CN106290888B - 检测胰腺导管腺癌免疫组化标记蛋白组合的抗体组合物及其应用 - Google Patents

检测胰腺导管腺癌免疫组化标记蛋白组合的抗体组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了检测胰腺导管腺癌免疫组化标记蛋白组合的抗体组合物及其应用。一种胰腺导管腺癌免疫组化标记蛋白组合，由TIMP1和CD82组成。检测所述的蛋白组合的抗体组合物，由TIMP1的单克隆抗体和CD82的单克隆抗体组成。本发明将TIMP1/CD82组合作为新型的胰腺导管腺癌标记物，可广泛用于胰腺导管腺癌的疾病鉴别诊断和预后监测，填补这两方面免疫组化检测上的空白。

Description

检测胰腺导管腺癌免疫组化标记蛋白组合的抗体组合物及其 应用
技术领域
本发明属于生物检测领域，涉及检测胰腺导管腺癌免疫组化标记蛋白组合的抗体组合物及其应用。
背景技术
胰腺癌是全世界最常见最严重的恶性肿瘤，被称为“癌症之王”，患者五年生存率不到1％，预后极差。胰腺血管、淋巴管丰富，腺泡无包膜，因此胰腺癌起病隐匿，发展快，极易发生转移。同时由于其生长无痛，并且现今没有特异度高的肿瘤标记物，影像学技术尚不能发现早期微小病灶，导致胰腺癌病人被确诊时通常已处于疾病晚期。胰腺癌发病部位中70％位于胰头、胰颈和钩突。肿瘤通常容易侵犯到周围结构，特别是周围的血管和神经，常累及门静脉、脾静脉和肠系膜上静脉，甚至肠系膜上动脉也有侵犯。只有20％的肿瘤局限于胰腺内，40％侵犯到周围组织，另40％已经有内脏器官转移，特别是肝脏。尽管近年来胰腺癌的切除率有提高，但是术后的生存率却没有明显改善。淋巴结是否转移和肿瘤是否根除是预后的决定因素。
肿瘤标记物是肿瘤组织或肿瘤细胞由于癌基因、抑癌基因或其它肿瘤相关基因及其编码产物异常表达所产生的生物活性物质。正常组织或良性病变时有一定程度表达但产量甚微，而肿瘤发生时则大幅上调。利用患者组织、体液或排泄物中存在肿瘤标记物的特点，临床实验室运用多种方法技术对其进行检测、分析和评估，便于肿瘤早期发现、诊治及随访。临床病理科常用的胰腺癌免疫组化标记物有CEA、CA19-9、p53、Ki-67和CK等。
癌胚抗原(CEA)是属于免疫球蛋白家族3的高分子量糖蛋白类，属于癌胚胎性抗原，只在胚胎期产生，其主要来源于胎儿的胃、肠道和血液。出生后，癌胚抗原的产生被抑制，在正常成人的肠道、胰腺和肝组织中也有少量存在。因此，在正常成人的血液中癌胚抗原很难被测出。此抗原表达于多种器官，包括胃、大肠、肺和胰腺。当这些器官发生炎性变或者坏死时，释放多量CEA使血中该物质水平超过参考值的上限。
CA19-9是在胃肠道癌中被发现的一种比CEA诊断胰腺癌更为特异的肿瘤标记物，并得到广泛使用。其用于诊断胰腺癌的敏感性和特异性分别达到80％和86％。由于非癌疾病情况也可致CA19-9水平升高而呈现假阳性，因此应将其和其他肿瘤标记物联合使用。
肿瘤抑制基因p53在人类癌中是最常见的突变基因，胰腺肿瘤细胞有50％～70％的突变率。p53基因的缺失或突变失活，在胰腺癌发展过程中起着重要的作用，但出现时间较晚。
细胞角蛋白(CK)是上皮细胞骨架的组成成分，也是上皮来源癌细胞中间丝的组成成分。它是上皮组织特有的成分而在其他组织细胞(如内皮细胞、淋巴细胞、纤维细胞等)中不存在。胰腺导管腺癌属于上皮来源的恶性肿瘤，因此，通过对胰腺疾病的患者进行CK检测来鉴别病灶中是否存在癌细胞。
正常的细胞需要有有丝分裂信号才能从静止期进展到增殖期。癌细胞往往缺少独立的外部生长刺激信号，却能发出自发性生长信号。Ki-67即是这样一种与自发性生长信号相关的胞核抗原，其存在于增殖细胞细胞周期中所有活跃期(G1、s、G2和M)，而不存在于静止期(G0)。Ki-67指数可作为胰腺癌生存率的一个独立预测指标。
