CN107064506A - 基于wrap53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法与应用 - Google Patents

基于wrap53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了基于WRAP53蛋白表达水平的新型肝细胞癌预后检测方法与应用，通过抗原抗体反应及呈色反应，显示细胞或组织中的WRAP53蛋白表达水平，在显微镜下可清晰看见细胞内发生的抗原抗体反应的产物，从而能够在细胞或组织原位确定WRAP53蛋白的表达水平，通过WRAP53表达水平计分进一步判断肝细胞癌患者可能的预后并指导随访方式的免疫检测方法；该方法是通过免疫组织化学技术实现的，属于转化医学方法，通过检测WRAP53蛋白对肝细胞癌患者手术后可能的随访模式进行指导，并且首次明确提出WRAP53蛋白应用于肝细胞癌患者分类和预后判断，费用低廉，操作简便易行，对于肝细胞癌患者随访指导和术后监控具有指导意义。

Description

基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法与应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法与应用，具体涉及肝细胞癌组织中WRAP53蛋白表达水平的免疫组织化学检测方法与该方法在肝细胞癌患者预后检测中的应用。
背景技术
肝细胞癌是人类消化系统常见的恶性肿瘤之一，严重影响人类健康甚至危及患者生命。在中国，肝细胞癌的发病率有增高趋势，发病年龄有年轻化趋势。肝细胞癌的诊断主要依靠临床症状、体征、影像学等检查方法，这些检测方法均具有一定的局限性。寻找可以有效地判断肿瘤严重程度，并可以指导患者分类诊断的检测方法一直是肝细胞癌研究的热点。目前没有一种公认有效的手段对肝细胞癌手术切除术后患者的预后进行检测，且可辅助医生选择合理的有针对性的随访方案(Guo Y，Wang J，Zhang L，et al.TheranosticalNanosystem-Mediated Identification of An Oncogene and Highly EffectiveTherapy in Hepatocellular Carcinoma.Hepatology,2016,63(4):1240-1255)。
肝细胞癌发生发展的确切分子生物学机制仍未明确，临床上仍缺少能确切判断肝细胞癌预后的蛋白标志物。WRAP53蛋白是WD40蛋白家族成员之一，该家族的蛋白对于细胞凋亡，细胞周期的调控，蛋白酶体的降解以及RNA的代谢都有重要的作用。国外报道WRAP53蛋白是细胞核中cajal小体的重要成分，如果没有WRAP53蛋白，cajal小体就会萎缩，与其相关的如核糖核蛋白加工、剪接体形成、组蛋白mRNA加工、RNA聚合酶修饰、端粒酶合成、组蛋白基因转录等功能会严重受限(Mahmoudi S,Henriksson S,Weibrecht I,et al.WRAP53isessential for Cajal body formation and for targeting the survival of motorneuron complex to Cajal bodies.PLoS Biol,2010,8(11):e1000521)。
我们在前期研究中发现，WRAP53在肝细胞癌的发生发展和侵袭转移过程中发挥重要作用，其表达水平高低与肝细胞癌的生长和侵袭能力高低呈正相关关系；且WRAP53在肝细胞癌组织中表达的高低与患者的手术治疗后效果呈负相关关系，即WRAP53蛋白表达水平越高，恶性程度越强，患者预后越差；反之，表达越低，恶性程度越弱，预后越好。在95例肝细胞癌组织中以WRAP53蛋白表达免疫组织化学评分的中位数(2.73)为界，评分高于2.73时，肝细胞癌手术切除术后患者术后总体生存期较短，评分低于2.73时，肝细胞癌手术切除术后患者术后总体生存期较长，两组数据区分度非常明显，差异具有统计学意义(P＜0.05)。显然，按照如上评价系统对患者进行区分后，可根据WRAP53蛋白的表达对肝细胞癌手术切除术后患者进行分类，并对两类患者采取不同的随访模式。
