流直接从流体交换器模块108进入颗粒浓缩模块110，而不必首先传播通过通道和/或通孔400。
相比之下，经处理的流体样品流(排除了大颗粒)从流体交换器模块108通过微流体通道401和通道405进入流体交换器废物接收器114。废物接收器段114可以包括例如收集经处理的流体流的通孔406。同样，通孔可以耦联到将流体流重定向的管道或歧管。在一些实施方案中，废物接收器段114不包括通孔，而是包含储存器以接收处理过的流体样品流。用于将流体交换器模块108耦联到废物接收器段114和耦联到产品接收器段112的通道的数量可以不同于图4中所示的数量。例如，在一些实施方案中，可以使用一个通道、三个通道、四个通道或更多通道将来自流体交换器模块108的经处理的流体样品流耦联到废物接收器段114。类似地，在一些实施方案中，可以使用一个通道、三个通道、四个通道或更多通道将来自流体交换器模块108的缓冲剂流体流耦联到产品接收器段112。
颗粒浓缩模块
如上所述，包含从样品流体流中提取的一个或多个颗粒亚群的缓冲剂流体流从流体交换器产品接收器段112进入颗粒浓缩模块110。颗粒浓缩模块110配置和布置成通过惯性会聚技术和流体移动的组合，进一步浓缩缓冲剂流中的颗粒亚群的浓度。
图5是示出了通向颗粒浓缩模块110的入口部(例如，对应于图1中所示的颗粒浓缩模块输入段118)的俯视图的示意图。流体流动的总体方向在页面底部显示。包含一个或多个颗粒亚群的缓冲剂流体流在通孔500处进入颗粒浓缩模块110。通孔500可以例如利用管道或歧管流体地耦联到来自产品接收器段112的通孔400。在进入颗粒浓缩模块110时，缓冲剂流体流进入一个或多个过滤器阵列。过滤器阵列可以构造成类似于图2中所示的过滤器阵列。例如，过滤器阵列可以包括多个柱结构505，其布置和配置为根据颗粒尺寸(例如平均直径)过滤包含在缓冲剂流中的颗粒，使得只有预定或更小尺寸的颗粒能够进入系统的下一级。如图5中所示，柱505的阵列布置在缓冲剂流体流(由箭头506指示)的任一侧上。过滤器阵列还可以包括壁/分隔件507，使得缓冲剂流506被迫绕过壁507并通过柱505。阵列的柱505可以配置和布置成过滤与先前过滤的颗粒相同尺寸的颗粒或具有较小尺寸的颗粒。
过滤器阵列流体地耦联到颗粒浓缩模块110的颗粒会聚段。颗粒会聚段配置为在浓缩颗粒浓度之前将离开过滤器阵列的颗粒预会聚到期望的流体流线位置。预会聚颗粒的优点在于，在某些实施方案中，其将跨越通道宽度的颗粒分布减小到窄的横向区域。然后，可以重新定位颗粒的会聚线，使得颗粒无意中进入错误通道或与废物流体一起被提取的可能性减小。
可以利用惯性会聚来实现预会聚，其中流体路径的结构和布置被设计成产生将流体样品内的颗粒驱动到期望流线的力。图5所示的颗粒会聚段包括分隔壁502，其分隔与过滤器阵列的输出部流体耦联的两个微流体通道504。每个通道504都具有由分隔壁502和外通道壁的表面限定的波纹状路径，其中分隔壁表面的轮廓与其所面对的外通道壁的轮廓相匹配。利用图5中所示的波纹状路径，微流体通道在具有较高曲率的区域和具有较低曲率的区域之间交替。
通常，“会聚”颗粒是指跨越通道的横向区域并且在小于通道宽度的宽度内重新定位颗粒。例如，本文中公开的技术可以将悬浮在流体中的颗粒定位在宽度为1.05,2,4,6,8,10,20,30,40,50,60,70,80,90或100倍颗粒平均直径的一段长度的通道内。在一些实施方案中，颗粒被会聚到流体的流线。在一些实施方案中，流线限定的宽度基本上等于或略大于颗粒的平均水力直径，其可以是但不限于在约1μm至约100μm之间。
关于制造惯性会聚结构的参数和设计原理的进一步讨论可以例如在美国专利US8,186,913、2014年11月3日提交的美国临时申请US62/074,213和2014年11月3日提交的美国临时申请US62/074,315中找到，其全部内容通过引用的方式并入本文中。
例如，各种通道几何形状可能要求待会聚颗粒的预定的颗粒-体积比以便实现所需的颗粒间的间隔，从而保持该颗粒的有序和会聚。特别地，可以根据需要计算和调整悬浮在流体内的颗粒的颗粒-体积比，以在某些通道几何形状内实现会聚。通常，可以使用以下公式确定对于特定颗粒尺寸和通道几何形状的最大颗粒-体积比：
最大体积分数＝2Nπa2/3hw
其中N是通道中会聚位置的数量，a是会聚颗粒直径，h是通道高度，以及w是通道宽度。因此，在将样品引入系统中之前和/或期间，样品可以被稀释或浓缩达到预定比例。本文中描述的通道内的样品的颗粒-体积比可以具有足以实现颗粒的排序和会聚的任何值。一般而言，颗粒-体积比可以小于约50％。在其它实施方案中，颗粒-体积比可以小于约40％，30％，20％，10％，8％或6％。更具体地，在一些实施方案中，颗粒-体积比可以在约0.001％至约5％的范围内，并且可以优选地在约0.01％至约4％的范围内。