虽然上述标记物已广泛应用于胰腺疾病病理常规检测，但到目前为止，尚缺少针对胰腺导管腺癌的特异性病理诊断标记物，与胰腺癌中其他类别的鉴别诊断主要依靠技术员经验。并且，对患者预后的判断主要以组织周围淋巴结中是否出现异型细胞为标准，尚未有关于病灶早期微转移的灵敏标记物的报道。
发明内容
本发明的目的是针对上述不足，提供胰腺导管腺癌免疫组化检测组合物。
本发明的另一目的是提供所述组合物的应用。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
一种胰腺导管腺癌免疫组化标记蛋白组合，由TIMP1和CD82组成。
所述的TIMP1为基质金属蛋白酶组织抑制因子。所述的CD82又名KAI1，是tetraspanin家族成员之一。
检测所述的蛋白组合的抗体组合物，由TIMP1的单克隆抗体和CD82的单克隆抗体组成。
本发明所述的TIMP1的单克隆抗体和CD82的单克隆抗体即可以按照现有技术自行制备，也可以购买商业化的单克隆抗体成品。
所述的TIMP1的单克隆抗体优选美国Abcam公司生产的货号为ab109125的TIMP1兔单克隆抗体。
所述的CD82的单克隆抗体优选美国Santa Cruz公司生产的货号为sc-17752的CD82鼠单克隆抗体组成。
本发明所述的抗体组合物在制备胰腺导管腺癌临床诊断和/或预后监测试剂中的应用。
本发明所述的抗体组合物优选在制备胰腺导管腺癌临床诊断和/或预后监测的免疫组化试剂中的应用。
利用本发明抗体组合物进行胰腺组织免疫组化并进行半定量评分。免疫组化半定量评分标准：细胞阳性率(0-5分)×染色强度(0-5分)＝最终评分。CD82评分为0且TIMP1评分大于10时，可排除胰腺导管腺癌；CD82呈细胞浆染色，评分大于0，且TIMP1评分小于10时，判定为胰腺导管腺癌；CD82呈细胞膜染色，评分大于0，且TIMP1评分大于10时，判定为胰腺导管腺癌伴转移。
一种胰腺导管腺癌免疫组化检测试剂盒，包含本发明所述的抗体组合物。
有益效果：
(1)本发明将TIMP1/CD82组合作为新型的胰腺导管腺癌标记物，可广泛用于胰腺导管腺癌的疾病鉴别诊断和预后判定，填补这两方面免疫组化检测上的空白。使用该组合检测出的胰腺导管腺癌阳性结果与病理常规结果符合率达到96.9％。该组合检测结果可直接指示病灶微转移状态，与病理常规结果符合率达到100％。
(2)TIMP1/CD82组合检测的优势在于其检测两个疾病相关标记物，能够简化目前临床病理平行检测三个以上标记物的操作流程，降低由个体因素差异导致的多个标记物结果的判读难度，克服传统检测的低时效性和低特异性。此法可以用于胰腺导管腺癌的临床诊断和预后监测，从而达到个体化抗肿瘤治疗目的。
附图说明
图1荧光抗体标记TIMP1和CD82在胰腺导管腺癌PANC-1细胞系中共定位。
图2荧光抗体标记TIMP1和CD82在胰腺良性病变患者和导管腺癌患者组织石蜡切片中共定位。
图3 4例非胰腺导管腺癌、14例胰腺导管腺癌未转移和14例胰腺导管腺癌已转移患者组织石蜡切片中TIMP1和CD82免疫组化评分。
由图可见，CD82在胰腺导管腺癌中表达大幅增加。当胰腺导管腺癌伴转移，CD82表达水平不变，TIMP1表达水平持续上调。
图4非胰腺导管腺癌、胰腺导管腺癌未转移、胰腺导管腺癌已转移和结直肠癌患者组织石蜡切片免疫组化TIMP1和CD82的亚细胞定位。
由图可见，胰腺导管腺癌患者CD82分布于癌细胞浆，伴转移患者CD82仅分布于癌细胞膜。
具体实施方式
实施例1
细胞培养及免疫荧光染色：PANC-1细胞株(购自美国ATCC公司)生长于含有10％FBS的DMEM培养基(购自GIBCO)中。取对数期细胞接种于6孔板，孔板中预先铺好灭菌盖玻片，2×105/孔。待细胞生长贴壁后，甲醇/丙酮以1:1比例配置固定液，进行细胞固定。PBS洗2-3遍，使用含5％羊血清的PBS中室温封闭1小时。一抗4℃孵育过夜。PBS洗3次，每次5分钟。荧光标记羊抗鼠或羊抗兔二抗室温孵育2小时。PBS洗3次，每次5分钟。加入抗荧光淬灭试剂，激光共聚焦显微镜观察、记录；结果见图1。
