CN107056606B - 一种3-氟代丙酮酸的制备方法 - Google Patents

一种3-氟代丙酮酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑氟代丙酮酸的制备方法，以草酸二乙酯，氟代乙酸乙酯为原料，NaH为强碱催化剂发生酯缩合反应，得到2‑氟‑3‑氧代琥珀酸二乙酯，收率为84.6％，气相色谱检测纯度为99.9％。将2‑氟‑3‑氧代琥珀酸二乙酯在酸性溶液中，经水解、脱羧反应，再经蒸馏除水得到粗产品，最终经升华法精制得到3‑氟代丙酮酸，收率为85.4％，液相色谱检测纯度为99.9％，两步合计总收率为72％。本发明反应工艺条件简单，都是常规的常压反应，操作简便，原料易得，生产成本低。

Description

一种3-氟代丙酮酸的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种3-氟代丙酮酸的制备方法。
(二)背景技术
3-氟代丙酮酸是一种白色的晶体，结构与丙酮酸相似，由于氟原子体积与氢原子相当，因此在生物体细胞会误当成丙酮酸识别，吸收，同时又由于氟原子的化学特性，赋予了3-氟代丙酮酸对生物体特殊的毒理活性，因此在农药和医药方面有着广泛的应用。目前关于3-氟代丙酮酸的合成报道极少，报道中关于3-氟代丙酮酸作为目标产物的合成，其合成起始原料结构复杂，合成难度大，反应步骤长，收率低，生产成本高，无法实现工业化生产。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种工艺简单，成本低，环境友好，产物收率高，纯度高的3-氟代丙酮酸的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种3-氟代丙酮酸(Ⅰ)的制备方法，所述方法为：(1)以氟代乙酸乙酯(III)和草酸二乙酯(Ⅲ)为原料，在强碱催化剂、强极性非质子溶剂的作用下，于40～70℃温度下反应完全后(优选反应0.5-16h)，反应液经后处理，获得2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(Ⅳ)；所述强碱催化剂为氢化钠、乙醇钠或甲醇钠中的一种或两种以上任意比例的混合；所述强极性非质子溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合；所述氟代乙酸乙酯与强碱催化剂、草酸二乙酯的物质的量之比为1：1～4：1～2，所述强极性非质子溶剂体积用量以氟代乙酸乙酯重量计为1-15ml/g；(2)将步骤(1)制备的2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯用酸性溶液在50～100℃条件下进行水解脱羧反应(优选反应0.5-16h)，反应完全后，将反应液减压蒸馏除水，获得粗产品，再将粗产品经升华法精制得到所述3-氟代丙酮酸；所述酸性溶液为质量浓度10～38％盐酸水溶液；所述酸性溶液体积用量以2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯重量计为0.1-15ml/g(优选0.5-0.7ml/g)。
Figure BDA0001317670520000021
化学方程式如下：
Figure BDA0001317670520000022
进一步，优选步骤(1)所述强碱催化剂为氢化钠或乙醇钠；所述强极性非质子溶剂为四氢呋喃。
进一步，优选步骤(1)所述氟代乙酸乙酯与强碱催化剂、草酸二乙酯的物质的量之比为1：1～1.5：1～1.2，所述强极性非质子溶剂体积用量以氟代乙酸乙酯重量计为3-6ml/g。
进一步，优选步骤(1)所述反应温度为60-68℃，反应时间为3-8h，更优选64-66℃。
进一步，优选步骤(2)所述酸性溶液为质量浓度26％盐酸水溶液。
进一步，优选步骤(2)反应温度为80-100℃，反应时间为3-8h，最优选95-100℃。
进一步，优选步骤(2)升华法精制是在-0.098Mpa～-0.090Mpa、90～100℃下，将粗产品升华，遇冷凝结，收集固体，即为3-氟代丙酮酸。
进一步，步骤(1)反应液后处理方法为：反应结束后，将反应液滴加到0℃的甲苯、冰、质量浓度36-38％浓盐酸混合液中，分液，水层用甲苯萃取，取有机相，减压蒸馏(-0.098MPa～-0.010Mpa，优选为-0.098Mpa～-0.085Mpa)回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯；所述甲苯和浓盐酸体积用量以冰重量计分别为0.4-0.8ml/g和0.1-0.5ml/g(优选0.176-0.264ml/g)。
本发明所述室温是指25-30℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明以草酸二乙酯，氟代乙酸乙酯为原料，NaH为强碱催化剂发生酯缩合反应，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯，收率为84.6％，气相色谱检测纯度为99.9％。将2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯在酸性溶液中，经水解、脱羧反应，再经蒸馏除水得到粗产品，最终经升华法精制得到3-氟代丙酮酸，收率为85.4％，液相色谱检测纯度为99.9％，两步合计总收率为72％。本发明反应工艺条件简单，都是常规的常压反应，操作简便，原料易得，生产成本低。本发明方法是适用于工业化生产的3-氟代丙酮酸的制备方法，对环境友好。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
在配有机械搅拌的1L的四口圆底烧瓶中加入600ml四氢呋喃，NaH固体(24.0g，1.00mol)，草酸二乙酯(140.0g，0.95mol)，在室温下用恒压滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯(100.0g，0.94mol)，滴加完毕，在70℃条件下反应6h。在2L的烧杯中加入甲苯400ml，冰500.0g，浓盐酸(质量浓度36-38％)88ml，降温到0℃，将反应液慢慢滴加到2L的烧杯中，淬灭过量的NaH。分液，水层用甲苯(100ml x 3)萃取，合并有机相，回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(168.9g，0.82mol)，气相色谱检测纯度99.9％，收率86.9％。