一般而言，在直的、对称的和不对称的微流体通道内存在某些参数，其导致悬浮在样品中的颗粒的最佳排序和会聚条件。这些参数例如可以包括通道几何形状，颗粒相对于通道几何形状的尺寸，通过微流体通道的流体流特性，以及与层流条件下在微流体通道内流动的颗粒相关联的力。目前相信，作用在颗粒上的力可以被称为惯性力，然而，其它力可能有助于会聚和排序行为。示例性的惯性力可以包括但不限于沿着剪切梯度向下并且远离通道壁的惯性升力，迪安阻力(粘滞阻力)，来自迪安流动的压力阻力，和作用在各个颗粒上的离心力。下面讨论的理论仅仅是描述性和示例性的，并且虽然可以利用该理论预测用这些原理设计的系统的行为，但是所提出的理论不应被认为是将本发明局限于与本文中公开的任何系统实施方案或任何特定操作理论相关联的任何参数。
通常，层流微流体系统中的惯性升力，例如本文的实施方案中描述的那些，可以用于将随机分布的颗粒连续地并以高速率会聚到单个流线中。颗粒几何形状依赖性可用于开发高吞吐量分离的系统。可以改变通道几何形状以将会聚颗粒从环形区域减少成四个点，两个点，然后减少成通道内的单个点。可以观察到两个附加水平的颗粒排序，特别是沿着通道长度纵向的和旋转的(对于不对称的颗粒)。一般而言，分开、排序和会聚主要由颗粒尺寸与通道尺寸之比和系统的流动特性来控制。有利地，会聚不依赖于颗粒密度。
剪切流中颗粒的横向迁移是由存在的惯性升力所引起的，其主要归因于剪切梯度引起的惯性(无界抛物线流中的升力)和壁引起的惯性，剪切梯度引起的惯性沿着剪切梯度向下指向壁，壁引起的惯性将颗粒推离壁。悬浮在流体中的颗粒受到与系统的流体动力学参数独立地调节的阻力和升力。可以定义两个无量纲的雷诺数来描述封闭通道系统中的颗粒流动：描述无扰流道流动的通道雷诺数(Rc)，和包括描述颗粒和颗粒正在平移通过的通道的参数的颗粒雷诺数(Rp)。
Rc＝(UmDh)/v和Rp＝Rc(a2/Dh 2)＝(Um a2)/(vD)
两个无量纲组取决于最大通道速度Um，流体的运动粘度v＝μ/ρ(μ和ρ分别是流体的动态粘度和密度)，和水力直径Dh，其被限定为2wh/(w+h)(w和h为通道的宽度和高度)。颗粒雷诺数还取决于颗粒直径a。基于平均通道速度定义的雷诺数可以通过Re＝2/3Rc而与Rc相关。
当颗粒雷诺数在1的量级时，惯性升力主导颗粒行为。通常，在Rp<<1的情况下，微尺度通道中的颗粒流动由粘性相互作用主导。在这些系统中，由于流体在颗粒表面上的粘滞阻力，颗粒被加速到局部流体速度。没有观察到跨越流线迁移的中性浮力颗粒的稀释悬浮液，这导致在通道入口处、沿着通道长度和在通道出口处观察到相同的分布。随着Rp的增加，跨越流线的迁移发生在宏观尺度系统中。在圆柱形管中，观察到颗粒迁移远离管中心和壁，形成会聚的环。这种“管状收缩”效应的理论基础是在高颗粒雷诺数下作用于颗粒上的惯性升力的结合。刚性颗粒上的主导力是“壁效应”，其中壁附近的颗粒的不对称尾流(wake)导致的远离壁的升力，以及剪切梯度引起的沿着剪切梯度向下且指向壁的升力。
具有曲率的通道对颗粒产生额外的阻力。当将曲率引入矩形通道时，由于流体的不均匀惯性，会垂直于流动方向产生二次流。在抛物线速度分布中，弯曲通道的中心内的较快运动的流体部分可以产生比通道边缘附近的部分更大的惯性。这些部分可以朝向通道外边缘移动，而为了在所有点处使质量守恒，流体沿通道的顶部和底部再循环。可以定义两个无量纲数来表征该流动，基于通道中的最大速度的迪安数(De)，和曲率比(δ)。迪安数De＝Rc(Dh/2r)1/2，和曲率比δ＝Dh/2r，其中r是通道的平均曲率半径。对于在本文描述的微流体系统中观察到的中等De<75，二次旋转流或迪安流仅由两个涡流组成。迪安流的速度大小的量级为UD～ρDe 2/(μDh)，因此，由于该二级流，悬浮颗粒上的斯托克斯阻力对于大的De变得显著。一般来说，由于迪安流引起的阻力或迪安阻力(FD)的量级为
FD～(ρUm 2aDh 2)/r。
简而言之，可以考虑三种流动方式：(1)在低流速下，在通道横截面的大部分上，升力与阻力之比Rf可大于1；然而，Fz和FD的大小太低而不能在通道长度内产生会聚流。(2)在中间流速下，在通道横截面的有限区域上，Rf可大于或等于1，并且力的大小足够大以产生对一个或多个流的会聚。(3)对于高流速，在整个通道横截面上，Rf小于1，迪安阻力占优势，导致颗粒混合。
再次参考装置100，缓冲剂流体流从颗粒浓缩模块110的惯性会聚段进入微流体通道，该微流体通道配置成增加缓冲剂流中的一个或多个颗粒亚群的浓度。图6是示意图，其示出了颗粒浓缩模块110的用于浓缩颗粒浓度的部分的俯视图。流体流过模块110的方向显示在页面的底部。特别地，缓冲剂流离开预会聚段的微流体通道504并且进入微流体通道512或514。第一对通道512,514通过壁502保持与第二对通道512,514分开，每个通道512和514本身通过柱结构506的阵列彼此分开。柱结构通过间隙彼此间隔开，流体可以通过该间隙被提取(例如沿着箭头510所示的方向)。