石蜡切片标本：来自2014年12月在南京医科大学第一附属医院住院的胰腺良性疾病、胰腺导管腺癌患者各2例，均经病理学诊断证实。
石蜡切片免疫荧光染色：选取4μm石蜡包埋胰腺组织切片，60℃孵育1小时。二甲苯中浸泡30分钟脱蜡，并依次浸泡浓度梯度乙醇溶液。在柠檬酸盐缓冲液中(pH 6.0)修复抗原，使用含5％羊血清的PBS中室温封闭1小时。一抗4℃孵育过夜。PBS洗3次，每次5分钟。荧光标记羊抗鼠或羊抗兔二抗室温孵育2小时。PBS洗3次，每次5分钟。加入抗荧光淬灭试剂，激光共聚焦显微镜观察、记录；结果见图2。
图1和图2提示TIMP1和CD82在胰腺导管腺癌细胞表面共定位。相较于胰腺良性病变，TIMP1和CD82在胰腺导管腺癌细胞表面共定位明显增加。
实施例2
石蜡切片标本：来自2014年1月至2015年1月期间在南京医科大学第一附属医院住院的胰腺疾病患者32例，所有患者均经病理学诊断证实。中位年龄65岁，其中男性患者18例，女性患者14例，临床资料详见表1，其中，28例胰腺导管腺癌，1例粘液囊性肿瘤，1例神经内分泌肿瘤，1例浆液性囊腺瘤，1例粘液腺癌。28例胰腺导管腺癌患者中，14例未发生淋巴结转移，14例已有淋巴结转移。
表1 32例确诊胰腺疾病患者基本信息。
石蜡切片免疫组化：选取4μm石蜡包埋胰腺组织切片选取4μm石蜡包埋胰腺组织切片，60℃孵育1小时。二甲苯中浸泡30分钟脱蜡，并依次浸泡浓度梯度乙醇溶液。使用甲醇配制的3％过氧化氢溶液室温封闭10分钟。PBS洗3次，每次5分钟。含5％羊血清的PBS中室温封闭2小时。一抗4℃孵育过夜。PBS洗3次，每次5分钟。HRP标记羊抗鼠或羊抗兔二抗室温孵育30分钟。PBS洗3次，每次5分钟。使用DAB显色后，立刻放入装有PBS的卧式染缸内冲洗，终止显色。依次浸泡浓度梯度乙醇溶液，并在二甲苯中浸泡10分钟，滴加中性树胶封片，普通光学显微镜观察、记录；结果见图3和4。
图3提示只有胰腺导管腺癌中CD82表达大幅增加。当胰腺导管腺癌伴转移，CD82表达水平不变，TIMP1表达水平持续上调。图4提示胰腺导管腺癌伴转移时，CD82仅分布于癌细胞膜。
实施例3
石蜡切片标本：来自2014年1月至2015年1月期间在南京医科大学第一附属医院住院的胰腺疾病患者10例，所有患者均经病理学诊断证实。中位年龄52岁，其中男性患者5例，女性患者5例。其中，5例胰腺导管腺癌，2例实性-假乳头状肿瘤，1例慢性胰腺炎，1例胰腺浆液性囊腺瘤，1例神经内分泌肿瘤。10例均未发生淋巴结转移。
石蜡切片免疫组化：选取4μm石蜡包埋胰腺组织切片选取4μm石蜡包埋胰腺组织切片，60℃孵育1小时。二甲苯中浸泡30分钟脱蜡，并依次浸泡浓度梯度乙醇溶液。使用甲醇配制的3％过氧化氢溶液室温封闭10分钟。PBS洗3次，每次5分钟。含5％羊血清的PBS中室温封闭2小时。一抗4℃孵育过夜。PBS洗3次，每次5分钟。HRP标记羊抗鼠或羊抗兔二抗室温孵育30分钟。PBS洗3次，每次5分钟。使用DAB显色后，立刻放入装有PBS的卧式染缸内冲洗，终止显色。依次浸泡浓度梯度乙醇溶液，并在二甲苯中浸泡10分钟，滴加中性树胶封片，普通光学显微镜观察、记录。免疫组化半定量评分标准：细胞阳性率(0-5分)×染色强度(0-5分)＝最终评分。
表2提示同一类型胰腺疾病患者中临床病理常用免疫组化标记物评价不一。而CD82评分可排除胰腺导管腺癌，TIMP1评分在胰腺导管腺癌中较低。
表2 10例确诊胰腺疾病患者免疫组化评价

Claims (2)

1.由TIMP1的单克隆抗体和CD82的单克隆抗体组成的抗体组合物在制备胰腺导管腺癌临床诊断和/或预后监测试剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的抗体组合物在制备胰腺导管腺癌临床诊断和/或预后监测的免疫组化试剂中的应用。
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