基于WRAP53蛋白的表达水平与肝细胞癌的这种相关性，以该蛋白作为分子标记对其表达水平进行检测可以用于指导对肝细胞癌手术切除术后患者进行分类，并指导其术后随访模式；目前尚未见WRAP53基因用于肝细胞癌手术切除术后患者分类的研究报道。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明的目的在于提供基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法，利用WRAP53单克隆抗体，以及免疫组织化学实验试剂，检测WRAP53蛋白在肝细胞癌组织中的表达水平。
本发明的第二个目的在于提供基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法的应用，用于肝细胞癌手术切除术后患者的分类、术后随访和预后判断。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法，包括以下步骤：
(a)制备肝细胞癌组织和癌旁组织的石蜡切片，在60℃烤箱过夜；
(b)将步骤(a)中所述组织切片按照顺序分别置于二甲苯I、二甲苯II、无水乙醇I、无水乙醇II、95％乙醇、80％乙醇、双蒸水I、3％H2O2、双蒸水II、双蒸水III中浸泡10分钟；
(c)将步骤(b)中所述浸泡后的组织切片放入pH＝6.0的0.01M柠檬酸盐缓冲液中煮沸30分钟；然后按照顺序分别置于双蒸水I、双蒸水II、5％牛血清白蛋白(BSA)中浸泡20分钟；
(d)将步骤(c)中所述浸泡后的组织切片甩干后加入一抗，15℃静置15小时；
(e)将步骤(d)中所述组织切片用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗15分钟×4次；然后滴加二抗，15℃静置1小时；
(f)将步骤(e)中所述组织切片用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗15分钟×4次；然后加入二氨基联苯胺(DAB)15℃静置5分钟，0.01M PBS冲洗15分钟×4次；再加入苏木素静置16秒，0.01M PBS冲洗15分钟×4次；
(g)将步骤(f)中所述组织切片置于80％乙醇中浸泡30分钟后，按照顺序分别置于95％乙醇、无水乙醇II、无水乙醇I、二甲苯II、二甲苯I中浸泡5分钟；加入树脂，盖玻片封片；
(h)在400倍光学显微镜下观察步骤(g)中所述组织切片的阳性染色细胞，分别于所述肝细胞癌组织和所述癌旁组织各随机观察5个视野并拍照，根据阳性细胞百分率和细胞染色强度评分后进行半定量分析。
步骤(a)中所述的肝细胞癌组织包括：通过免疫组织化学法检测肝细胞癌手术切除术后患者的手术切除肿瘤组织；所述的癌旁组织包括：通过免疫组织化学法检测肝细胞癌手术切除术后患者的手术切除癌旁组织。
步骤(d)中所述的一抗为WRAP53单克隆抗体，稀释比例为1:120；所述的WRAP53单克隆抗体为商品化抗体。
步骤(e)中所述的二抗为辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG，稀释比例为1:350。
步骤(h)中所述的阳性细胞百分率的评价标准为：阳性细胞数＞60％计3分，30％-60％计2分，5％-30％计1分，5％-0％计0分。
步骤(h)中所述的细胞染色强度的评价标准为：无染色计0分，弱染色计1分，强染色计2分。
步骤(h)中所述评分方法包括：每个视野以阳性细胞百分率和细胞染色强度乘积之和进行计分，所述5个视野计分的平均数为最终评分。
所述的WRAP53蛋白的高低表达标准以95例肝细胞癌组织中WRAP53蛋白表达评分的中位数以2.73为界；所述的WRAP53蛋白的表达与肝细胞癌手术切除术后患者的预后生存期呈负相关。
一种上述基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法的应用，用于肝细胞癌手术切除术后患者的分类、术后随访和预后判断。