通常，预会聚使位于缓冲剂流内的颗粒沿着更靠近壁502的表面的一个或多个流线，以使得当缓冲剂流离开预会聚器时，颗粒对齐到通道512。通道512的设计和配置类似于通道504，该类似在于通道是波状的并且在相对高曲率的区域和相对低曲率的区域之间交替。这个通道形状再次产生将一个或多个颗粒亚群会聚到通道512内的流线的惯性力。然而与此同时，通道514配置为具有减小的流体阻力，以使得部分缓冲剂流体如箭头510所示那样被重复地提取到通道514中，这类似于在流体交换器模块108中发生的流体提取。也就是说，外壁516和岛结构506之间的距离沿通道514的长度逐渐增加。例如，图7是示意图，其示出了壁516相对于岛506成角度取向，以使得通道514的宽度在下游继续增加(从岛结构至壁的距离与输入部附近(如图6所示)相比沿着通道向下越来越大(如图7所示))。由于惯性会聚将颗粒驱动到远离发生流体提取的间隙的流线，所以提取的流体部分基本上是无颗粒的。通过从通道512重复地去除/虹吸无颗粒的缓冲剂流体，通道512中的颗粒相对于缓冲剂流体的浓度相对于颗粒在离开通道504时的浓度相当大地增加。
与实现在岛506之间的每个间隙处提取的无颗粒流体的量相关的设计参数和与沿着一个或多个流线定位会聚颗粒相关的设计参数包括，除其他参数之外，通道512、514的长度，通道512、514的宽度，岛506之间的间隔，和流体流过颗粒浓缩模块110的流速。例如，能够形成无颗粒层并且能够通过岛506之间的间隙提取无颗粒层的最大流率遵循与颗粒浓缩通道的宽度(在图7的x方向上在通道壁512和分隔件502的相对壁之间测量)大致呈线性的关系。在另一个实例中，装置100的产率可能受到通过颗粒浓缩模块110的过低流率(即低雷诺数)的不利影响，使得惯性力不足够大到可以将颗粒会聚到流线。
关于制造结合惯性会聚和流体提取以增强颗粒浓度的结构的参数和设计原理的进一步讨论可以例如在2014年11月3日提交的美国临时申请US62/074,213和2014年11月3日提交的美国临时申请US62/074,315中找到，其全部内容通过引用方式并入本文中。例如，
颗粒浓缩模块废物和颗粒浓缩模块产品输出
在离开颗粒浓缩模块时，包含浓缩的颗粒群的缓冲剂流进入产品输出段122，在那里可以收集颗粒以进行进一步处理和/或分析。已经提取的无颗粒缓冲剂流体部分进入废物段120，在那里可以处理掉或进一步分析和/或处理缓冲剂流体。图8是示出了废物段120和产品输出段122的俯视图的示意图。如图8中所示，包括无颗粒缓冲剂溶液的通道514流体地耦联到废物段120。废物段120可以包括一个或多个通孔800，无颗粒缓冲剂溶液进入通孔800。相比之下，容纳富含颗粒的缓冲剂溶液的通道流体地耦联到产品输出段122。在图8所示的实施方案中，耦联到产品输出部122的通道可以包括一个或多个流阻器段，例如流阻器802和804。流阻器802和804可以配置和布置成当缓冲剂流体进入产品输出部122时获得缓冲剂流体的正确流率。例如，在图8所示的本示例中，流阻器802和804包括增加流体阻力的正弦波形通道。耦联到通孔806的中心通道包括附加流阻器804以改变该通道中的缓冲剂流体流率，以使其与来自同样耦联到通孔806的较长上部和下部通道的缓冲剂溶液的流率相匹配。
通过使用颗粒浓缩模块110，在一些实施方案中，可以将已经从第一流体样品转移到第二流体样品的颗粒浓度提高相当大的量。例如，可以将该浓度提高到进入颗粒浓缩模块之前的颗粒原始浓度的约5倍至约100倍之间，例如包括约10倍，约20倍，约30倍，约40倍，约50倍，约60倍，约70倍，约80倍或约90倍的原始颗粒浓度。
此外，通过将流体交换器模块108和颗粒浓缩模块110结合在单个微流体装置中，可以从流体样品中提取相当高产率的所需颗粒亚群。例如，在一些实施方案中，装置100可用于从初始流体样品中获得大于约70％，大于约80％，大于约85％，大于约90％，大于约95％，大于约99％，大于约99.9％，或大于约99.99％产出的颗粒产率，其中产率可以理解为是指从流体样品中提取的目标颗粒数相对于当流体样品被引入到装置中时最初包含在流体样品内的目标颗粒数的百分比。
在上述例子中，流体交换模块可用于从流体样品中排除相对大的颗粒，并将这些颗粒转移到例如缓冲剂流体的第二流体。因此，经排除的流体样品变成废物，而缓冲剂溶液变成产品。在一些实施方案中，也可以将排除了相对大颗粒的流体样品作为产品保持，并将相对大的颗粒已经转移到其中的第二流体作为废物移除。在这种情况下，装置可以配置为改变(例如浓缩)保持在颗粒浓缩模块中作为产品的流体样品的浓度，而不是包含经转移的颗粒的第二流体样品的浓度。例如，流体交换模块分级器可以被设计成具有用于从血液样品中除去白细胞和红细胞的截留尺寸，然后浓缩保留在血液样品流中的血小板的浓度。
微流体装置的制造
根据本公开的微流体装置的制造方法阐述如下。首先提供基底层，基底层可以包括例如玻璃、塑料或硅晶片。可以利用例如热或电子束沉积在基底层的表面上形成可选的薄膜层(例如SiO2)。基底和可选的薄膜层提供了基部，在图2-8中所示的微流体通道可以形成在基部中。基底的厚度可以落在大约500μm至大约10mm的范围内。例如，基底210的厚度可以是600μm，750μm，900μm，1mm，2mm，3mm，4mm，5mm，6mm，7mm，8mm或9mm。其它厚度也是可能的。
