CN112779118A - 一种循环肿瘤细胞正向分离系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种循环肿瘤细胞正向分离系统，该系统包括微流控芯片1、给液模块2、磁场产生模块3、收集模块4和控制器；所述微流控芯片1包括：经主通道连接的过滤洗脱膜块1‑1、气栓去除模块1‑2、结合模块1‑3、和与CTCs富集样本收集器4‑1连接的富集模块1‑4；所述控制器包括给液控制器2‑4、磁场控制器3‑3和收集控制器4‑3。本发明提供的技术方案将过滤、结合、富集功能集成于微流控芯片上，通过控制器实现了对血液样本过滤和CTCs与免疫磁性粒子结合的CTCs双重捕获，从而提高了CTCs的捕获率和捕获纯度。

Description

一种循环肿瘤细胞正向分离系统
技术领域
本发明涉及微流控芯片以及医疗检测技术领域，尤其涉及一种循环肿瘤细胞正向分离系统。
背景技术
循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cells，CTCs)是指由原发灶脱落，侵入外周血液循环的肿瘤细胞，CTCs是近30年来研究应用的仅有的几个新型肿瘤分子标志物之一，通过检测CTCs数量和蛋白表达可对肿瘤进行早期诊断、肿瘤预后判断和实时监测疗效等，具有非常重要的临床意义。
目前分离CTCs的方法主要有三大类：微孔滤膜分离方法、免疫磁分离方法和微流控芯片分离方法。
微孔滤膜分离方法，在柔性膜上通过设计微米级的孔，将尺寸较大的CTCs截留在滤膜上，实现分离。申请号为CN201621375772.4的中国专利公布了一种高通量快速提纯循环肿瘤细胞的设备，其包括：过滤模块；所述过滤模块包括过滤器、设置在过滤器内并与过滤器内壁密封的滤膜、负压装置；所述负压装置连接在所述过滤器的出口一端，用以使所述过滤器的内部保持负压；所述滤膜用于当所述负压装置的所述过滤器内部保持负压时，截留循环肿瘤细胞，并由所述试剂进样模块自动加入的试剂对其染色和清洗，该装置将样本液输入到过滤器和负压装置，进而使滤膜截留并染色循环肿瘤细胞，该过程具有自动化程度高，高通量等效果。该专利公布的技术方案将CTCs截留在滤膜上的同时也会截留白细胞等其它杂质细胞，CTCs纯度低，不利于对CTCs的观察和培养。
基于免疫磁分离手段实现循环肿瘤细胞捕获也是较常用的分离方法，该法分为正向分离和负向分离，正向分离是免疫磁珠与CTCs特异性结合，收集到CTCs，正向分离的特点是具有较高的富集效率。最具代表的是美国强生公司生产的CellSearch，也是全球唯一通过美国食品和药品监督管理局FDA认证的肿瘤细胞分离和计数系统，标记有抗EpCAM抗体的磁性粒子与靶细胞结合，在外加磁场作用下实现CTCs的分离。但是由于血液中CTCs含量很低，用该系统检测不仅存在假阴性率较高的问题，而且还存在通量低、检测时间长等问题；负向分离是免疫磁珠与白细胞等杂质细胞结合，去除血液中的其它细胞，而后剩余的细胞即为CTCs。负向分离的优点是CTCs没有被免疫磁珠标记，有利于后续观察和培养。但是由于血液细胞数量巨大，所以需用较多的免疫磁珠，而增加成本，剩余的CTCs纯度也较低，其中残留有未被特异性结合的红、白细胞，因此负向分离方法应用较少。