本发明的优点在于：
1.本发明的肝细胞癌WRAP53蛋白的新型检测方法，利用免疫组织化学技术、病理评分系统测定肿瘤组织中WRAP53蛋白相对表达水平，结合术后随访信息，确定WRAP53蛋白相对表达水平计分是否高于2.73与肝细胞癌手术切除术后患者预后存在密切相关性；
2.本发明的检测方法将WRAP53蛋白用于判断肝细胞癌手术切除术后患者预后判断，费用低廉，操作简便易行，对于肝细胞癌手术切除术后患者术后监控和序贯治疗具有重要的临床指导意义。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为95例肝细胞癌手术切除术后患者的手术标本中，肝细胞癌肿瘤组织较癌旁组织呈现高表达，评分明显较高(P＜0.05)；
图2为肝细胞癌手术切除术后患者肿瘤标本中中WRAP53呈高表达的患者术后总生存期明显短于低表达者(P＜0.05)；
图3为肝癌组织中WRAP53相对表达水平计分4.38，高于2.73的标本，患者术后13个月发生肝细胞癌复发转移，术后21个月死亡；
图4为肝癌组织中WRAP53相对表达水平计分3.32，高于2.73的标本，患者术后29个月发生肝细胞癌复发转移，术后35个月死亡；
图5为肝癌组织中WRAP53相对表达水平计分0.86，低于2.73的标本，患者术后5年均未发现转移复发，至本专利申请时健在。
具体实施方式
以下结合本发明的实施例对本发明的实施作详细说明，以下实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
随机选取15例肝细胞癌手术切除术后患者术后肝细胞癌肿瘤组织和癌旁组织进行石蜡包埋切片，并利用以上所述的免疫组织化学方法的步骤，检测WRAP53蛋白在肝细胞癌组织和癌旁组织中的表达水平并进行WRAP53相对表达水平计分，具体步骤如下：
(a)制备肝细胞癌，及对应癌旁组织石蜡切片，60℃烤箱过夜；
(b)组织切片按照顺序，分别置于二甲苯I、二甲苯II、无水乙醇I、无水乙醇II、95％乙醇、80％乙醇、双蒸水I、3％H2O2、双蒸水II、双蒸水III中浸泡10分钟；
(c)组织切片放入pH6.0的0.01M柠檬酸盐缓冲液中煮沸30分钟；按照顺序，分别置于双蒸水I、双蒸水II、5％牛血清白蛋白(BSA)中浸泡20分钟；
(d)组织切片甩干后加入一抗(WRAP53单克隆抗体，购自Sigm公司，货号HPA028130，稀释比例1:120)，15℃静置15小时；
(e)0.01M PBS冲洗15分钟×4次；滴加二抗(辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG，购自Sigm公司，货号A6154，稀释比例1:350)，15℃静置1小时；
(f)0.01M PBS冲洗15分钟×4次；加入二氨基联苯胺(DAB)15℃静置5分钟，0.01MPBS冲洗15分钟×4次；加入苏木素静置16秒，0.01MPBS冲洗15分钟×4次；
(g)组织切片置于80％乙醇中浸泡30分钟后，按照顺序，分别置于95％乙醇、无水乙醇II、无水乙醇I、二甲苯II、二甲苯I中浸泡5分钟；加入树脂，盖玻片封片；
(h)400倍光学显微镜下观察阳性染色细胞，分别于肝细胞癌组织和癌旁组织各随机观察5个视野并拍照，根据阳性细胞百分率和细胞染色强度评分后，进行半定量分析；其中，阳性细胞百分率评价标准为：阳性细胞数＞60％计3分，30％～60％计2分，5％～30％计1分，5％～0％计0分；细胞染色强度评价标准为：无染色计0分，弱染色计1分，强染色计2分；每个视野以阳性细胞百分率和细胞染色强度乘积之和进行计分，5个视野计分的平均数为最终评分。
分别记录肝细胞癌肿瘤组织和癌旁组织分别的评分数据，对两组数据进行统计比较；发现在95例肝细胞癌手术切除术后患者的手术标本中，肝细胞癌肿瘤组织较癌旁组织呈现高表达，评分明显较高(P＜0.05)(如图1所示)。
实施例2：