在基底内形成的微流体通道包括用于流体样品和缓冲剂的不同流体流动路径，例如直通道、过滤器阵列、流阻器、流体交换器模块内的通道和颗粒浓度模块内的通道。在一些实施方案中，可以通过在限定了流体通道区域的模具中沉积聚合物(例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚碳酸酯(PC)，或环烯烃共聚物(COP))来形成微流体通道。一旦固化，聚合物随后就可以被转移并结合到支撑层的表面。例如，可以首先将PDMS倒入限定了微流体通道网络的模具(例如，用两步光刻法制造的SU-8模具(MicroChem))中，然后使PDMS固化(例如，在65℃下加热约3小时)。在将固态PDMS结构转移到支撑层之前，用O2等离子体处理基底层的表面以增强结合。替代地，如果在诸如玻璃或硅晶片的其它基底材料中制造微流体通道，则可以使用限定通道的标准半导体光刻工艺与制造通道的湿和/或干蚀刻技术的结合来形成通道。
在基底内形成微流体通道之后，可以用盖层覆盖基底(基底也称为“流体层”)。盖层密封流体层微通道(即，形成每个通道的“天花板”)并且对齐且结合到流体层。可以利用例如粘合剂来实现结合。盖层可以包括与形成于流体层中的通孔对齐的通孔，以便允许从装置引入和取回流体。替代地或另外，通孔可以形成在流体层中，所以在一些实施方案中，盖层不是必需的。在一些实施方案中，第三接口层耦联到盖层的表面。接口层可以包括能够与装置进行宏观尺度连接的歧管。
图9是示出了根据本公开的装置，诸如装置100，的横截面的示意图。图9中所示的视图是概括性横截面，不对应于装置100中的任何一个特定位置。如横截面中所示，装置100包括流体层900，微流体通道形成在其中。流体层900的顶面结合到盖层902(图1中未示出)，流体层900的通孔可以与盖层中的通孔对齐。接口层904(图1中未示出)包括一个或多个歧管部分906，用于建立与装置100的多个通孔的公共宏观连接(例如，到管道)。例如，接口层904可以包括用于提供与多个通孔200(参见图2)的单个耦联连接的第一歧管部分和用于提供来自多个通孔800(参见图8)的单个耦联连接的另一个歧管部分。接口层904可以激光焊接到盖层902上。在一些实施方案中，接口层904的歧管包括用于实现宏观连接的端口908。
关于微流体通道网络及其制造的另外的信息可以例如在公开号为2011/0091987的美国专利申请、美国专利US8,021,614和美国专利US8,186,913中找到，其各自的全部内容通过引用方式在本文中公开。
微流体装置尺寸
对于输送通过微流体装置的总体上球形的颗粒，微流体通道的深度(例如，对于图2-8来说进入/离开页面测量)和宽度(例如，沿图2-8中的x方向测量)可以在装置100被设计为对其进行浓缩的颗粒类型的直径的例如约2倍至约50倍的范围内。关于岛结构300或岛结构506，结构的宽度可以例如高达相邻微流体通道的宽度的约10倍，而这些结构的长度可以在相邻通道宽度的约0.25倍至相邻通道宽度的约50倍之间，其中岛结构300形成间隙，在流体交换器模块108中通过该间隙提取流体，岛结构506形成间隙，在颗粒浓缩模块110中通过该间隙提取流体。
在一些实施方案中，岛结构300的长度(总体上沿着图3中的z方向测量)可以在例如约10μm至约5mm长之间，包括约100μm长，约250μm长，约500μm长，约750μm长，或约1mm长。在一些实施方案中，结构300的宽度(总体上沿着图3中的x方向测量)可以在例如约1μm宽至约1mm宽之间，包括约10μm宽，约50μm宽，约100μm宽，约250μm宽，约500μm宽，或约750μm宽。在一些实施方案中，相邻的岛300之间的距离(总体上沿着图3中的z方向测量)可以在例如约1μm至约1mm之间，包括约10μm，约50μm，约100μm，约250μm，约500μm，或约750μm。在一些实施方案中，阵列的最外面的岛300和微流体通道壁(例如壁305或307)之间的距离可以在约1μm至约500μm之间变化，包括例如约10μm，约20μm，约30μm，约40μm，约50μm，约60μm，约70μm，约80μm，约90μm，约100μm，约150μm，约200μm，约250μm，约300μm，约350μm，约400μm，或约450μm。在一些实施方案中，流体交换器模块108的长度(总体上沿z方向从岛300的阵列的一端至岛300的阵列的另一端测量)可以在例如约10mm至约100mm之间，包括约20mm，约30mm，约40mm，约50mm，约60mm，约70mm，约80mm，或约90mm。