申请号为CN201610344918.7的中国专利公开了一种循环肿瘤细胞自动分离纯化微流控芯片及其分离纯化方法。循环肿瘤细胞自动分离纯化的微流控芯片包括分离纯化室、分流柱以及微柱，分离纯化室具有样品入口、用于供靶标细胞流出的第一出口以及多个用于供非靶标细胞流出的第二出口。分离纯化室内具有两个微柱阵列，每个微柱阵列由多个微柱行组成，每个微柱行上具有多个微柱，微柱行上相邻的两个微柱之间具有间隙且该间隙用于供靶标细胞通过的靶标细胞通道，该靶标细胞通道的宽度大于非靶标细胞通道的宽度；微柱行与靶标细胞通道夹有锐角，该锐角朝向样品入口。循环肿瘤细胞自动分离纯化微流控芯片分离纯化纯度高。该法对于微流控芯片的微米级尺寸加工精度要求比较高，细胞通道只有几微米到几十微米，限制了样品的流速，流速高会破坏微流控芯片通道结构并使血细胞残留，该专利公布的微流控芯片的分离方法同样存在通量低、检测时间长的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种循环肿瘤细胞正向分离系统；本发明通过微流控芯片的模块功能组合以及外围的功能化模块设计，使微流控芯片具有综合处理功能以及控制能力，以克服现有技术CTCs在全血分离、富集、提纯过程中纯度较低、通量低等不足。
实现本发明目的的技术方案如下：
本发明提供一种循环肿瘤细胞正向分离系统，其改进之处在于，该系统包括微流控芯片1、给液模块2、磁场产生模块3、收集模块4和控制器；所述微流控芯片1包括：
经主通道连接的过滤洗脱膜块1-1、气栓去除模块1-2、结合模块1-3、和与CTCs富集样本收集器4-1连接的富集模块1-4；
所述控制器包括给液控制器2-4、磁场控制器3-3和收集控制器4-3。
其中，所述给液模块2包括：血液样本给液器2-1、洗液给液器2-2和免疫磁性粒子给液器2-3；
所述给液控制器2-4分别与所述血液样本给液器2-1、洗液给液器2-2和免疫磁性粒子给液器2-3连接。
其中，所述磁场产生模块3包括：分别与磁场控制器3-3连接的结合模块磁铁3-1和富集模块磁铁3-2；
所述收集模块4包括分别与所述收集控制器4-3连接的CTCs富集样本收集器4-1和有两条废液收集支通道的废液收集器4-2。
其中，所述过滤洗脱模块1-1设有共用通道，所述共用通道的一端设置在水平方向上，另一端设置在竖直方向上；
在竖直方向上，所述洗液给液器2-2和血液样本给液器2-1分别与所述共用通道间设有洗液给液支通道和血液给液支通道；
所述免疫磁性粒子给液器2-3经支通道与所述结合模块1-3连接，该免疫磁性粒子给液支通道上设有开关部件14。
所述血液给液支通道设有开关部件13；
所述洗液给液支通道和所述共用通道的连接点处的两侧分别设有开关部件11和12；
所述开关部件12位于洗液给液支通道和所述共用通道的连接点与血液给液支通道和与所述共用通道的连接点之间。
其中，所述废液收集器4-2设有两个废液收集支通道，其中一个过滤洗脱液废液收集支通道与所述过滤洗脱模块1-1与气栓去除模块1-2间的主通道连接，该过滤洗脱液废液收集支通道上设有开关部件16；其中的另一富集模块洗脱废液收集支通道与所述富集模块1-4与所述CTCs富集样本收集器4-1间的主通道连接，该富集模块洗脱废液收集支通道上设有开关部件17。
其中，所述富集模块洗脱废液收集支通道与所述富集模块1-4和所述CTCs富集样本收集器4-1间的主通道连接点与所述CTCs富集样本收集器4-1入口间的主通道上设有开关部件15。
其中，所述微流控芯片1连接有自动化臂操作的夹持装置5，该夹持装置5包括过滤夹持装置和冲洗夹持装置。
与最接近的现有技术比，本发明提供的技术方案具有以下优异效果：
1、本发明提供的一种循环肿瘤细胞正向分离系统，该系统包括微流控芯片1、给液模块2、磁场产生模块3、收集模块4和控制器；所述微流控芯片1包括：经主通道连接的过滤洗脱膜块1-1、气栓去除模块1-2、结合模块1-3、和与CTCs富集样本收集器4-1连接的富集模块1-4；所述控制器包括给液控制器2-4、磁场控制器3-3和收集控制器4-3，利用滤膜和免疫磁性粒子相结合组成CTCs分离系统，不仅使分离出的CTCs纯度高，而且分离过程能很好保持细胞的活性，大大利于后续实验和分析。