随机选取95例肝细胞癌手术切除术后患者术后肝细胞癌肿瘤组织进行石蜡包埋切片，并利用以上所述的免疫组织化学方法的步骤，检测WRAP53蛋白在肝细胞癌组织中的表达水平并进行WRAP53相对表达水平计分，具体步骤如下：
(a)制备肝细胞癌组织石蜡切片，60℃烤箱过夜；
(b)组织切片按照顺序，分别置于二甲苯I、二甲苯II、无水乙醇I、无水乙醇II、95％乙醇、80％乙醇、双蒸水I、3％H2O2、双蒸水II、双蒸水III中浸泡10分钟；
(c)组织切片放入pH6.0的0.01M柠檬酸盐缓冲液中煮沸30分钟；按照顺序，分别置于双蒸水I、双蒸水II、5％牛血清白蛋白(BSA)中浸泡20分钟；
(d)组织切片甩干后加入一抗(WRAP53单克隆抗体，购自Sigm公司，货号HPA028130，稀释比例1:120)，15℃静置15小时；
(e)0.01M PBS冲洗15分钟×4次；滴加二抗(辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG，购自Sigm公司，货号A6154，稀释比例1:350)，15℃静置1小时；
(f)0.01M PBS冲洗15分钟×4次；加入二氨基联苯胺(DAB)15℃静置5分钟，0.01MPBS冲洗15分钟×4次；加入苏木素静置16秒，0.01M PBS冲洗15分钟×4次；
(g)组织切片置于80％乙醇中浸泡30分钟后，按照顺序，分别置于95％乙醇、无水乙醇II、无水乙醇I、二甲苯II、二甲苯I中浸泡5分钟；加入树脂，盖玻片封片；
(h)400倍光学显微镜下观察阳性染色细胞，分别于肝细胞癌组织和癌旁组织各随机观察5个视野并拍照，根据阳性细胞百分率和细胞染色强度评分后，进行半定量分析；其中，阳性细胞百分率评价标准为：阳性细胞数＞60％计3分，30％～60％计2分，5％～30％计1分，5％～0％计0分；细胞染色强度评价标准为：无染色计0分，弱染色计1分，强染色计2分；每个视野以阳性细胞百分率和细胞染色强度乘积之和进行计分，5个视野计分的平均数为最终评分。WRAP53高低表达标准以95例肝细胞癌组织中WRAP53蛋白表达评分的中位数(2.73)为界。
以WRAP53相对表达水平计分高于2.73的患者入高表达组；计分低于2.73的患者入低表达组；以如上两组随访数据绘制5年总生存曲线图(如图2所示)。结果表明，肿瘤中WRAP53呈高表达的患者术后总生存期明显短于低表达者(P＜0.05)。
实施例3：
样本：取某肝细胞癌手术切除术后患者肿瘤组织进行石蜡包埋切片，并利用以上所述的免疫组织化学方法的步骤，检测WRAP53蛋白在肝细胞癌组织中的表达水平并进行WRAP53相对表达水平计分。肝细胞癌组织的免疫组织化学显微镜图片如图3所示。经计算，该组织的WRAP53相对表达水平计分4.38，高于2.73。
经术后随访得知，该患者术后13个月发生肝细胞癌复发转移，术后21个月死亡。
实施例4：
样本：某肝细胞癌手术切除术后患者肿瘤组织的石蜡切片，采用以上免疫组织化学方法的步骤检测WRAP53蛋白在肝细胞癌组织中的表达水平并进行WRAP53相对表达水平计分。肝细胞癌组织的免疫组织化学显微镜图片如图4所示。经计算，该组织的WRAP53相对表达水平计分3.32，高于2.73。
经术后随访得知，该患者术后29个月发生肝细胞癌复发转移，术后35个月死亡。
实施例5：
样本：某肝细胞癌手术切除术后患者肿瘤组织的石蜡切片，采用以上免疫组织化学方法的步骤检测WRAP53蛋白在肝细胞癌组织中的表达水平并进行WRAP53相对表达水平计分。肝细胞癌组织的免疫组织化学显微镜图片如图5所示。经计算，该组织的WRAP53相对表达水平计分0.86，低于2.73。
经术后随访得知，该患者术后5年均未发现转移复发，至本专利申请时健在。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (9)

1.基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)制备肝细胞癌组织和癌旁组织的石蜡切片，在60℃烤箱过夜；
(b)将步骤(a)中所述组织切片按照顺序分别置于二甲苯I、二甲苯II、无水乙醇I、无水乙醇II、95％乙醇、80％乙醇、双蒸水I、3％H2O2、双蒸水II、双蒸水III中浸泡10分钟；