与岛结构300相对比，颗粒浓缩模块110的岛结构具有总体上三棱柱的形状，其最大宽度总体上对应于三角形面的一个基部。在一些实施方案中，岛结构506的最大长度可以在例如约10μm至约5mm长之间，包括约100μm长，约250μm长，约500μm长，约750μm长，或约1毫米长。在一些实施方案中，相邻岛506之间的距离(总体上沿着图7中的z方向测量)可以在例如约1μm至约1mm之间，包括约10μm，约50μm，约100μm，约250μm，约500μm，或约750μm。在一些实施方案中，阵列的最靠外的岛506和微流体通道壁(例如壁516或分隔件502的壁)之间的距离可以在约1μm至约500μm之间变化，包括例如约10μm，约20μm，约30μm，约40μm，约50μm，约60μm，约70μm，约80μm，约90μm，约100μm，约150μm，约200μm，约250μm，约300μm，约350μm，约400μm，或约450μm。在一些实施方案中，颗粒浓缩模块110的长度(总体上沿着z方向从岛506的阵列的一端至岛506的阵列的另一端测量)可以在例如约10mm至约100mm之间，包括约20mm，约30mm，约40mm，约50mm，约60mm，约70mm，约80mm，或约90mm。
作为例子，对于直径为约8微米的总体上球形的颗粒，类似于图1中所示配置、具有被刚性结构阵列分开的两个微流体通道的微流体装置可以具有以下参数：每个微流体通道可以具有约52μm的深度，每个微流体通道可以具有在约10μm至约5000μm之间的宽度范围，每个岛结构可以具有约50μm的宽度，每个岛结构可以具有约200μm的长度。
应用
本文描述的新型微流体技术和装置可用于各种不同的应用中。例如，本文公开的技术和装置可用于从流体样品中分离和浓缩细胞或其它颗粒的浓度。这样的细胞或颗粒可以包括，例如通常的血细胞以及母体血液中的胎儿血细胞，骨髓细胞和循环肿瘤细胞(CTCs)，精子，卵子，细菌，真菌，病毒，藻类，任何原核或真核细胞，细胞器，外泌体，液滴，气泡，污染物，沉淀物，有机和无机颗粒，磁珠和/或磁性标记的分析物)。替代地或另外，本文公开的技术和装置可以用于提取已经提取了颗粒和/或细胞的纯化流体样品。这样的流体可以例如包括血液，水溶液，油或气体。具体应用的实例阐述如下。
离心的替代方案
本文描述的组合的流体交换器和颗粒浓缩装置可用作离心的替代方案。一般而言，离心被理解为包括通过对流体施加离心力而浓缩流体内的亚组分。通常，该工艺需要的装置具有易于磨损和破损的运动部件。此外，运动部件需要复杂且昂贵的制造工艺。离心的另一个问题是它是典型地在封闭系统中应用的工艺，即离心法需要手动地将样品转移到离心机和从离心机转移出来。
相比之下，目前公开的装置能够使用相对简单的微结构相当大地增加流体组分的浓度，而不需要运动部件。这些技术可以被实施为单个开放的微流体系统的一部分，以使得流体样品可以在流体交换器模块和颗粒浓缩模块之间转移，在装置的其它部分之间转移而不需要手动干涉。此外，本文描述的装置可以用于需要大吞吐量(即可以处理的流体的体积率)的应用。例如，本文公开的装置可以配置为能够实现高达10,25,50,75,100,250,500,1000,5000或10000μl/分钟的流体流动。其它流率也是可能的。改变通道尺寸可以改变设备能够达到的最大体积流率。此外，由于流体交换器模块和颗粒浓缩模块中的通道被多路复用(即，平行地使用流体交换器和颗粒浓度结构的多个副本)，所以甚至可以实现更高的流量。因此，在某些实施方案中，本文公开的装置和技术可以提供比传统的离心法工艺显著地节省成本和时间的优点。替代离心装置的微流体替代方案可以用于的应用实例包括骨髓和尿液分析。
检测传染因子
此外，本文公开的装置和技术可用作研究平台的一部分以研究感兴趣的分析物(例如，蛋白质，细胞，细菌，病原体和DNA)，或者用作用于诊断病人身上的潜在疾病状态或传染因子的诊断分析的一部分。通过提取、会聚和浓缩颗粒浓度，本文描述的微流体装置可用于测量许多不同的生物靶，包括小分子、蛋白质、核酸、病原体和癌细胞。其它例子在下面描述。
稀有细胞检测
本文描述的微流体装置和方法可用于检测稀有细胞，例如血液样品中的循环肿瘤细胞(CTC)或怀孕女性的血液样品中的胎儿细胞。例如，可以增强在血液样品中原有的肿瘤细胞或CTC的浓度，以快速和全面地分析癌症。因此，微流体装置可以用作强大的诊断和预后工具。靶向和检测的细胞可以是癌细胞，干细胞，免疫细胞，白细胞或其它细胞，例如包括循环内皮细胞(对上皮细胞表面标记物，例如上皮细胞粘附分子(EpCAM)，使用抗体)，或循环肿瘤细胞(对癌细胞表面标记物，例如黑素瘤细胞粘附分子(CD146)，使用抗体)。系统和方法也可用于检测小分子、蛋白质、核酸或病原体。
有核细胞的分离和浓缩
本文公开的微流体装置和技术可用于从例如血液和骨髓的复杂输入流体中分离和浓缩有核细胞(例如白细胞)。例如，所述装置可用于将嗜中性粒细胞与血液分离以进行放射性标记和随后的注射和核成像(“白细胞成像”)和/或用于从骨髓穿刺液中浓缩祖细胞，以便随后注射到矫形损伤部位。
流体交换
本文描述的微流体装置和方法可用于将细胞从一种载体流体移动到另一种载体流体。例如，所公开的颗粒转移技术可用于将细胞转移到包含例如药物、抗体、细胞染剂、磁珠、冷冻保护剂、破胞试剂和/或其它分析物的试剂的流体流中或将细胞从该流体流中转移出来。
单个颗粒移动区域可以包含许多平行的流体流(来自许多入口)，移动的细胞将通过所述流体流。例如，白细胞可以从血流移动到包含染色试剂的流中，然后进入缓冲剂流。