气相色谱检测条件：色谱柱：毛细管柱直径为0.25微米，长度为30米，柱温100℃保留两分钟，升温速度20℃/min升温到280℃，保留3min。
500ml四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(168.9g，0.82mol)，质量浓度26％浓盐酸水溶液100ml，加热到100℃，回流反应4h，待反应完全后，蒸馏除水，得到褐色粗产品，在油泵减压状况下(-0.098Mpa～-0.090Mpa)，将温度控制在90～100℃，粗产品发生升华，遇冷凝结收集，得到白色固体，即为3-氟代丙酮酸74.3g，液相色谱检测纯度：99.9％收率85.8％。
液相色谱的检测条件是：常规的C18柱，流动相及配比为：乙腈：水＝65:35，v/v。
实施例2
在配有机械搅拌的2L的四口圆底烧瓶中加入1000ml四氢呋喃，甲醇钠固体(80.0g，2.00mol)，草酸二乙酯(280.0g，1.9mol)，在室温下用恒压滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯(200.0g，1.88mol)，滴加完毕，在65℃条件下反应6h。在5L的烧杯中加入甲苯400ml，冰1000.0g，浓盐酸(质量浓度36-38％)180ml，待反应完全后，降温到0℃，将反应液慢慢滴加到5L的烧杯中，淬灭过量的氢化钠。分液，水层用甲苯(100ml x 3)萃取，合并有机相，回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(323.4g 1.57mol)，气相色谱检测纯度：99.9％，收率：83.5％。
在配有机械搅拌的1L四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(323.4g，1.57mol)，质量浓度26％浓盐酸水溶液200ml，在90℃条件下反应4h，待反应完全后，蒸馏除水，得到褐色粗产品，在油泵减压状况下(-0.098Mpa～-0.090Mpa)，将温度控制在90～100℃，粗产品发生升华，遇冷凝结收集，得到白色固体，即为3-氟代丙酮酸141.5g，液相色谱检测纯度99.9％，收率85.0％。
实施例3
在配有机械搅拌的2L的四口圆底烧瓶中加入1000ml四氢呋喃，乙醇钠固体(136.0g，2.00mol)，草酸二乙酯(328.0g，2.28mol)在室温下用恒压滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯(200.0g，1.88mol)，滴加完毕，在60℃条件下反应6h。在5L的烧杯中加入甲苯400ml，冰1000.0g，浓盐酸(质量浓度36-38％)180ml，待反应完全后，降温到0℃，将反应液慢慢滴加到5L的烧杯中，淬灭过量的乙醇钠。分液，水层用甲苯(100ml x 3)萃取，合并有机相，回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(327.6g 1.59mol)，气相色谱检测纯度99.9％，收率84.6％。
在配有机械搅拌的1L四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(327.6g，1.59mol)，质量浓度26％浓盐酸水溶液200ml，在80℃条件下反应4h，待反应完全后，蒸馏除水，得到褐色粗产品，在油泵减压状况下(-0.098Mpa～-0.090Mpa)，将温度控制在90～100℃，粗产品发生升华，遇冷凝结收集，得到白色固体，即为3-氟代丙酮酸143.9g，液相色谱检测纯度99.9％，收率85.4％，。
实施例4
在配有机械搅拌的1L的四口圆底烧瓶中加入600mlN，N-二甲基乙酰胺，NaH固体(36.0g，1.5mol)，草酸二乙酯(140.0g，0.95mol)，在室温下用恒压滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯(100.0g，0.94mol)，滴加完毕，在55℃条件下反应6h。在2L的烧杯中加入甲苯400ml，冰500.0g，浓盐酸(质量浓度36-38％)132ml，待反应完全后，降温到0℃，将反应液慢慢滴加到2L的烧杯中，淬灭过量的NaH。分液，水层用甲苯(100ml x 3)萃取，合并有机相，回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(166.9g，0.81mol)，气相色谱检测纯度99.9％，收率86.2％。
在配有机械搅拌的500ml四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(166.6g，0.81mol)，质量浓度26％浓盐酸水溶液100ml，加热70℃反应4h，待反应完全后，蒸馏除水，得到褐色粗产品，在油泵减压状况下(-0.098Mpa～-0.090Mpa)，将温度控制在90～100℃，粗产品发生升华，遇冷凝结收集，得到白色固体，即为3-氟代丙酮酸71.8g，液相色谱检测纯度：99.9％，收率83.7％。
实施例5
在配有机械搅拌的1L的四口圆底烧瓶中加入600ml N，N-二甲基甲酰胺，乙醇钠固体(68.0g，1.0mol)，草酸二乙酯(168.0g，1.14mol)，在室温下用恒压滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯(100.0g，0.94mol)，滴加完毕，在40℃条件下反应6h。在2L的烧杯中加入甲苯400ml，冰500.0g，浓盐酸(质量浓度36-38％)88ml，待反应完全后，降温到0℃，将反应液慢慢滴加到2L的烧杯中，淬灭过量的乙醇钠固体。分液，水层用甲苯(100ml x 3)萃取，合并有机相，回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(164.1g，0.80mol)，气相色谱检测纯度99.9％，收率84.8％。
在配有机械搅拌的500ml四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(164.1g，0.80mol)，质量浓度26％浓盐酸水溶液100ml，加热50℃反应4h，待反应完全后，蒸馏除水，得到褐色粗产品，在油泵减压状况下(-0.098Mpa～-0.090Mpa)，将反应温度控制在90～100℃，粗产品发生升华，遇冷凝结收集，得到白色固体，即为3-氟代丙酮酸70.8g，液相色谱检测纯度99.9％，收率83.5％。