2、本发明提供的技术方案将过滤洗脱模块、结合模块和富集模块同时设置于一个微流控芯片上，一方面便于对各流道的控制，另一方面减少各模块互联出现的液体及细胞损失，通过各模块流道尺寸控制，可灵活控制不同模块所述流道介质的流速，并提高CTCs分离系统的液体通量，缩短检测时间。
3、本发明提供的技术方案中，将过滤洗脱、结合、富集功能集成于同一微流控芯片上，通过在系统的不同相应部位设置的给液控制器、磁场控制器和收集控制器对不同阶段的控制，在改进气泡收集效果的同时，实现了对血液样本的过滤和CTCs与免疫磁性粒子结合的CTCs双重捕获，大大提高了CTCs的捕获率和捕获纯度。
附图说明
图1是本发明提供的循环肿瘤细胞正向分离系统示意图。
其中，微流控芯片1；给液模块2；磁场模块3；收集模块4；过滤洗脱膜块1-1；气栓去除模块1-2、结合模块1-3；富集模块1-4；夹持装置5；血液样本给液器2-1；洗液给液器2-2；免疫磁性粒子给液器2-3；给液控制器2-4；阀门11/12/13/14/15/16/17；结合模块磁铁3-1；富集模块磁铁3-2；磁场控制器3-3；废液收集器4-2；CTCs富集样本收集器4-1；收集控制器4-3。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的技术方案作进一步详细说明，本领域技术人员在本申请说明书的启发下所进行的种种改进或修改均在申请待批的权利要求保护范围之内。
如附图1所示，本发明提供的一种循环肿瘤细胞正向分离系统包括微流控芯片1、给液模块2、磁场产生模块3、收集模块4和控制器；所述微流控芯片1包括：
经主通道连接的过滤洗脱膜块1-1、气栓去除模块1-2、结合模块1-3、和与CTCs富集样本收集器4-1连接的富集模块1-4；
所述控制器包括给液控制器2-4、磁场控制器3-3和收集控制器4-3。
所述给液模块2包括：血液样本给液器2-1、洗液给液器2-2和免疫磁性粒子给液器2-3；
所述给液控制器2-4分别与所述血液样本给液器2-1、洗液给液器2-2和免疫磁性粒子给液器2-3连接。
所述磁场产生模块3包括：分别与磁场控制器3-3连接的结合模块磁铁3-1和富集模块磁铁3-2；
所述收集模块4包括分别与所述收集控制器4-3连接的CTCs富集样本收集器4-1和废液收集器4-2。
所述过滤洗脱模块1-1设有共用通道，所述共用通道的一端设置在水平方向上，另一端设置在竖直方向上；
在竖直方向上，所述洗液给液器2-2和血液样本给液器2-1分别与所述共用通道间设有洗液给液支通道和血液给液支通道；
所述免疫磁性粒子给液器2-3经支通道与所述结合模块1-3连接，该免疫磁性粒子给液支通道上设有开关部件14。
所述共用通道的一端设置在水平方向上，另一端设置在竖直方向上；所述血液给液支通道设有开关部件13；所述洗液给液支通道和所述共用通道的连接点处的两侧分别设有开关部件11和12；所述开关部件12位于洗液给液支通道和所述共用通道的连接点与血液给液支通道和与所述共用通道的连接点之间。
所述废液收集器4-2设有两个废液收集支通道，其中一个过滤洗脱液废液收集支通道与所述过滤洗脱模块1-1与气栓去除模块1-2间的主通道连接，该过滤洗脱液废液收集支通道上设有开关部件16；其中的另一富集模块洗脱废液收集支通道与所述富集模块1-4与所述CTCs富集样本收集器4-1间的主通道连接，该富集模块洗脱废液收集支通道上设有开关部件17。
所述的其中的另一富集模块洗脱废液收集支通道与所述富集模块1-4和所述CTCs富集样本收集器4-1间的主通道连接点与所述CTCs富集样本收集器4-1入口间的主通道上设有开关部件15。