在生物处理和相关领域中，所描述的装置和技术可以用于使细胞从旧培养基(包含废物)无菌且连续转移到新鲜的生长培养基中。类似地，可以以无菌且连续的方式从生物反应器中提取细胞外液和细胞产物(例如抗体，蛋白质，糖，脂类，生物药物，醇和各种化学物质)，同时使细胞保留在生物反应器内。
分离和分析细胞
本文描述的微流体装置和方法可用于基于生物物理性质(例如尺寸)分级细胞。例如，所述装置和方法可以用于将血液分级成分开的血小板、红细胞和白细胞流。类似地，所述装置和方法可用于将白细胞分级成分开的淋巴细胞、单核细胞和粒细胞流。
被分级的细胞流可以通过将它们发送到单独的流体出口来隔离。替代地，可以实时地(例如使用光学技术)检测和分析细胞流，以确定每个流中的细胞数量或每个流中的细胞的属性，诸如尺寸或粒度。
技术可以用于在分选之前或分选期间改变细胞或其载体流体，以帮助其分组和/或分析。例如，大珠可以结合到特定的细胞类型，增加该细胞类型的有效尺寸。受控的细胞聚集也可用于增加细胞的有效尺寸。可以改变流体的温度、密度、粘度、弹性、pH值、渗透性和其它性质以直接影响分选过程(例如，惯性效应依赖于粘度)，或通过改变细胞的性质(例如，渗透膨胀或收缩)间接影响分选过程。
流体灭菌和净化
本文描述的微流体装置和方法可用于从流体中去除病原体、污染物和其它特定杂质。通过使杂质跨越流体流线转移，杂质可以被从流体样品中去除并作为单独的废物流收集。
收获用于生物燃料的藻类
从生长介质中收获藻类是生物燃料生产的主要费用，因为藻类在非常稀的悬浮液中以近中性浮力生长，使得藻类生物量的高效提取和浓缩很困难。本文描述的微流体装置和方法可以提供不依赖于密度或过滤的收集藻类的有效手段。所描述的装置和技术使得生长箱中的藻类能够被从生长培养基中提取并且浓缩成高体积密度。这可以作为单个步骤或连续过程的一部分来完成。另外，因为本文描述的装置可以以依赖尺寸的方式对细胞进行分选，所以它们可以被设计成仅对已经达到成熟的较大的藻类进行分选和浓缩，使更小的未成熟的藻类返回到箱中。
例子
在下面的例子中进一步描述本发明，这些例子不限制在权利要求中描述的本发明的范围。
装置制造
进行各种实验以分析将流体交换器模块与颗粒浓缩模块组合起来的微流体装置的行为，其中装置的结构被设计为遵循图1-8中所示的部件的结构和布置。在这些实验中使用的装置如下设计和制造。
图10是示意图，其示出了包括根据本公开的装置的微流基片的俯视图。如图10所示，基底1000(其是类似于DVD或CD形状的塑料盘)被制造成包括微流体装置1002的两个副本。装置1002的设计类似于图1-8中所示的结构。利用注射成型将装置1002的通道形成在塑料盘基底中，因此，盘是图9中所示的流体层900的例子。每个装置1002在图10中被表示为被矩形盒状边框包围，该边框并未形成在实际装置中，而是包括在图10中以示出每个装置1002的总体封装匹配在显微镜载玻片区域(例如大约75mm×25mm)内。
将盖层热结合到盘的表面，然后将充当宏观-微观接口的接口层激光焊接到装置1002的通孔。图11是示意图，其示出了激光焊接到包含微流体装置1002的基底的接口层的顶视图。接口层包括一系列开口1100，其配置成耦联到管道，并且当接口层结合到基底时，位于对应的通孔上面，用于引入流体样品或从装置1002取回流体样品。
在装置1002中制造的微流体通道的深度全部都为大约52μm。每个装置1002的流体交换器模块包括30个阵列，布置为15个双重阵列(例如，图3中所示的结构对应于两个单独的阵列或1个双重阵列，其中每个阵列包括三排岛300)。对于制造的装置，每个阵列包括3排岛结构(例如岛结构300)。每个装置1002的颗粒浓缩模块包括布置为3个双重阵列的6个阵列(例如，图7中所示的结构对应于两个阵列或单个双重阵列)。
细胞提取和浓缩
在制造之后，使用制造的装置1002进行实验，其中将全血加载到装置中以提取和浓缩嗜中性粒细胞的浓度。
所有实验组中加载的血的体积为50mL。用50mL缓冲剂(1X PBS，含1％普朗尼克F-127)对其进行1:1稀释，使总样品体积达到100mL。根据输入样品的血细胞比容和流体交换器的废物计算出的被处理的体积中位数为约87mL(87％)。约13mL(13％)的损失可能由在样品容器、注射器、管道和配件中的死区容积损失所引起。因此，经稀释的血液样品对应于本文中描述的流体样品。第二流体样品包括缓冲剂流体样品(1X PBS，含1％普朗尼克F-127)，来自经稀释的血液样品的细胞将被转移到第二流体样品中并被浓缩。经稀释的血液样品进入装置1002的流率约为1.79mL/分钟，缓冲剂样品进入装置的流率约为8.17mL/分钟，从装置1002出来的产品(包含来自血液样品的浓缩细胞的缓冲剂)的流率为约90μL/分钟，离开装置1002的废物流率约为9.87mL/分钟。每个装置的流体交换器模块的体积减小因子(输入体积/产品体积)确定为约0.62X。每个装置的颗粒浓缩模块的体积减小因子确定为约32X。