Claims (4)

1.一种3-氟代丙酮酸的制备方法，其特征在于所述方法为：(1)以氟代乙酸乙酯和草酸二乙酯为原料，在强碱催化剂、强极性非质子溶剂的作用下，于40～70℃温度下反应完全后，反应结束后，将反应液滴加到0℃的甲苯、冰、质量浓度36-38％浓盐酸混合液中，分液，水层用甲苯萃取，取有机相，回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，获得2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯；所述甲苯和浓盐酸体积用量以冰重量计分别为0.4-0.8ml/g和0.1-0.5ml/g；所述强碱催化剂为氢化钠或甲醇钠中的一种或两种以上任意比例的混合；所述强极性非质子溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合；所述氟代乙酸乙酯与强碱催化剂、草酸二乙酯的物质的量之比为1：1～1.5：1～1.2，所述强极性非质子溶剂体积用量以氟代乙酸乙酯重量计为3-6ml/g；(2)将步骤(1)制备的2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯用酸性溶液在50～100℃条件下进行水解脱羧反应，反应完全后，将反应液减压蒸馏除水，获得粗产品，再将粗产品在-0.098Mpa～-0.090Mpa、90～100℃下升华，遇冷凝结，收集固体，得到所述3-氟代丙酮酸；所述酸性溶液为质量浓度26％盐酸水溶液；所述酸性溶液体积用量以2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯重量计为0.1-15ml/g。
2.如权利要求1所述3-氟代丙酮酸的制备方法，其特征在于步骤(1)所述强碱催化剂为氢化钠；所述强极性非质子溶剂为四氢呋喃。
3.如权利要求1所述3-氟代丙酮酸的制备方法，其特征在于步骤(1)反应温度为60-68℃。
4.如权利要求1所述3-氟代丙酮酸的制备方法，其特征在于步骤(2)反应温度为80-100℃。
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