所述微流控芯片1连接有由自动化臂操作的夹持装置5，该夹持装置包括过滤夹持装置和冲洗夹持装置。
本发明的介质包括源自所述血液样本给液器2-1的血液样本的液体介质、洗液给液器2-2的洗脱液和所述免疫磁性粒子给液器2-3的免疫磁性粒子液体介质；
本发明的通道是以主通道、介质供给支通道和废液收集支通道三种表征形式表征的，具体为：
连接所述过滤洗脱膜块1-1、气栓去除模块1-2、结合模块1-3、富集模块1-4和CTCs富集样本收集器4-1的主通道；
介质供给支通道包括三种介质供给支通道，具体包括：
给所述过滤洗脱膜块1-1供给血液样本的血液给液支通道、给过滤洗脱膜块1-1供给洗脱液的洗液给液支通道以及给所述结合模块1-3供给免疫磁性粒子的支通道；
废液收集器4-2设有两条废液收集支通道：
其中第一条废液收集支通道为与所述过滤洗脱模块1-1与气栓去除模块1-2间的主通道连接的支通道，该支通道上设有开关部件16；第二条废液收集支通道为与所述富集模块1-4和所述开关部件15间的主通道连接的支通道，该支通道上设有开关部件17。
所述开关部件为阀门。
所述共用通道一端连接在所述过滤洗脱模块1-1的在水平方向上，另一端连接在所述过滤洗脱模块1-1的竖直方向上，在形状上看，所述共用通道半包围所述过滤洗脱模块1-1。
利用本发明提供的循环肿瘤细胞正向分离系统进行循环肿瘤细胞正向分离时包括以下步骤：
步骤1.对血液样本的过滤；
步骤2.经所述步骤1过滤的CTCs与免疫磁性粒子的孵育和结合，用于特异性磁性标记CTCs；
步骤3.对免疫磁性粒子标记的CTCs的提纯。
其中，步骤1包括：
步骤1-1.将所述过滤洗脱模块1-1置于夹持装置5的过滤夹持结构中，在所述控制器的控制下，打开所述开关部件13和所述前废液收集支通道上的开关部件16实现对血液样本的过滤；
步骤1-2.在给液控制器2-4的控制下，关闭所述开关部件13；
步骤1-3.打开所述右开关部件12，使洗液流经过滤洗脱膜块1-1直至滤膜上血液颜色消失，滤液经前废液收集通道进入废液收集器4-2，自动化臂将过滤洗脱模块1-1的夹持装置5的过滤夹持件更换为冲洗夹持装置后，再压力封合；
步骤1-4.所述磁场控制器3-3控制所述结合模块1-3磁场和富集模块1-4磁场，使所述结合模块1-3磁场为均匀分布的磁场，并使所述富集模块1-4底部一侧的磁场为间歇式强磁场；
步骤1-5.在给液控制器2-4的控制下，关闭所述右开关部件12，开启所述开关部件(14)，以低于1mL/min流速给所述结合模块1-3供给免疫磁性粒子，免疫磁性粒子停留在结合模块1-3；
步骤1-6.关闭所述开关部件14和所述开关部件16。
其中，所述步骤1中，
所述过滤和冲洗均以液体自身的驱动力为动力，该步骤中的介质的流速在15mL/min以内。
其中，所述步骤2包括，打开所述开关部件11和17，用洗液冲洗滤膜，将截留于所述过滤洗脱模块1-1滤膜上的CTCs释放出来；
在所述结合模块磁铁3-1作用下，使流入结合模块1-3的CTCs与结合模块1-3内静止的免疫磁性粒子特异性孵育结合，形成CTCs-免疫磁性粒子的复合结构。
撤除结合模块磁铁3-1，其中的CTCs-免疫磁性粒子的复合结构在流体力和富集模块1-4磁场作用下停留于该富集模块1-4，废液进入收集器4-2；
关闭所述开关部件11和所述开关部件17，撤除富集模块1-4的磁场；
所述步骤3包括，打开所述开关部件11和所述开关部件15，使所述CTCs-免疫磁性粒子的复合结构进入CTCs富集样本收集器4-1；
关闭所述开关部件11和所述开关部件15；
在所述收集控制器4-3控制下开启或关闭开关部件15、16和17。