(c)将步骤(b)中所述浸泡后的组织切片放入pH＝6.0的0.01M柠檬酸盐缓冲液中煮沸30分钟；然后按照顺序分别置于双蒸水I、双蒸水II、5％牛血清白蛋白(BSA)中浸泡20分钟；
(d)将步骤(c)中所述浸泡后的组织切片甩干后加入一抗，15℃静置15小时；
(e)将步骤(d)中所述组织切片用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗15分钟×4次；然后滴加二抗，15℃静置1小时；
(f)将步骤(e)中所述组织切片用0.01M磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗15分钟×4次；然后加入二氨基联苯胺(DAB)15℃静置5分钟，0.01M PBS冲洗15分钟×4次；再加入苏木素静置16秒，0.01M PBS冲洗15分钟×4次；
(g)将步骤(f)中所述组织切片置于80％乙醇中浸泡30分钟后，按照顺序分别置于95％乙醇、无水乙醇II、无水乙醇I、二甲苯II、二甲苯I中浸泡5分钟；加入树脂，盖玻片封片；
(h)在400倍光学显微镜下观察步骤(g)中所述组织切片的阳性染色细胞，分别于所述肝细胞癌组织和所述癌旁组织各随机观察5个视野并拍照，根据阳性细胞百分率和细胞染色强度评分后进行半定量分析。
2.根据权利要求1所述的基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法，其特征在于，步骤(a)中所述的肝细胞癌组织包括：通过免疫组织化学法检测肝细胞癌手术切除术后患者的手术切除肿瘤组织；所述的癌旁组织包括：通过免疫组织化学法检测肝细胞癌手术切除术后患者的手术切除癌旁组织。
3.根据权利要求1所述的基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法，其特征在于，步骤(d)中所述的一抗为WRAP53单克隆抗体，稀释比例为1:120；所述的WRAP53单克隆抗体为商品化抗体。
4.根据权利要求1所述的基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法，其特征在于，步骤(e)中所述的二抗为辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG，稀释比例为1:350。
5.根据权利要求1所述的基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法，其特征在于，步骤(h)中所述的阳性细胞百分率的评价标准为：阳性细胞数＞60％计3分，30％-60％计2分，5％-30％计1分，5％-0％计0分。
6.根据权利要求1所述的基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法，其特征在于，步骤(h)中所述的细胞染色强度的评价标准为：无染色计0分，弱染色计1分，强染色计2分。
7.根据权利要求1所述的基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法，其特征在于，步骤(h)中所述评分方法包括：每个视野以阳性细胞百分率和细胞染色强度乘积之和进行计分，所述5个视野计分的平均数为最终评分。
8.根据权利要求1所述的基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法，其特征在于，所述的WRAP53蛋白的高低表达标准以95例肝细胞癌组织中WRAP53蛋白表达评分的中位数以2.73为界；所述的WRAP53蛋白的表达与肝细胞癌手术切除术后患者的预后生存期呈负相关。
9.根据权利要求1-8任一项所述的基于WRAP53蛋白表达的新型肝细胞癌预后检测方法的应用，其特征在于，用于肝细胞癌手术切除术后患者的分类、术后随访和预后判断。
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