为了评估实验，我们定义了以下参数：EP对应于从流体交换器以产品形式输出的白细胞(WBCs)的数量，EW对应于从流体交换器以废物形式输出的WBCs的数量，EO对应于从流体交换器输出的WBCs的总数，CP对应于从颗粒浓缩模块以产品形式输出的WBCs的数量，CW对应于从颗粒浓缩模块以废物形式输出的WBCs的数量，CO对应于从颗粒浓缩模块输出的WBC的总数。使用上述参数，成立以下关系：EP＝CO＝CP+CW；EO＝EP+EW＝CP+CW+EW。因此，对于流体交换器模块，相对产率可以表示为EP/EO＝(CP+CW)/(CP+CW+EW)，而对于颗粒浓缩模块，相对产率可以表示为CP/CO＝CP/(CP+CW)。
流体交换器模块后的白细胞(WBCs)的相对产率中位数约为78％，绝对产率中位数(基于处理的体积计算)是非常近似的81％。图12示出了对于不同组实验的白细胞相对产率分布(图12A)和白细胞绝对产率分布(图12B)的图。颗粒浓缩模块阶段后的相对产率中位数为约100％。也就是说，基本上所有的细胞损失都发生在流体交换器模块阶段。图13示出了对于不同组实验的在流体交换器模块(“分级器”)后的白细胞相对产率(图13A)和在颗粒浓缩模块之后的白细胞相对产率(图13B)的图。
可以使用几种方法来评估WBC亚群的产率。以嗜中性粒细胞为例，因为它们可以被理解为是白细胞成像应用的重要亚群，所以嗜中性粒细胞相对产率可以计算为
嗜中性粒细胞相对产率＝WBC相对产率×(产品嗜中性粒细胞分数/样品嗜中性粒细胞分数)
其中产品嗜中性粒细胞分数是产品中的所有WBCs中嗜中性粒细胞的分数，而样品嗜中性粒细胞分数是血液样品中的所有WBCs中嗜中性粒细胞的分数。因此，嗜中性粒细胞相对产率可以基本上表示为基于嗜中性粒细胞亚群的相对浓缩调节的总WBC相对产率。嗜中性粒细胞的相对产率中位数为84％，其明显高于WBC相对产率中位数。第二种方法是嗜中性粒细胞绝对产率。这被计算为以产品中的嗜中性粒细胞的总数除以在样品中处理的嗜中性粒细胞的总数。嗜中性粒细胞的绝对产率中位数为78％。图14示出了对于不同组实验的来自装置1002的相对嗜中性粒细胞产率(图14A)和绝对嗜中性粒细胞产率(图14B)的图。
应该注意的是，关于嗜中性粒细胞的相对和绝对产率计算，这些值取决于从装置输出获得的产品的血液分析仪分析，该产品作为细胞溶液其成分与分析仪设计要处理的成分(全血的成分)非常不同。因此，WBC亚群的浓度和频率的血液分析仪报告可能不是特别准确。
评估嗜中性粒细胞产率的第三种方法不会受到这种限制，但它要依赖于收集大量数据，并且仅跨许多样品而不是在逐个样品的基础上提供嗜中性粒细胞产率的估计。在该方法中，将样品嗜中性粒细胞分数相对于每个分数的相对产率作图，并且找到与数量相关的最佳拟合线。最佳拟合线可以扩展到具有100％嗜中性粒细胞分数的样品的假设情况。在这种情况下，WBC相对产率和嗜中性粒细胞相对产率是相等的。对于该数据集，最佳拟合线的斜率为正：样品中的嗜中性粒细胞的含量越高，WBC总产率越高。这强烈地表明装置1002浓缩了嗜中性粒细胞，这与因嗜中性粒细胞的更大尺寸而给出的预期相一致。此外，使用描述的外推法表明，嗜中性粒细胞产率在100％的范围内。图15示出了对于不同组实验的WBC相对产率-样品嗜中性粒细胞分数的图，并且包括上述最佳拟合线。
WBC纯度被计算为产品中WBC的总数除以产品中的细胞(WBCs，RBCs和血小板)总数。总纯度中位数约为97％。即使在缓冲剂入口可能被阻塞(导致RBC携带)的情况下，纯度通常在约70-90％之间。然而，没有阻塞缓冲剂口或没有遭受不均匀注入的实验组具有约99％的WBC纯度。因此，随着流程的改善，可期待WBC中位数趋向约99％。
如图16中所示，纯度数据与RBC和血小板排除数据密切相关。RBC排除中位数为4.8log，血小板排除中位数为3.7log。除了在缓冲剂口被阻塞或注射不均匀的情况下之外，两种细胞类型的排除通常是相当好的。
其它实施方案
应当理解，尽管已经结合其详细说明描述了本发明，但是前述说明旨在阐述而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。

Claims (16)

1.一种微流体装置，包括：
第一流体样品输入口；
第二流体样品输入口；
在第一基底中的流体交换模块，流体交换模块包括对应的第一微流体通道和在第一微流体通道中的岛结构的第一阵列，岛结构的第一阵列布置成沿着第一微流体通道的纵向方向延伸的一个或多个排，一排中的每个岛结构与该排中的相邻岛结构间隔开以形成开口，
其中第一微流体通道的第一外壁和岛结构的第一阵列之间的距离沿着第一微流体通道的纵向方向逐渐增加以导致更低的流体阻力，并且第一微流体通道的第二外壁和岛结构的第一阵列之间的距离沿着第一微流体通道的纵向方向逐渐减小以导致流体阻力的增加，其中所述第一流体样品输入口布置成更靠近第一微流体通道的第一外壁并且所述第二流体样品输入口布置成更靠近第一微流体通道的第二外壁；
在第二基底中的颗粒浓缩模块，颗粒浓缩模块包括对应的第二微流体通道和岛结构的第二阵列，第二阵列中的每个岛结构与相邻岛结构间隔开以形成开口，