其中，所述特异性磁性标记抗体包括：上皮型标志物抗体EpCAM、CK8、CK18、CK19、间质型标志物抗体N-cadherin、O-cadherin或叶酸受体。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：在本发明说明书公开信息的启发下，本领域技术人员依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者等同替换，而未脱离本发明精神和范围的任何修改或者等同替换，其均应涵盖在本发明申请待批的权利要求范围内。

Claims (8)

1.一种循环肿瘤细胞正向分离系统，其特征在于，该系统包括微流控芯片(1)、给液模块2、磁场产生模块(3)、收集模块(4)和控制器；所述微流控芯片(1)包括：
经主通道连接的过滤洗脱膜块(1-1)、气栓去除模块(1-2)、结合模块(1-3)、和与CTCs富集样本收集器(4-1)连接的富集模块(1-4)；
所述控制器包括给液控制器(2-4)、磁场控制器(3-3)和收集控制器(4-3)。
2.如权利要求1的一种循环肿瘤细胞正向分离系统，其特征在于，
所述给液模块(2)包括：血液样本给液器(2-1)、洗液给液器(2-2)和免疫磁性粒子给液器(2-3)；
所述给液控制器(2-4)分别与所述血液样本给液器(2-1)、洗液给液器(2-2)和免疫磁性粒子给液器(2-3)连接。
3.如权利要求1一种循环肿瘤细胞正向分离系统，其特征在于，
所述磁场产生模块(3)包括：分别与磁场控制器(3-3)连接的结合模块磁铁(3-1)和富集模块磁铁(3-2)；
所述收集模块(4)包括分别与所述收集控制器(4-3)连接的CTCs富集样本收集器(4-1)和有两条废液收集支通道的废液收集器(4-2)。
4.如权利要求2所述的一种循环肿瘤细胞正向分离系统，其特征在于，所述过滤洗脱模块(1-1)设有共用通道，所述共用通道的一端设置在水平方向上，另一端设置在竖直方向上；
在竖直方向上，所述洗液给液器(2-2)和血液样本给液器(2-1)分别与所述共用通道间设有洗液给液支通道和血液给液支通道；
所述免疫磁性粒子给液器(2-3)经支通道与所述结合模块(1-3)连接，该免疫磁性粒子给液支通道上设有开关部件(14)。
5.如权利要求4所述的一种循环肿瘤细胞正向分离系统，其特征在于，
所述血液给液支通道设有开关部件(13)；
所述洗液给液支通道和所述共用通道的连接点处的两侧分别设有开关部件(11)和(12)；
所述开关部件(12)位于洗液给液支通道和所述共用通道的连接点与血液给液支通道和与所述共用通道的连接点之间。
6.如权利要求3所述的一种循环肿瘤细胞正向分离系统，其特征在于，
所述废液收集器(4-2)设有两个废液收集支通道，其中一个过滤洗脱液废液收集支通道与所述过滤洗脱模块(1-1)与气栓去除模块(1-2)间的主通道连接，该过滤洗脱液废液收集支通道上设有开关部件(16)；其中的另一富集模块洗脱废液收集支通道与所述富集模块(1-4)与所述CTCs富集样本收集器(4-1)间的主通道连接，该富集模块洗脱废液收集支通道上设有开关部件(17)。
7.如权利要求6所述的一种循环肿瘤细胞正向分离系统，其特征在于，所述富集模块洗脱废液收集支通道与所述富集模块(1-4)和所述CTCs富集样本收集器(4-1)间的主通道连接点与所述CTCs富集样本收集器(4-1)入口间的主通道上设有开关部件(15)。
8.如权利要求1所述的一种循环肿瘤细胞正向分离系统，其特征在于，所述微流控芯片(1)连接有自动化臂操作的夹持装置(5)，该夹持装置(5)包括过滤夹持装置和冲洗夹持装置。
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