其中，流体交换模块的第一微流体通道的输出部流体地耦联到颗粒浓缩模块的第二微流体通道的输入部，或者，颗粒浓缩模块的第二微流体通道的输出部流体地耦联到流体交换模块的第一微流体通道的输入部，其中，第一基底和第二基底是相同的基底，并且
其中，第二微流体通道的第一壁和岛结构的第二阵列之间的距离沿着第二微流体通道的纵向方向逐渐增加以导致流体阻力的减小，并且其中第二微流体通道的第二壁的曲率在高曲率区域与低曲率区域之间交替，并且
其中，所述颗粒浓缩模块包括颗粒会聚段，所述颗粒会聚段包括第三微流体通道，所述第三微流体通道具有横向于该第三微流体通道的纵向方向的横截面，其中，所述横截面的尺寸沿着所述第三微流体通道的纵向方向周期性地增加和减小。
2.根据权利要求1所述的微流体装置，其中流体交换模块布置成在第一微流体通道中接收来自第一流体样品输入口的第一流体样品以及来自第二流体样品输入口的第二流体样品。
3.根据权利要求1所述的微流体装置，其中颗粒浓缩模块布置成在第二微流体通道中接收来自第一流体样品输入口的第一流体样品，并且其中流体交换模块布置成在第一微流体通道中接收来自第二流体样品输入口的第二流体样品。
4.根据权利要求1所述的微流体装置，其中每个流体交换模块中的岛结构的第一阵列配置和布置成由于开口另一边减小的流体阻力而使部分流体移动通过一排内的相邻岛结构之间的开口，并且其中每个颗粒浓缩模块中的第二阵列岛结构配置和布置成由于开口另一边减小的流体阻力而使部分产品流体通过第二阵列中的相邻岛结构之间的开口朝向岛结构的第二阵列的第一侧移动。
5.根据权利要求1所述的微流体装置，其中岛结构的第二阵列内的每个岛结构包括三棱柱。
6.根据权利要求1所述的微流体装置，包括：
平行布置的多个流体交换模块；和
平行布置的多个颗粒浓缩模块。
7.根据权利要求1所述的微流体装置，包括过滤器，所述过滤器流体地耦联到第一流体样品输入口并且流体地耦联到布置在过滤器下游的流体交换模块或颗粒浓缩模块，其中每个过滤器都包括柱结构的阵列，或者，所述过滤器流体地耦联到流体交换模块或颗粒浓缩模块中布置在过滤器上游的一个，并且流体地耦联到流体交换模块或颗粒浓缩模块中布置在过滤器下游的另一个，其中过滤器包括柱结构的阵列。
8.一种从第一流体样品提取和浓缩颗粒的方法，该方法包括：
将第一流体样品提供给微流体装置的流体交换模块；
将第二流体样品提供给微流体装置的流体交换模块，所述流体交换模块包括对应的第一微流体通道和在第一微流体通道中的岛结构的第一阵列，所述岛结构的第一阵列布置成沿着第一微流体通道的纵向方向延伸的一个或多个排，一排中的每个岛结构与该排中的相邻岛结构间隔开以形成开口，
其中将第一流体样品和第二流体样品提供给流体交换模块，其中第一流体样品的无颗粒部分移动通过一排内的相邻岛结构之间的开口，并且第一流体样品中的颗粒在岛结构旁边流动时经历排斥性惯性升力并且该惯性升力使第一流体中的颗粒远离岛移动并且跨越流线并转移到第二流体样品中；
使包含转移的颗粒的第二流体样品从流体交换模块进入颗粒浓缩模块，所述颗粒浓缩模块包括对应的第二微流体通道和成排布置的岛结构的第二阵列，所述第二阵列中的每个岛结构与该排中的相邻岛结构间隔开以形成开口，
其中，所述颗粒浓缩模块进一步包括颗粒会聚段，其中，所述颗粒会聚段包括第三微流体通道，所述第三微流体通道具有横向于该第三微流体通道的纵向方向的横截面，其中，所述横截面的尺寸沿着所述第三微流体通道的纵向方向周期性地增加和减小，
其中将包含转移的颗粒的第二流体样品提供给颗粒浓缩模块，其中第二流体样品的无颗粒部分移动通过第二微流体通道内的相邻岛结构之间的开口，并且其中第二流体样品内的颗粒会聚到颗粒浓缩模块的惯性会聚段内的一个或多个流线。
9.根据权利要求8所述的方法，其中第一流体样品是全血，并且第二流体样品是缓冲剂溶液。
10.根据权利要求8所述的方法，其中颗粒是白细胞。
11.根据权利要求10所述的方法，其中白细胞是嗜中性粒细胞。
12.根据权利要求8所述的方法，还包括在将第一流体样品提供给流体交换模块之前过滤第一流体样品。
13.根据权利要求8所述的方法，还包括：
使包含转移的颗粒的第二流体样品从流体交换模块进入过滤器；和
在使第二流体样品进入颗粒浓缩模块之前在过滤器中过滤第二流体样品。
14.根据权利要求8所述的方法，还包括对于从流体交换模块输出的第二流体样品，在使包含转移的颗粒的第二流体样品进入颗粒浓缩模块之前，使颗粒会聚到第三微流体通道中的第二流体样品内的一个或多个流线，
其中，对于第二流体样品，使在第三微流体通道的输出部处的一个或多个流线与颗粒浓缩模块的惯性会聚侧对齐。
15.根据权利要求8所述的方法，还包括在颗粒浓缩模块的输出部处获得第二流体样品的一部分，所述部分包含的颗粒浓度相对于在颗粒浓缩模块的输入部处的第二流体样品中的颗粒浓度更高。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在颗粒浓缩模块的输出部处的第二流体样品内的颗粒浓度比在颗粒浓缩模块的输入部处的第二流体样品内的颗粒浓度多10倍至100倍。
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